CN108794438A - 一种苯骈呋喃型化合物及其制备方法和治疗心脏病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯骈呋喃型化合物及其制备方法和治疗心脏病的用途，所述化合物的结构式为该化合物对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤有一定的改善作用，因此可以将其开发为治疗冠心病的药物。

Description

一种苯骈呋喃型化合物及其制备方法和治疗心脏病的用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种苯骈呋喃型化合物及其制备方法和治疗心脏病的用途。
背景技术
心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，已成为当今世界人口的第一大死因。冠心病发病率在我国呈逐年上升且年轻化趋势，每年死于该病的人数超过了100万。中药在治疗冠心病有其独特的优势，并且毒副作用低，超过70％的患者长期使用中药治疗冠心病。但大部分疗效明确的中药，由于其成分复杂，有效成分并不明确，从天然植物中寻找新型、高效、低毒的，具有多靶点调节作用的防治药物仍是药学研究的重点之一。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新苯骈呋喃型化合物，对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤有一定的改善作用，因此可以将其开发为治疗冠心病的药物；本发明还提供其制备方法，对白芷进行系统分离，筛选出保护心肌作用更优的物质。
本发明所述的新苯骈呋喃型化合物，其化学结构如下：
本发明所述的新苯骈呋喃型化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取白芷药材，粉碎后，加入提取溶剂回流提取，提取液浓缩后得到粗提物浸膏；
(2)粗提物浸膏分散于水中，先后分用乙酸乙酯和正丁醇萃取，收集正丁醇萃取液，浓缩后得到正丁醇萃取浸膏；
(3)取正丁醇萃取浸膏，用聚酰胺柱进行分离，先用水洗脱10个柱体积，弃去水洗脱液，再用75％乙醇洗脱10个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，浓缩成浸膏；
(4)将步骤(3)所得浸膏继续经制备型高效液相色谱进行进一步分离，其中高效液相色谱条件为：C18色谱柱，流动相为50％甲醇进行洗脱，回收洗脱液，即获得本发明所述化合物。
其中：提取溶剂选自任意比例的乙醇-水溶液，优选为75％乙醇-水溶液。
本发明所述的新苯骈呋喃型化合物的应用：用于制备保护心肌的药物，优选地，用于制备治疗冠心病的药物。
一、本发明中所述的化合物的结构确证
黄色无定型粉末，溶于甲醇。高分辨质谱得到m/z 299.0919[M+H]+(计算值299.0919)的分子离子峰，再结合13C NMR谱图数据推测化合物的分子式为C17H14O5，进一步可知其不饱和度为11。在1HNMR谱图中，δH 7.06(d,1H,J＝1.8Hz,H-7),6.84(dd,1H,J＝8.5,1.8Hz,H-5)和7.38(d,1H,J＝8.5Hz,H-4)，分析其化学位移、峰型及耦合常数可知该化合物中有一个典型的ABX系统，而这也能从1H–1H COSY谱图中δH 6.84(H-5)和7.38(H-4)的相关信号得到进一步印证。在HMBC谱图中，δH 6.84(H-5)和δC 95.8(C-7)还有119.7(C-3a)的相关信号，δH 7.38(H-4)和δC 157.2(C-6)还有158.1(C-7a)的相关信号构建了一个苯环基团。此外，在HSQC谱图中δH 3.77(s,3H,-OCH3)归属为δC 55.5上的氢，在HMBC谱图中与157.2(C-6)有相关信号，以上信息说明甲氧基连接在C-6上。在HMBC谱图中，δH 3.95(s,2H)和δC 161.7(C-2)以及106.7(C-3)的相关信号，说明了C-7’/C-2/C-3的连接方式。在HSQC谱图中，δH 7.05(d,2H,J＝8.3Hz,H-2’,H-6’)归属为δC 129.4(C-2’,C-6’)上的氢信号，δH6.70(d,2H,J＝8.3Hz,H-3’,5’)归属为δC 115.3(C-3’,C-5’)上的氢信号。在HMBC谱图中，δH 3.95(H-7’)和δC 128.4(C-1’)以及129.4(C-2’,C-6’)的相关信号，δH 7.05(H-2’,H-6’)和δC 155.9(C-4’)的相关信号，δH 9.26(-OH)和δC 155.9(C-4’)的相关信号，说明一个对位取代羟基苯连接在C-7’。综上信息，确定本发明所述的新苯骈呋喃型化合物的化学结构为：
表11H(600MHz)and 13C(150MHz)NMR Spectroscopic Data in DMSO-d6(δin ppm,Jin Hz).
二、本发明所述化合物对异丙肾上腺素致大鼠心肌损伤的影响
本试验观察了本发明所述化合物10mg/kg、5mg/kg和2.5mg/kg灌胃给药对异丙肾上腺素致大鼠心肌损伤的影响。结果表明，本发明所述化合物10mg/kg可明显降低血清LDH水平(P<0.05)，5.0mg/kg和2.5mg/kg对血清LDH有一定的降低趋势。本发明所述化合物10mg/kg、5mg/kg和2.5mg/kg对异丙肾上腺素致心肌损伤大鼠血清磷酸激酶同功酶(CK-MB)和磷酸肌酸激酶(CK)均有一定的降低趋势，对AST均无明显影响。组织病理学显示，本发明所述化合物10mg/kg对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤有一定的改善作用。本发明所述化合物在10～2.5mg/kg剂量范围内对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤具有一定的保护作用。
1.试验材料
1供试品及试剂
1.1造模剂盐酸异丙肾上腺素注射液，无色的澄明液体。规格：2ml：1mg。批号110101，上海禾丰制药有限公司生产。遮光，密闭，在凉处保存。
1.2阳性药银杏叶片，12片×2板/盒。规格：每片含总黄酮醇苷9.6mg萜类内酯2.4mg。批号：11012421。扬子江药业集团有限公司提供。
1.3试剂CK试剂盒，批号11022329；CK-MB试剂盒，批号11060330；AST试剂盒，批号11012612；LDH试剂盒，批号11020432，均由骏实生物科技(上海)有限公司提供。
2实验系统
2.1实验动物SPF级Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重180～220g，由山东鲁抗医药股份有限公司动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK(鲁)20080002。
2.2实验动物饲养环境条件动物饲养于屏障环境，温度：20～26℃(日温差≤3℃)；相对湿度：40％～70％；照明：12h:12h明暗交替，照度：150～300lx；噪音：≤60dB。实验动物使用许可证：SYXK(鲁)20030015。
2.3饲养管理雌雄分笼饲养，每笼5只，每天定时投放饲料，自由饮水。大小便托盘每天更换，鼠笼每周更换。
2.4饲料实验动物配合饲料(鼠)，山东省实验动物中心提供，由济南康大饲料有限公司生产，许可证号：SCXK20090014。
2.5主要仪器
日立7180+ISE全自动生化分析仪日本日立高科株式会社生产。
ASP200S脱水机，Leica。
EG1150石蜡包埋机，Leica。
RM2235石蜡切片机，Leica。
HI1210、1220摊烤片机，Leica。
Nikon TE2000-S荧光倒置显微镜，日本株式会社。
Z3E电子计重称，上海三积分电子有限公司。
3.试验方法
将60只Wistar大鼠随机分为6组，即本发明所述化合物大剂量组10mg/kg、中剂量组5mg/kg、小剂量组2.5mg/kg、阳性药银杏叶片组400mg/kg、模型组和空白对照组。每组10只，雌雄各半。灌胃给药，给药体积为1ml/100g。每天给药1次，连续7天。空白对照组和模型组给予等体积的动物饮用水。分别于第6天、第7天给药后1h，除空白对照组外其余各组均皮下多点注射盐酸异丙肾上腺素4mg/kg，第7天注射异丙肾上腺素4h后取血，用全自动生化分析仪测定心肌酶谱，同时处死动物，迅速摘取心脏，置于10％福尔马林中固定，HE染色，进行组织病理学检查。综合评价本发明所述化合物对损伤心肌组织的保护作用。
4.试验结果
4.1本发明所述化合物对大鼠血清心肌酶谱的影响
实验结果表明，动物皮下注射异丙肾上腺素造模后，模型组大鼠血清谷草转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)明显高于空白对照组，与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.05)，磷酸肌酸激酶(CK)与磷酸激酶同功酶(CK-MB)虽然无统计学差异，但也均高于空白对照组，说明异丙肾上腺素造模成功。本发明所述化合物10mg/kg可明显降低血清LDH水平(P＜0.05)，5.0mg/kg、2.5mg/kg对血清LDH有一定的降低趋势。10mg/kg、5.0mg/kg和2.5mg/kg对血清CK-MB和CK均有一定的降低趋势，对AST均无明显影响。结果详见表2。
表2本发明所述化合物对异丙肾上腺素所致大鼠心肌酶谱的影响(n＝10)
注：与空白对照组比较，▲P<0.05；与模型对照组比较，*P<0.05
4.2心肌组织病理学检查
空白对照组：组织结构正常。心肌细胞的纵切面，横纹清晰，核居中，横切面为不规则的多角形，核居中。间质为少量血管及结缔组织。无变性、坏死等病理改变。
模型组：部分心脏(5/10)乳头肌大面积凝固性坏死，部分心脏(3/10)乳头肌大面积溶解性坏死。
银杏叶片组:部分心脏(3/10)乳头肌大面积凝固性坏死，个别心脏(1/10)乳头肌点灶状溶解性坏死。与模型组比较，略有改善。
本发明所述化合物10mg/kg：个别心脏(1/10)乳头肌点灶状溶解性坏死，少量心肌嗜酸性变。较模型组，病变心脏数量减少，乳头肌坏死范围明显缩小。
本发明所述化合物5mg/kg：部分心脏(2/10)乳头肌大面积溶解性坏死。较模型组，无明显改善。
本发明所述化合物2.5mg/kg：部分心脏(2/10)乳头肌大面积溶解性坏死。较模型组，无明显改善。
小结：本发明所述化合物10mg/kg较模型组及阳性对照组，病变心脏数量减少，乳头肌坏死范围明显缩小。
5.结论
本发明所述化合物对异丙肾上腺素所致大鼠心肌损伤具有一定的保护作用。
附图说明
图1是本发明所述化合物的1H-NMR图；
图2是本发明所述化合物的13C-NMR图；
图3是本发明所述化合物的HMBC图；
图4是本发明所述化合物的HSQC图；
图5是本发明所述化合物的1H-1H COSY图；
图6是本发明所述化合物的HR-ESI-MS图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
(1)称取白芷药材1kg，粉碎后，加入10L75％乙醇回流提取，提取液浓缩后得到粗提物浸膏；
(2)粗提物浸膏分散于1L水中，先后分用等体积的乙酸乙酯和正丁醇萃取3遍，收集正丁醇萃取液，浓缩后得到正丁醇萃取浸膏；
(3)取正丁醇萃取浸膏，加水0.5L使溶解，用聚酰胺柱进行分离，柱体积为10L，径高比为1:12.5，先用水洗脱10个柱体积，弃去水洗脱液，再用75％乙醇洗脱10个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，浓缩成浸膏；
(4)将步骤(3)所得浸膏继续经制备型高效液相色谱进行进一步分离，其中高效液相色谱条件为：ODS色谱柱，流动相为50％甲醇进行洗脱，回收洗脱液，即获得本发明所述化合物。

Claims (5)

1.一种新苯骈呋喃型化合物，其特征在于：其化学结构如下：
2.一种权利要求1所述的新苯骈呋喃型化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)称取白芷药材，粉碎后，加入提取溶剂回流提取，提取液浓缩后得到粗提物浸膏；
(2)粗提物浸膏分散于水中，先后分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取，收集正丁醇萃取液，浓缩后得到正丁醇萃取浸膏；
(3)取正丁醇萃取浸膏，用聚酰胺柱进行分离，先用水洗脱10个柱体积，弃去水洗脱液，再用75％乙醇洗脱10个柱体积，收集75％乙醇洗脱液，浓缩成浸膏；
(4)将步骤(3)所得浸膏继续经制备型高效液相色谱进行进一步分离，其中高效液相色谱条件为：C18色谱柱，用流动相为50％甲醇进行洗脱，回收洗脱液，即获得目标化合物。
3.根据权利要求2所述的新苯骈呋喃化合物的制备方法，其特征在于：所述提取溶剂为75％乙醇-水溶液。
4.根据权利要求1所述的新苯骈呋喃化合物，其特征在于：用于制备保护心肌的药物。
5.根据权利要求4所述的新苯骈呋喃化合物，其特征在于：用于制备治疗冠心病的药物。
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