CN108853478A - 一种可提高结肠癌和/或直肠癌免疫治疗效果的花青素复合片剂 - Google Patents
一种可提高结肠癌和/或直肠癌免疫治疗效果的花青素复合片剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出一种辅助PD‑1单抗免疫治疗结肠癌和直肠癌的花青素复合片剂,目的提高的D‑1单抗免疫治疗结肠癌和直肠癌的效果。该片剂包含的活性组分为花青素提取物干粉、酪蛋白和益生菌干粉。其中花青素提取物干粉主要包含3~30%(质量分数)花青素以及非淀粉多糖和低聚糖,且花青素提取物干粉与酪蛋白结合形成微粒;益生菌包括鼠李糖乳杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳酸菌和双歧杆菌。针对直肠和结肠癌的治疗需要,本发明的片剂还采用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体的肠溶包衣。本发明的片剂配方可使MC38结肠癌小鼠和CT26结肠癌小鼠的肿瘤较单纯使用PD‑1治疗的对照组显著减小。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种强化免疫治疗结肠癌和/或直肠癌的制剂及其制备与应用。
背景技术
结肠癌和直肠癌是主要发生于结肠和直肠粘膜上皮的恶性肿瘤,每年有超过100万人发病,50万人死亡。在2017.V1版的《NCCN结直肠癌诊治指南》中,将免疫抑制分子PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的结直肠癌的免疫治疗。在一项公布的抗PD-1免疫治疗的研究结果(NCT01876511)中,显示PD-1单抗在结直肠癌免疫治疗取得突破性进展。
在结肠癌和直肠癌的辅助治疗、术后治疗方面,天然产物花青素(anthocyanins)显示出一定功效。花青素可促进多种肿瘤细胞的凋亡。体外研究显示,花青素对正常肠道细胞系无显著毒性,而对人类结肠癌细胞系Caco-2、HT29、HCT166、SW480、SW620、LS174T具有抑制增长、诱导凋亡的显著作用。文献(Cancers,2016,8:10-11.)报道,使用40mg/L花青素处理结肠癌干细胞24h后,结肠癌干细胞凋亡细胞数较对照组分别高165%;动物研究显示,人结肠癌HT29细胞裸鼠肿瘤模型,以50μg/(g·d)灌胃方式给予富含花青素的提取物20天后,与对照组相比移植瘤体积缩小近50%(Oncol Rep,2010,24:1471-1477)。
益生菌作为肠道微生态调节剂,具有免疫调节和抗炎症作用。益生菌可抑制细胞增殖并促进细胞凋亡,其产生的有益代谢物(如胞外多肽)也具有抑制肿瘤的作用。近年来,益生菌抗结肠癌的作用也被许多研究证实。一项临床研究显示(International Journalof Cancer,2005,116:762-767),398位接受结肠肿瘤切除的患者,每天坚持口服干酪乳杆菌,2-4年后其结肠癌发病率明显下降。
目前,一些专利公开了使用益生菌和某些中药组分复配组方,可以用于辅助治疗和预防结肠癌,例如发明专利CN101496575报道了一种短肽、益生菌、功能性低聚糖组成复合配方,发明专利CN105797003A报道了益生菌和中药黄芩、生地黄、苦参等组成的配方;同样,也有专利报道了将花青素提取物用于抗肿瘤治疗方面的应用,如发明专利CN102451216A报道了花青素通过抑制蛋白激酶C-α及转录因子NF-κB的活化而发挥抑制肿瘤作用。但是,关于花青素和益生菌联合使用,以提高直结肠癌免疫治疗效果的方法和制剂均未见报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于强化免疫治疗结肠癌和/或直肠癌的花青素组合物。其目的是提高结肠癌和/或直肠癌免疫治疗效果(如PD-1单抗免疫治疗效果)。
所述花青素组合物,包括下述组分:花青素提取物干粉、酪蛋白和益生菌干粉;其中,所述花青素提取物干粉中花青素(总花色苷)与所述酪蛋白的质量之比为1:5~1:15;所述花青素提取物干粉中花青素(总花色苷)与所述益生菌干粉的质量之比为1:5~1:20。
优选地,所述花青素提取物干粉中花青素(总花色苷)与所述酪蛋白的质量之比为1:8~1:12;所述花青素提取物干粉中花青素(总花色苷)与所述益生菌干粉的质量之比为1:6~1:15。
上述花青素提取物干粉为来源于蓝莓、黑莓等富含花青素的浆果的提取物;优选蓝莓花青素提取物,其中花青素(总花色苷)含量(质量分数,下同)为3~30%,益生元(非淀粉多糖和低聚糖)的含量为10%~30%;优选地,所述蓝莓花青素提取物中花青素(总花色苷)含量为10%~25%。
上述益生菌干粉包含下列益生菌中的一种或多种:鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、嗜热链球菌、发酵乳酸菌和双歧杆菌,所述益生菌干粉中含有的活菌株数不小于20亿株/g;优选地,所述益生菌干粉中含有的活菌株数为30亿株/g~60亿株/g。
更具体的,所述益生菌干粉包括(但不限于):鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌,干粉中活菌株数为30亿株/g。
为了在进一步制备成制剂时,保证花青素的稳定性,所述组合物中的花青素提取物干粉和酪蛋白制备成花青素-酪蛋白微米颗粒。
所述花青素-酪蛋白微米颗粒的制备方法具体如下:将所述花青素提取物干粉溶于pH值为4的柠檬酸溶液,得到花青素提取物干粉溶液;将酪蛋白溶于pH值为7.0、0.2mol/L磷酸盐缓冲溶液中,得到酪蛋白溶液;将花青素提取物干粉溶液和酪蛋白溶液按照体积比1:10~1:20混合,高速剪切乳化,将得到的乳化液低温喷雾干燥或者冷冻干燥,得到花青素-酪蛋白微米颗粒。
其中,所述花青素提取物干粉溶液中花青素的浓度为5~10mg/mL;所述酪蛋白溶液中酪蛋白的浓度为1~2mg/mL。
本发明的再一个目的是提供一种用于强化免疫治疗结肠癌和/或直肠癌的花青素复合片剂。
所述花青素复合片剂,其活性成分为上述花青素组合物,所述花青素复合片剂中花青素的含量(总花色苷含量)为1~10%,优选地,花青素的含量(总花色苷含量)为2~5%,更优选为4~5%。
所述花青素复合片剂中还包括下述辅料:抗结剂、崩解剂和骨架材料;所述抗结剂具体可为微粉硅胶,所述崩解剂具体可为羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡络烷酮(PVP),所述骨架材料具体可为异麦芽低聚糖或羟丙甲基纤维素或微晶纤维素。
针对直肠和结肠癌的治疗需要,所述花青素复合片剂还可进一步采用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体进行包衣;其中丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体包衣的增重为0.05~0.1g/片。具体的包衣工艺可用薄膜包衣的通用方法,如选择旋转包衣锅包衣或者流化床包衣。
本发明的片剂配方可使MC38结肠癌小鼠和CT26结肠癌小鼠的肿瘤较单纯使用PD-1治疗的对照组显著减小。
附图说明
图1为本发明花青素复合片剂提高PD-1免疫治疗MC38结肠癌小鼠的效果。
图2为本发明花青素复合片剂提高PD-1免疫治疗CT26结肠癌小鼠的效果。
具体实施方式
本发明提供一种含花青素提取物干粉、酪蛋白和益生菌干粉的复合片剂,具有提高免疫治疗直结肠癌的效果。
该片剂的活性成分包括:花青素、益生元、酪蛋白和益生菌。其中,花青素和益生元包含在花青素提取物干粉中,益生元主要是非淀粉多糖和低聚糖。该花青素提取物干粉可来源于蓝莓或其他富含花青素的浆果,优选蓝莓花青素提取物,其中花青素(总花色苷)含量的为3~30%;优选地,花青素(总花色苷)含量为10%~25%。益生菌干粉为发酵液的冻干粉,其中含有以下一种或多种活性菌:鼠李糖乳杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳酸菌和双歧杆菌,且益生菌干粉中活菌株数不小于20亿株/g,优选地活菌株数为30亿株/g~60亿株/g(培养法测定)。
为提高花青素在片剂中的稳定性,首选将花青素和酪蛋白结合,使其形成与酪蛋白复合的颗粒。一种制备方法如下:花青素提取物干粉溶于pH4的柠檬酸溶液(溶液中花青素的含量为5~10mg/mL),酪蛋白(浓度1~2mg/mL)溶于p H 7.0、0.2mol/L磷酸盐缓冲溶液。两溶液按照(1:10~1:20)的体积比混合后,高速剪切乳化,乳化液低温喷雾干燥或者冷冻干燥,得到花青素-酪蛋白微米颗粒。当然,上述制备方法中的花青素溶液的用料以及其中花青素含量、酪蛋白溶液的用量以及其中酪蛋白的含量可以根据表1中的配方进行调整,这里不再一一说明。
而后将花青素-酪蛋白微米颗粒与益生菌干粉以及辅料混合均匀后,干粉直接压片,本发明经过优化,所述片中花青素的含量(总花色苷含量)为1~10%,花青素与酪蛋白的质量之比为1:5~1:15,花青素与益生菌干粉的质量之比为1:5~1:20;优选地,片中花青素的含量(总花色苷含量)为2~5%,花青素与酪蛋白的质量之比为1:8~1:12,花青素与益生菌干粉的质量之比为1:6~1:15。
本发明中采用的片剂辅料为微粉硅胶,羧甲基淀粉钠或PVP,异麦芽低聚糖或羟丙甲基纤维素或微晶纤维素,其中微分硅胶是抗结剂,用于改善益生菌干粉和蓝莓提取物干粉的流动性,以实现干粉压片。羧甲基淀粉钠或PVP为崩解剂,以使片剂在直肠和结肠部位快速崩解而释放活性成分。异麦低聚糖或羟丙甲基纤维素或微晶纤维素为骨架材料。
由于花青素在胃中会快速吸收,而益生菌在胃中会遭到破坏,针对直肠和直结肠癌的治疗需要,为提高治疗效果,本发明还可将片剂通过包衣而制备成肠溶片。包衣采用的是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体包衣。具体的包衣工艺可用薄膜包衣的通用方法,如选择旋转包衣锅包衣或者流化床包衣。控制包衣的增重为0.05~0.1g/片。
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此,凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例中所使用的益生菌干粉是以纽曼思(Nemans)益生菌粉剂儿童型(菌活45亿CFU/g,主要含鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌)、纽曼思益生菌粉剂成人型(菌活60亿CFU/g,主要含双歧杆菌和嗜酸乳杆菌),以及麦芽糊精配制而成。其中每克40亿CFU/g的样品以0.5g纽曼思益生菌粉剂儿童型和0.3g纽曼思益生菌粉剂成人型以及0.2g麦芽糊精配成。每克30亿CFU/g的样品由0.4g纽曼思益生菌粉剂儿童型和0.2g纽曼思益生菌粉剂成人型以及0.4g麦芽糊精配成。
实施例中所使用的蓝莓提取物干粉,取自GNC蓝莓精华胶囊,其中花青素的规格(质量含量)为25%。下述实施例中采用的不同花青素含量的干粉是通过加入淀粉和异麦芽低聚糖调节实现的。
实施例1
本实施例为所发明花青素复合片剂的基本特性。三种花青素复合片剂的配方如表1所示,所采用的花青素干粉为蓝莓提取物干粉(取自GNC蓝莓精华胶囊),其中,益生菌干粉含有以下活性菌:鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌。辅料均为微粉硅胶,PVP,异麦芽低聚糖。三种花青素复合片剂的主要特性如表2所示。
表1花青素复合片的配方(mg)
表2花青素复合片的主要特性
配方 | 花青素含量(%) | 益生菌菌活(株/片) | 硬度(N) |
配方A | 4 | 5亿 | 42 |
配方B | 5 | 6亿 | 48 |
配方C | 4 | 6亿 | 46 |
上述实施例中花青素-酪蛋白微米颗粒的具体制备方法如下:花青素提取物干粉溶于pH4的柠檬酸溶液(溶液中花青素的含量为5~10mg/mL),酪蛋白(浓度1~2mg/mL)溶于p H 7.0、0.2mol/L磷酸盐缓冲溶液;两溶液按照(1:10~1:20)的体积比混合后,高速剪切乳化(5000r/min),乳化液经冷冻干燥,得到花青素-酪蛋白微米颗粒。
实施例2、本实施例为所发明的花青素复合片剂用于提高PD-1免疫治疗结肠肿瘤的效果
采用的肿瘤模型动物为MC38结肠癌小鼠模型,制剂所采用的配方为实施例1中的配方A。从第1天开始按照花青素6mg/kg,采用实施例1中的配方A(不含辅料)为荷瘤小鼠灌胃;在第7天和第10天给予每只小鼠200μg anti-PD-L1治疗(腹腔注射)。以不接受任何治疗的小鼠为空白对照,以仅接受PD-1治疗的小鼠为对照。在治疗16天后,采用本实施例中配方A(不含辅料)辅助治疗组与仅使用PD-1的对照组比较,肿瘤体积减小36%;与空白对照组比较,肿瘤体积减小61%(见图1)。
实施例3、本实施例为所发明的花青素复合片剂用于提高PD-1免疫治疗结肠肿瘤的效果
采用的肿瘤模型动物为MC38结肠癌小鼠模型,制剂所采用的配方为实施例1中的配方B。从第1天开始按照花青素6mg/kg,采用实施例1中的配方B(不含辅料)为荷瘤小鼠灌胃;在第7天和第10天给予每只小鼠200μg anti-PD-L1治疗(腹腔注射)。以不接受任何治疗的小鼠为空白对照,以仅接受PD-1治疗的小鼠为对照。在治疗44天后,采用本实施例中配方A(不含辅料)辅助治疗组与仅使用PD-1的对照组比较,肿瘤体积减小32%;与空白对照组比较,肿瘤体积减小55%。
实施例4本实施例为所发明的花青素复合片剂用于提高PD-1免疫治疗结肠肿瘤的效果
采用的肿瘤模型动物为CT26结肠癌小鼠模型,制剂所采用的配方为实施例1中的配方C。从第1天开始按照花青素6mg/kg,采用实施例1中的配方C(不含辅料)为荷瘤小鼠灌胃;在第7天和第10天给予每只小鼠200μg anti-PD-L1治疗(腹腔注射)。以不接受任何治疗的小鼠为空白对照,以仅接受PD-1治疗的小鼠为对照。在治疗42天后,采用本实施例中配方C(不含辅料)辅助治疗组与仅使用PD-1的对照组比较,肿瘤体积减小24%;与空白对照组比较,肿瘤体积减小53%(见图2)。
实施例5、本实施例为所发明的花青素复合片包衣后再模拟胃液中模拟肠液中的释放效果
对实施例1中配方A的片剂进行丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体(尤特奇NE30D,Eudragit)包衣,包衣增重分别是52mg和94mg。按照中国药典(2015版)通则部分“0921崩解时限检查法”中的人工胃液的配制方法配人工胃液;按中国药典(2015版)通则部分“8004缓冲液”下“磷酸盐缓冲液(含胰酶)(pH6.8)”配制人工肠液。在药物溶出度仪器中,按照中国药典(2015版)“溶出度与释放度测定法”中“篮法”测定,溶出液为900mL,转速为50r/min,释放结果如表3所示。可见采用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体包衣后,可减小在胃中释放而提高在肠部的释放量。
表3花青素复合片包衣后的释放特性
Claims (10)
1.一种花青素组合物,包括下述组分:花青素提取物干粉、酪蛋白和益生菌干粉;其中,所述花青素提取物干粉中花青素与所述酪蛋白的质量之比为1:5~1:15;所述花青素提取物干粉中花青素与所述益生菌干粉的质量之比为1:5~1:20。
2.根据权利要求1所述的花青素组合物,其特征在于:所述花青素提取物干粉中花青素与所述酪蛋白的质量之比为1:8~1:12;所述花青素提取物干粉中花青素与所述益生菌干粉的质量之比为1:6~1:15。
3.根据权利要求1或2所述的花青素组合物,其特征在于:所述花青素提取物干粉为富含花青素的浆果的提取物;优选蓝莓花青素提取物,其中花青素的质量含量为3~30%,非淀粉多糖和低聚糖的质量含量为10%~30%;优选地,所述蓝莓花青素提取物中花青素的质量含量为10%~25%。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的花青素组合物,其特征在于:所述益生菌干粉包含下列益生菌中的一种或多种:鼠李糖乳杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳酸菌和双歧杆菌;所述益生菌干粉中含有的活菌株数不小于20亿株/g;优选地,所述益生菌干粉中含有的活菌株数为30亿株/g~60亿株/g。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的花青素组合物,其特征在于:所述花青素组合物中花青素提取物冻干粉和酪蛋白以花青素-酪蛋白微米颗粒的形式存在;
所述花青素-酪蛋白微米颗粒的制备方法如下:将所述花青素提取物干粉溶于pH值为4的柠檬酸溶液,得到花青素提取物干粉溶液;将酪蛋白溶于pH值为7.0、0.2mol/L磷酸盐缓冲溶液中,得到酪蛋白溶液;将花青素提取物干粉溶液和酪蛋白溶液按照体积比1:10~1:20混合、乳化,将得到的乳化液低温喷雾干燥或者冷冻干燥,得到花青素-酪蛋白微米颗粒;
其中,所述花青素提取物干粉溶液中花青素的浓度为5~10mg/mL;所述酪蛋白溶液中酪蛋白的浓度为1~2mg/mL。
6.一种用于强化免疫治疗结肠癌和/或直肠癌的花青素复合片剂,其活性成分为上述花青素组合物,所述花青素复合片剂中花青素的质量含量为1~10%,优选地,花青素的质量含量为2~5%。
7.根据权利要求6所述的花青素复合片剂,其特征在于:所述花青素复合片剂中还包括下述辅料:抗结剂、崩解剂和骨架材料。
8.根据权利要求7所述的花青素复合片剂,其特征在于:所述抗结剂为微粉硅胶,所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或聚乙烯吡络烷酮,所述骨架材料为异麦芽低聚糖或羟丙甲基纤维素或微晶纤维素。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的花青素复合片剂,其特征在于:所述花青素复合片剂还采用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体进行包衣;其中丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物分散体包衣的增重为0.05~0.1g/片。
10.根据权利要求1-5任一项所述的花青素组合物或权利要求6-9中任一项所述的花青素复合片剂在制备提高结肠癌和/或直肠癌免疫治疗效果的产品中的应用。
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