CN108743535B - 抗体修饰盐酸抗肿瘤药物脂质体、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明公开了一种内包载盐酸阿霉素外连接JZC00（抗VEGFR2抗体）的靶向性长循环免疫脂质体及其制备方法和应用。本发明公开的内包载盐酸阿霉素外连接JZC00抗体的靶向性长循环免疫脂质体具有良好的生物靶向性，可以用于抗肿瘤血管的治疗。

Description

抗体修饰盐酸抗肿瘤药物脂质体、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地说，本发明公开了一种单克隆修饰的内包裹抗肿瘤药物的免疫脂质体及其制备方法和用途。
背景技术
脂质体是由磷脂、胆固醇等膜材包合而成的脂质双分子层，是目前转运各种药物进入细胞的最有效的载体之一。由于脂质体具有细胞亲和能力，所以其在作为药物载体治疗恶性肿瘤方面极具潜力。当药物被包封后，可降低药物毒性，减少药物用量，进行靶向给药，提高药物疗效。在脂质体表面修饰抗体后，可以改变其被动靶向为主动靶向，使其定位于特定的细胞、组织、器官。
VEGFR2(Vascularendothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)作为肿瘤血管高表达的标志性靶点，在促进血管内皮细胞增殖、迁移及增加毛细血管通透性方面有重要作用。JZC00是本实验自主研发的抗VEGFR2的单链抗体(ZL2009102641803)，能够特异性靶向肿瘤血管。
阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，能够杀灭各种周期的肿瘤细胞。虽然阿霉素已经作为抗肿瘤药物在临床使用，但是其毒副作用还是比较显著，如心脏毒性、组织溃疡及坏死等。为了增加化疗药物的靶向，减少毒副作用，我们使用免疫脂质体递送阿霉素到肿瘤组织。
因此我们以脂质体为递药载体，将盐酸抗肿瘤药物包在脂质体内部，外面修饰靶向VEGFR2的抗体即JZC00，使脂质体主动靶向肿瘤组织，发挥化药杀伤作用。
发明内容
本发明公开了：
一种抗体修饰脂质体，其特征在于所述的脂质体包括EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE、Mal-PEG2000-DSPE、化疗药物、JZC00抗体，所述的JZC00抗体的氨基酸序列为Seq NO ID.1。
所述的抗体修饰脂质体，其特征在于所述的化疗药物为盐酸阿霉素，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，喜树碱，长春碱，长春新碱或长春瑞滨。
所述的抗体修饰脂质体，其特征在于所述的化疗药物为盐酸阿霉素。
抗体修饰盐酸阿霉素脂质体制备方法，包括：
(1)用薄膜分散法制备空载脂质体；
(2)用超声波破碎法包载盐酸阿霉素形成盐酸阿霉素脂质体；
(3)制备巯基化JZC00抗体和Mal-PEG2000-DSPE胶束；
(3)使用后插入法将巯基化抗体通过化学偶联的方法连接到脂质体表面。
所述的抗体修饰盐酸阿霉素脂质体制备方法，其中步骤(1)中制备脂质体的材料为EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE。
所述的抗体修饰盐酸阿霉素脂质体制备方法，其中步骤(1)中EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE的摩尔比为2:1:0.08～2:1:0.12。
所述的抗体修饰盐酸阿霉素脂质体制备方法，其中步骤(2)中盐酸阿霉素与EPC的摩尔比为1:8～1:10。
所述的抗体修饰盐酸阿霉素脂质体制备方法，其中步骤(3)中JZC00和Mal-PEG2000-DSPE的摩尔比为8:1～10:1。
所述的一种抗体修饰盐酸阿霉素脂质体在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
举例说明：
在本发明中，如没有特别说明，Lipo-DOX-C00指的是本发明公开的内包裹盐酸阿霉素外连接VEGFR2的靶向PEG免疫脂质体，Lipo-DOX为包裹盐酸阿霉素的PEG脂质体。
本发明选择具有良好的生物相容性的脂质材料：即CHOL(cholesterol，胆固醇)、EPC(egg phosphatidycholine，蛋黄卵磷脂)、mPEG2000-DSPE(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine[methoxy(poly ethylene glycol)-2000]，甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰甘油磷脂酰乙醇胺)，和Mal-PEG2000-DSPE(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-N-[maleimide(poly(ethylen glycol))-2000]，马来酰亚胺化聚乙二醇2000-二硬脂酰甘油磷脂酰乙醇胺)作为制备脂质体的生物相容性脂质材料。
本发明公开了上述Lipo-DOX-C00制备方法，简要的说，包括以下三个步骤：
采用脂质体常见的薄膜分散法来制备包载盐酸抗肿瘤药物的PEG化脂质体，制备脂质体的材料为EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE，以摩尔比2:1:0.08～2:1:0.12混合
采用后插入法，先将巯基化的JZC00与Mal-PEG2000-DSPE以巯基和马来酰亚胺为连接基团，通过化学偶联方法使其连接，然后将其制备成胶束；
Figure BDA0001708705830000021
JZC00单链抗体与马来酰亚胺反应过程
采用过夜旋转孵育的方法，将胶束与脂质体混合使得JZC00单链抗体从胶束转移至脂质体表面。
详细步骤如下：
(1)包载盐酸抗肿瘤药物的PEG化脂质体的制备
将EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE以摩尔比2:1:0.08～2:1:0.12，溶于适量的二氯甲烷溶液，通过旋蒸制成脂质薄膜。将所制得的脂质薄膜以化疗药物充分水化，制得脂质体混悬液，再以薄膜挤出器过膜，将收集到的样品浓缩后得到脂质体混悬液。
(2)JZC00单链抗体胶束的制备
将适量Mal-PEG2000-DSPE溶于二氯甲烷，旋蒸去除有机试剂，加入巯基化后的JZC00单链抗体水化形成胶束。
(3)JZC00单链抗体从胶束转移到脂质体表面
将JZC00单链抗体胶束与脂质体混悬液充分旋转混合过夜，经琼脂糖凝胶柱纯化后获得免疫脂质体。
类似地，利用本发明公开的方法，还可以得到外部连接其他抗体或抗体片段的包裹了盐酸抗肿瘤药物的脂质体，这些抗体可以为Trastuzumab(曲妥珠单抗)或者Ramucirumab(雷莫卢单抗)等。
相应地，利用本发明公开的方法，还可以利用脂质体包裹其他化疗药物然后再在其外部连接抗体得到各种脂质体，这些化疗药物可以为盐酸阿霉素，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，喜树碱，长春碱，长春新碱或长春瑞滨等。
本发明还提供了上述Lipo-DOX-C00在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是特异性靶向VEGFR2高表达的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌、乳腺癌等。本发明的脂质体经体外结合实验，证明生物靶向性良好，具备继续研究价值。
附图说明
图1为本发明Lipo-DOX-C00及其未连接抗体的脂质体Lipo-DOX的粒径和电位分布图，其中A为Lipo-DOX的粒径分布图，Lipo-DOX粒径为126nm；B为Lipo-DOX-C00的粒径分布图，Lipo-DOX-C00粒径为139nm；C为Lipo-DOX的电位分布图，Lipo-DOX电位为-41.2mV，D为Lipo-DOX-C00的电位分布图，Lipo-DOX-C00电位为-25.4mV；
图2为本发明的Lipo-DOX-C00扫描电子显微镜下形态图；
图3为本发明的Lipo-DOX-C00SDS-PAGE电泳图，泳道1：稀释2倍Lipo-DOX-C00；泳道2：未稀释Lipo-DOX-C00；泳道3：JZC00单链抗体；
图4为本发明的Lipo-DOX-C00体外稳定性图；
图5为本发明的Lipo-DOX-C00与LLC细胞(Lewis Lung Cancer cells)流式细胞结合图，其中A为空白对照组；B为JZC00与LLC流式细胞结合图；C为Lipo-DOX-C00与LLC细胞流式结合图。
图6为本发明的Lipo-DOX-C00在激光共聚焦显微镜下内化作用图；
图7为本发明的Lipo-DOX-C00对LLC细胞的细胞毒性作用图。
具体实施方式
下面结合附图及实施案例对本发明进行详细描述。
实施案例1：包裹盐酸阿霉素的PEG化脂质体的制备
将摩尔比为2:1:0.08～2:1:0.12的EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE(总摩尔数为50μmol)溶于10mL的二氯甲烷溶液，使用超声波清洗仪充分溶解后，在室温、0.7-0.8kpa条件下旋蒸除去有机溶剂，使膜材在烧瓶底部形成一层薄膜。以5mL 2mM的盐酸阿霉素水溶液充分水化脂质薄膜得到脂质体混悬液。得到的脂质体混悬液利用超声波细胞破碎仪充分混悬，使得盐酸阿霉素自发包裹在脂质体内部。然后用薄膜挤出器过200nm的聚碳酸酯膜20次，使阿霉素脂质体粒径均一。将脂质体过Sephadex G-25柱使未包裹的盐酸阿霉素除去(以PBS为洗脱液)，用100kDa的超滤离心管将收集到的样品在3000rpm，4℃条件下浓缩。测定其粒径和电位。
实施案例2：抗体的修饰及修饰后的抗体与脂质体的连接(后插入法制备免疫脂质体)
JZC00抗体巯基化
取10mg/mL JZC00单链抗体与Traut’s试剂(2-亚氨基硫烷盐酸盐)按1:50摩尔比室温下反应1h，未反应的Traut’s通过Sephadex G-25，以PBS为洗脱液去除。
胶束准备
称取适量Mal-PEG2000-DSPE溶于二氯甲烷，通过室温，0.7-0.8kpa条件下的旋转蒸发法除去有机溶剂。取10倍摩尔量的巯基化JZC00单链抗体PBS水溶液加入烧瓶内，旋转孵育2-3h，使Mal与-SH充分反应。
JZC00单链抗体从胶束转移至脂质体
将制备好的胶束与实施案例1中的阿霉素脂质体按磷脂摩尔比0.05：1混合，室温条件下，过夜旋转孵育。次日使用琼脂糖凝胶柱Purose 4 Fast Flow去除未偶联上抗体的脂质体。脂质体具有丁达尔效应，有肉眼可见的乳光，抗体可用Bradford试剂检测，由此可判断免疫脂质体的流出位置。将得到的免疫脂质体使用100kDa超滤管3000rpm离心30min，获得浓缩产物，测定其电位和粒径。并通过SDS-PAGE验证JZC00单链抗体的完整性。
实施案例3：流式细胞术检测Lipo-DOX-C00与LLC细胞结合能力
JZC00巯基化后以及连接在脂质体表面后的空间构象可能会发生改变，这样就会影响其与抗原的结合。为了确定JZC00与抗原结合能力不受影响，我们使用流式细胞术检测Lipo-DOX-C00与LLC细胞的结合能力。
取3管LLC细胞，每管106个。一管做空白对照，一管为JZC00阳性对照，一管为Lipo-DOX-C00组。每组处理方法如下：
空白对照组：加2％FPBS、抗鼠his抗体和抗鼠IgG FITC抗体各冰浴孵育1h；
JZC00组：加200nM JZC00单链抗体、抗鼠his抗体和抗鼠IgG FITC抗体各冰浴孵育1h；
Lipo-DOX-C00组：加200nM JZC00单链抗体、抗鼠his抗体和抗鼠IgG FITC抗体各冰浴孵育1h。
将三管细胞上流式细胞仪检测，由于阿霉素的荧光与FITC荧光有重叠部分，因此使用双通道检测，一通道为FITC，二通道为阿霉素。检测后后的结果使用FlowJo处理。从图5中可以看出，Lipo-DOX-COO与LLC细胞的结合率相对JZC00没有降低，由于脂质体本身具有与细胞的亲和作用，所以结合率相对高一些。
实施案例4：激光共聚焦显微镜检测Lipo-DOX-C00内化作用
(1)制作细胞爬片
选择对数生长期的状态良好的LLC细胞消化，吸取细胞悬液2mL加入激光共聚焦平皿中，细胞数为2×105cells/孔。37℃培养24h。
(2)与药物共孵育
设置对照组、Lipo-DOX-C00组和Lipo-DOX组。每孔用培养基稀释至2mL，使得盐酸阿霉素的浓度一致，均为5mM。吸出培养基，加入药物，与细胞37℃培养1h。
(3)固定
吸出培养基用PBS冲洗2遍，多聚甲醛固定25min后，用PBS冲洗2遍。
(4)染核和封片
DAPI染核12min，用PBS冲洗两遍后使用抗荧光淬灭剂封片。
(5)激光共聚焦显微镜拍照
实验结果图见图6。从图6可以看出，Lipo-DOX-C00组DOX的荧光强度明显高于Lipo-DOX，且Lipo-DOX-C00组DOX几乎都进入到LLC细胞核内，而Lipo-DOX组DOX还有部分在核附近，这说明LLC细胞对Lipo-DOX-C00的摄取程度明显大于Lipo-DOX。
实施案例5：MTT法检测Lipo-DOX-C00对LLC细胞的细胞毒作用
(1)铺板
将一瓶T25LLC细胞消化成细胞悬液，并对其进行计数。为防止染菌及蒸发，在96孔板四周加入PBS溶液。其余60个孔加入200μL浓度为2.5×103cells/mL细胞悬液。每孔细胞数为5000个。37℃培养24h。
(2)加药孵育
将Lipo-DOX-C00、Lipo-DOX、DOX-HCl以2倍比梯度稀释至1000nM、500nM、250nM、125nM、62.5nM、31.25nM。分别加入96孔板内，每个浓度设置3个复孔。另外设置空白组和阴性对照组。37℃培养24h。
(3)MTT检测
每孔加入10％配好的MTT，37℃培养4h后拿出，1500rpm离心5min。弃上清，每孔加入150μL DMSO，在微量振荡器上震荡10min后，使用酶标仪检测570nM和630nM处的吸光值，实验结果见图7。由图可见，随着药物浓度升高，Lipo-DOX-C00对LLC细胞有约60％的抑制率，而Lipo-DOX和DOX-HCl对LLC细胞的抑制率明显低于Lipo-DOX-C00，最高只有40％，说明脂质体阿霉素偶联上C00后，能够增强药物对细胞的靶向及杀伤作用，表现出其良好的应用前景。
序列表
<110> 中国药科大学
<120> 抗体修饰盐酸抗肿瘤药物脂质体、其制备方法及应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 287
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
35 40 45
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
65 70 75 80
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
85 90 95
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Phe Glu Pro Pro Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Leu Gln Ser Val Leu Thr Gln
145 150 155 160
Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys
165 170 175
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln
195 200 205
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr
210 215 220
Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Pro Ala Ser Val Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala His His His His
260 265 270
His His Gly Ala Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
275 280 285

Claims (2)

1. 一种抗体修饰脂质体，其特征在于所述的脂质体包括EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE、Mal-PEG2000-DSPE、化疗药物、JZC00抗体，所述的JZC00抗体的氨基酸序列为SEQ NO ID.1；所述的化疗药物为盐酸阿霉素，所述的脂质体由如下方法制备获得：
（1）采用薄膜分散法制备包载盐酸阿霉素的PEG化脂质体
（2）巯基化JZC00抗体和Mal-PEG2000-DSPE胶束的制备：先将巯基化的JZC00抗体与Mal-PEG2000-DSPE以巯基和马来酰亚胺为连接基团，通过化学偶联方法使其连接，然后将其制备成胶束；
（3）采用过夜旋转孵育的方法将步骤（2）获得胶束与步骤（1）获得脂质体混合使得JZC00单链抗体从胶束转移至脂质体表面；
其中步骤（1）中制备脂质体的材料为EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE，EPC、CHOL、mPEG2000-DSPE的摩尔比为2:1:0.08~2:1:0.12；盐酸阿霉素与EPC的摩尔比为1:8~1:10；
其中步骤（2）中JZC00抗体和Mal-PEG2000-DSPE的摩尔比为8:1~10:1。
2.如权利要求1所述的一种抗体修饰脂质体在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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Targeting Tumor-Associated Endothelial Cells:Anti-VEGFR2 Immunoliposomes Mediate Tumor Vessel Disruption and Inhibit Tumor Growth;Andereas Wicki etal;《Clin Cancer Res》;20120115;第18卷(第2期);第454-464页 *
阿霉素免疫脂质体对前列腺癌的体外抗癌活性;郭泽雄等;《广东医学》;20060730;第26卷(第7期);第875页 *

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