CN108794455A - 一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，该方法通过在有机溶剂中用活性炭吸附除杂，再进行重结晶，重结晶所用溶剂为异丙醇‑氨水‑乙腈混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的HPLC纯度达到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法。
背景技术
Xermelo是一种色氨酸羟化酶抑制剂，由Lexicon Pharmaceuticals公司开发，于2017年2月被美国FDA批准上市，用于治疗类癌综合症腹泻。化学结构式如下：
其最常见不良反应(≥5％)为恶心，头痛，增加GGT，抑郁，胀气，食欲减退，周围水肿，和发热。因此，为了增加了半衰期，减少药物的给药剂量，并降低药物毒性，通过对该药物的结构进行优化，得到如式(I)所示的化合物：
动物实验表明，该式(I)化合物具有比Xermelo更加优异的药代动力学特性。然而，该式(I)化合物难以纯化，为了达到适合药用的纯度，有必要对它的精致方法进行研究。
其主要杂质通过1HNMR和LCMS确认结构如下：
LCMS M+1＝308。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d6)δppm2.89(d,2H),3.66(m,1H),6.93(s,1H),7.41(dd,2H),7.82(dd,2H)。
该杂质的含量超过0.1％，不符合一般药品质量标准的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
发明内容
本发明提供了一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，目的是解决产品中主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。
本发明的目的是通过如下步骤实现的：
精制步骤为：
步骤1)式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，再加入活性炭，在一定温度下，搅拌，冷却至室温，过滤；
步骤2)滤液浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈的混合溶剂中，加热，搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。
步骤1中的有机溶剂为酯类溶剂，搅拌时间为3～7h,体系温度为35～70℃。
步骤1中加入的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯中的一种，在一优选例中，选自醋酸正丁酯。
步骤1中所用的醋酸正丁酯与粗品(I)的质量比为3～20：1，在一优选例中，醋酸正丁酯与粗品(I)的质量比为12：1。
步骤2中加热的温度为50℃至溶剂的回流温度，在一优选例中，加热的温度为溶剂的回流温度。
步骤2中搅拌时间为2～5h，在一优选例中，搅拌时间为4～5h。
步骤2中异丙醇、氨水及乙腈的质量比为2～15:3～6:1,在一优选例中，异丙醇、氨水及乙腈的质量比为10:3:1。
具体实施方式
实施例1
式(I)化合物的精制：
将2g氘代Xermelo(式I化合物)加入24g醋酸丁酯中，再加入0.2g活性炭，加热至60℃，搅拌4h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈(异丙醇：氨水：乙腈＝10:3:1，质量比)的混合溶剂(总质量为28g)中，加热至回流，搅拌5h，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。通过HPLC法检测式(I)化合物的含量99.73％，式(II)化合物的含量0.02％，其他单杂均小于0.1％。
Claims (7)
1.一种式(I)所示的氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，
其特征在于，降低式(II)所示的杂质含量，
精制步骤为：
步骤1)式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，再加入活性炭，在一定温度下，搅拌，冷却至室温，过滤；
步骤2)滤液浓缩，再把浓缩剩余物加入到异丙醇、氨水及乙腈的混合溶剂中，加热，搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼再用冷的异丙醇洗涤，干燥，得到式(I)的纯品。
2.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤1中的有机溶剂为酯类溶剂，搅拌时间为3～7h,体系温度为35～70℃。
3.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤1中加入的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤1中所用的酯类与粗品(I)的质量比为3～20：1。
5.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤2中加热的温度为50℃至溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤2中搅拌时间为2～5h。
7.根据权利要求1所述的一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂化合物的精制方法，其特征在于，步骤2中异丙醇、氨水及乙腈的质量比为2～15:3～6:1。
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| CN101591332A (zh) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | 莱西肯医药有限公司 | 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法 |
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2018
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