CN108727206A - 盐酸布洛胺的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有晶体结构的盐酸布洛胺及其制备方法，具体涉及盐酸布洛胺晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法。盐酸布洛胺A晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。在XRPD图谱上2θ角约为5.277的位置有最强特征峰。

Description

盐酸布洛胺的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有晶体结构的盐酸布洛胺及其制备方法，具体涉及盐酸布洛胺晶型A，晶型B，晶型C及其制备方法。
背景技术
布洛芬是一种丙酸类非甾体类抗炎药。1964年布洛芬被首次合成(J.S.Nicholson and S.S.Adams，Br.Patent No.971，700)并首先在欧洲作为药物使用。在抗炎和抑制前列腺素生物合成的实验中，布洛芬比阿司匹林更有效。″PDR Generics″(PDRGenerics，1996，second edition，Medical Economics， Montvale，New Jersey，pg 243)列举了布洛芬的多种医疗用途。布洛芬可用于缓解风湿性关节炎和骨关节炎的症状，退烧，治疗痛经。布洛芬可单独或作为辅助药治疗巴特综合征和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。其也可用于宫内节育器引起的子宫出血，预防和防止病人在接受骨盆放射治疗时引起恶心、呕吐。布洛芬也可用于糖尿病性神经性疾病、急性偏头痛，以及用于血友病性关节病。布洛芬还可用于治疗骨流失(Jee；Webster S.S.U.S.Pat.No.5,604,259)，预防或治疗晒伤(Sunshine：Abraham.U.S.Pat.No.5,100,918)。
然而，使用布洛芬会引起许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡，和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No. 7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen et al.U.S.Pat.No.6,416,772；Macrides etal.U.S.Pat.No.6,346,278；Kirby et al.U.S.Pat.No.6,444,234，Pearson etal.U.S.Pat.No.6,528,040，and Botknecht et al.U.S.Pat.No.5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使布洛芬的血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐 (TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。
[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
中国专利CN 101489985公开了布洛芬和叔胺的结合体，结构如下：
当R1，R2，R3中一个取代基为H，两个取代基为乙基，X为O，n取值为2，A 为Cl-时，我们将之命名为盐酸布洛胺，结构如下：
盐酸布洛胺中文名2-(4-异丁基苯基)丙酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐，分子式：C19H31NO2HCl。分子量：341.92。
经检索，现有技术包含于中国专利CN 101489985，但是并未公开盐酸布洛胺的化学结构和相关性质，并且没有对该化合物的晶型进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布洛芬衍生物盐酸布洛胺，结构如下：
本发明所述的盐酸布洛胺的制备方法，包括以下步骤：
165g布洛芬和160mL乙酸异丙酯放置于预先干燥好的500mL三口瓶里，并装上回流和搅拌装置；64mL氯化亚砜在搅拌下慢慢加入到三口瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流，保持回流2-3小时；反应混合物旋转蒸发至无馏分滴出，加入120mL正己烷蒸干，加入120mL乙酸异丙酯，继续蒸至无馏分滴出，重复用乙酸异丙酯蒸一次；
蒸干的混合物用600mL乙酸异丙酯溶解并转移至预先干燥的2L三口烧瓶中，搅拌并冷却至10℃以下；93.6g 2-(二乙氨基)乙醇通过恒压滴液漏斗慢慢滴加至上述三口瓶中，控制温度在10℃以内，滴毕后，继续在0-10℃搅拌0.5小时；88g无水碳酸钾固体分批加入至上述三口瓶中，5-10℃搅拌30分钟，然后慢慢升温至15-25℃，并在此温度下搅拌8-10小时；320mL去离子水加入至上述反应液中，搅拌15-30分钟，分出有机相；有机相用去离子水洗四次(320mL×4)，无水硫酸钠干燥；过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤固体硫酸钠；上述有机相转移至 2L三口瓶，降温至10℃以下，并在0-10℃内通入氯化氢气体约32g，保温1-2 小时，浓缩部分溶液，在搅拌下加入120mL正己烷，加入1g晶种，密封放入冰箱中结晶；过滤，用醋酸乙酯/正己烷(V/V＝1：1,200mL×2)洗涤；所得固体 40-50℃真空干燥至水分合格，即得。
本发明的另一个目的在于，将盐酸布洛胺制备成三种具有晶体结构的盐酸布洛胺晶型，分别为A晶型、B晶型、C晶型。
本发明所述的盐酸布洛胺A晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性。
本发明提供的盐酸布洛胺A晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。在XRPD图谱上2θ角约为5.277的位置有最强特征峰.相对强度为100％。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺A晶型，在XRPD图谱上2θ角约为5.277，12.217，14.531，15.829，16.338，18.224，19.849，20.272，21.353，23.217， 24.274，24.599，25.346，29.021的位置上具有特征峰。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺A晶型，具有如附图1所示的XRPD图谱。本发明盐酸布洛胺A晶型的XRPD数据见表1。
表1盐酸布洛胺晶型A的XRPD数据如下：
2-Theta I％
5.277 100.0
12.217 89.6
14.531 34.2
15.829 51.4
16.338 20.6
18.224 62.8
18.964 10.4
19.849 35.2
20.272 23.1
21.353 10.2
21.678 8.9
23.217 45.2
23.786 12.7
24.274 21.3
24.599 24.8
25.346 23.8
25.995 9.7
26.688 8.2
27.642 8.2
29.021 13.4
30.768 7.2
33.064 8.2
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2以内认为是合理误差。
本发明提供的盐酸布洛胺晶型A，经差示扫描量热法(DSC)分析，熔点为 104.4℃，分解温度为143.4℃。纯度99.5％以上。
本发明的另一目的为提供一种新的盐酸布洛胺晶型，本发明将其命名为盐酸布洛胺B晶型，该晶型易于制备，具有良好的溶解性能。
本发明提供的盐酸布洛胺B晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。在XRPD图谱上2θ角为4.892的位置有最强特征峰.相对强度为100％。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺B晶型，在XRPD图谱上2θ角为4.892， 5.277，12.138，12.968，14.534，15.77，16.073，16.663，17.602，18.18， 19.461，22.284，23.320，24.495，25.652，26.102，26.914，27.642的位置上具有特征峰。
本发明所称的特征峰是指相对强度3％以上的衍射峰。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺B晶型，具有如附图2所示的XRPD图谱。本发明所述的盐酸布洛胺B晶型的XRPD数据见表2。
表2盐酸布洛胺晶型B的XRPD数据如下：
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2以内认为是合理误差。
本发明提供的盐酸布洛胺B晶型，经差示扫描量热法(DSC)分析，B晶型的熔点为106.1℃，分解温度为161.5℃，纯度99.5％以上。
本发明的另一目的为提供一种新的盐酸布洛胺晶型，本发明将其命名为盐酸布洛胺C晶型，该晶型易于制备，具有良好的溶解性能。
本发明所述的盐酸布洛胺C晶型，经X射线衍射法(XRPD)确证具有新的晶型特征。在XRPD图谱上2θ角为24.960的位置有最强特征峰.相对强度为100％。
在XRPD图谱上2θ角为24.960，21.180,19.560的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相对强度大于30％。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺C晶型，在XRPD图谱上2θ角为24.960，21.180，19.560，24.360，20.860，14.980，28.020，8.300的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相对强度大于20％。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺C晶型，在XRPD图谱上2θ角为24.960，21.180，19.560，24.360，20.860，14.980，28.020，8.300，23.080， 38.000，23.320，30.300，17.240，8.100，12.440，26.660，30.060 的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相对强度大于10％。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺晶型C，在XRPD图谱上2θ角为24.960，21.180，19.560，24.360，20.860，14.980，28.020，8.300，23.080， 38.000，23.320，30.300，17.240，8.100，12.440，26.660，30.060， 25.340，16.540，16.120，33.120，32.260，32.020，26.920，17.720， 34.180，27.500，37.260，35.860，30.800，20.500的位置上具有特征峰。
本发明所称的特征峰是指相对强度5％以上的衍射峰。
进一步地，本发明所述的盐酸布洛胺C晶型，具有如附图3所示的XRPD图谱。本发明C晶型的XRPD数据见表3。
表3盐酸布洛胺晶型C的XRPD数据如下：
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2以内认为是合理误差。
本发明提供的盐酸布洛胺C晶型，经差示扫描量热法(DSC)分析，熔点为 98.9℃，分解温度为123.1℃，纯度99.5％以上。
本发明的另一目的在于提供所述盐酸布洛胺A晶型、B晶型和C晶型的制备方法，该方法工艺简单，条件温和。
本发明所述盐酸布洛胺A、B、C晶型的制备方法，参见说明书实施例。
本发明的另一个目的在于提供一种以盐酸布洛胺A、B、C三种晶型中的一种或者多种为活性成分的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，在配制成药剂时，单位剂量的药剂可含有 0.1-1000mg的本发明的药物活性物质，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可占制剂总重量的0.01-99.99％。
本发明的药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂 (包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。
本发明的药物组合物优选处于单位剂量的药物制剂形式。
本发明的组合物在临床上使用时，可由有经验的医师根据病人的具体情况确定用法用量，如一日1-3次、一次1-10片等。
优选的是，本发明的药物组合物为外用制剂，例如喷雾剂。
对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。
本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者还可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，还可进一步含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可将活性物质悬浮或者溶解。溶液剂的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，并在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解在所述载体中。为了提高液体单位剂型的稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
在将本发明的药物组合物制备成药剂时，可选择性地向其中加入一种或多种适合的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体选自：糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；无机盐，例如一价碱金属的碳酸盐、磷酸盐或其水溶液，氯化钠、氯化钾，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠，碳酸钙、碳酸氢钙；无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如醋酸、维生素C、巯基乙酸；有机酸盐，例如醋酸盐、藻酸盐、乳酸钠、EDTA二钠、EDTA钙钠，硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁；寡糖、多糖、纤维素及其衍生物，例如麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、环糊精(例如β-环糊精)、淀粉；硅衍生物；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；琼脂；表面活性剂(例如吐温80)；聚乙二醇；磷脂类材料；高岭土；滑石粉等。
本发明的另一个目的在于提供盐酸布洛胺A在制备治疗和/或预防减缓骨关节炎及风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供盐酸布洛胺B在制备治疗和/或预防减缓骨关节炎及风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供盐酸布洛胺C在制备治疗和/或预防减缓骨关节炎及风湿性关节炎的药物中的应用。
通过如下试验，进一步说明本发明所述晶型A、晶型B和晶型C的有益效果。
试验一：溶解性试验
所得晶型A、晶型B和晶型C，在众多溶剂中具有良好的溶解性能。
测定方法：分别称取一定量盐酸布洛胺原料药(晶型A、晶型B和晶型C)。取1mL溶剂，加入盐酸布洛胺原料药至饱和，称取剩余原料药质量，计算所投放原料药质量，从而得到盐酸布洛胺的溶解度。其结果如下：
试验二：晶型A、晶型B和晶型C物理化学稳定性评估实验
对筛选得到的多晶型(包括晶型A、晶型B、晶型C)进行以下实验，取样进行XRPD实验，并在室温环境(25℃)进行6个月的稳定性试验。
实验方法：
(1)高温试验：将晶型样品置洁净烧杯中，在40±2℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。
(2)光照试验：晶型样品置洁净烧杯中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。
(3)稳定性试验：将晶型样品置洁净烧杯中，分别在25℃下和 4500lx±500lx的条件放置6个月，并于第0月、1月，2月，3月，6月取样测定样品含量(％)。
结果分析：
(1)高温试验结果
结果表明：晶型A、晶型B40±2℃温度下放置10天后，晶型没有发生改变；而晶型C转变成了晶型A。见说明书附图4-附图6。
(2)光照试验结果
结果表明：在照度为4500lx±500lx的光照条件下放置10天，晶型A、晶型B没有发生晶型转变，而晶型C转化成了晶型A。见说明书附图7-附图9。
(3)室温及光照长期稳定性试验结果，如下表所示：
备注：醋酸布洛胺的制备方法见中国专利CN 101489985。
从上述稳定性试验结果可以看出，晶型A、B、C经过6个月稳定性试验后，在室温和光照条件下，稳定性优于醋酸布洛胺。其中，晶型A和B稳定性效果最为突出。
综上所述，本发明提供了一种新的盐酸布洛胺A晶型，B晶型、C晶型为盐酸布洛胺在医药工业的应用提供了新的选择，本发明还提供盐酸布洛胺A晶型，B 晶型、C晶型的制备方法，该方法操作简便，条件温和，所用试剂廉价易得，适于工业化生产，所得三种晶型产品纯度高，收率高，杂质少，含量符合要求。
附图说明
附图1：盐酸布洛胺A晶型产品的XRPD图。
附图2：盐酸布洛胺B晶型产品的XRPD图。
附图3：盐酸布洛胺C晶型产品的XRPD图。
附图4：盐酸布洛胺A晶型高温试验XRPD图谱
附图5：盐酸布洛胺B晶型高温试验XRPD图谱
附图6：盐酸布洛胺C晶型高温试验XRPD图谱
附图7：盐酸布洛胺A晶型光照试验XRPD图谱
附图8：盐酸布洛胺B晶型光照试验XRPD图谱
附图9：盐酸布洛胺C晶型光照试验XRPD图谱
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1：溶液挥发法制备A晶型
取1mL溶剂，放入一定量的盐酸布洛胺，搅拌溶解。过滤，滤液置于室温挥发，所得固体做粉末衍射确定晶型。
表1：溶液挥发法筛选多晶型结果
实施例2：混悬法制备A晶型
取2mL溶剂，放入一定量的盐酸布洛胺，得混悬液，加盖密封，室温搅拌一天。过滤，滤液静置挥发，所得固体干燥后做XRPD。
表2：混悬法筛选多晶型结果
实施例3:降温冷却法制备A晶型
取适量的盐酸布洛胺于2mL下列溶剂中，加热溶解，冷却后过滤，滤液置于-19℃冰箱中析晶，将所析出的固体(晶体)做粉末衍射确定晶型。
表3：降温冷却法筛选多晶型结果
实施例4:反溶剂滴加法制备A晶型或B晶型
将盐酸布洛胺溶于下列良溶剂中，溶液滴加到不良溶剂中，搅拌，析出沉淀。过滤，将得到的沉淀进行真空干燥，所得固体做粉末衍射确定晶型。
表4：反溶剂滴加法筛选多晶型结果
实施例5:气液扩散法制备A晶型：将盐酸布洛胺溶于下列良溶剂中，用不良溶剂进行扩散。将得到的晶体或沉淀进行真空干燥，所得固体做粉末衍射确定晶型。
表5：气液扩散法筛选多晶型结果
实施例6:混合溶剂挥发法制备A晶型
将盐酸布洛胺溶于下列混合溶剂(良溶剂:不良溶剂为1：1)，搅拌24h，过滤，滤液在干燥器中静置挥发，将析出的固体做粉末衍射确定晶型。
表6：混合溶剂挥发法筛选多晶型结果
实施例7：混合溶剂挥发法制备A晶型
将盐酸布洛胺溶于下列混合溶剂(良溶剂:不良溶剂为1:2)，搅拌24h，过滤，滤液在干燥器中静置挥发，将析出的固体做粉末衍射确定晶型。
表7：混合溶剂挥发法筛选多晶型结果
实施例8：球磨法制备A晶型
称取盐酸布洛胺30-50毫克，加入1-2滴溶剂,在不同频率下球磨30min，所得固体做粉末衍射确定晶型。
表8：球磨法筛选多晶型结果
溶剂 10Hz 20Hz
甲醇 A晶型 A晶型
乙醇 A晶型 A晶型
正丙醇 A晶型 A晶型
异丙醇 A晶型 A晶型
正丁醇 A晶型 A晶型
仲丁醇 A晶型 A晶型
异戊醇 A晶型 A晶型
丙酮 A晶型 A晶型
乙腈 A晶型 A晶型
四氢呋喃 A晶型 A晶型
无液 A晶型 A晶型
实施例9：冻干结晶法制备A晶型
将盐酸布洛胺原料药溶于水中，放入-19℃的冰箱冷冻后，放入真空冻干机进行冻干，取出固体，做粉末衍射确定晶型。
表9：冻干法筛选多晶型结果
。
实施例10：盐酸布洛胺C晶型的制备
将盐酸布洛胺(10克)溶于纯化水(20ml)，加入碳酸钾(2.0克)，室温搅拌30分钟，加入异辛烷(200ml)，搅拌1小时，分液，保留上层有机层，无水硫酸钠(10克)干燥，过滤，滤液降温到0-10度，滴加异辛烷的盐酸溶液(200ml 溶液中含有1.1克盐酸气体)，控制滴加速度(1小时滴加完成)，控制反应温度 0-10度。滴加完成后，过滤，干燥，得到盐酸布洛胺晶型C，收率95.2％。
实施例11:盐酸布洛胺的制备
165g布洛芬和160mL乙酸异丙酯放置于预先干燥好的500mL三口瓶里，并装上回流和搅拌装置；64mL氯化亚砜在搅拌下慢慢加入到三口瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流。保持回流2-3小时；反应混合物旋转蒸发至无馏分滴出，加入120mL正己烷蒸干，加入120mL乙酸异丙酯，继续蒸至无馏分滴出，重复用乙酸异丙酯蒸一次。
蒸干的混合物用600mL乙酸异丙酯溶解并转移至预先干燥的2L三口烧瓶中，搅拌并冷却至10℃以下；93.6g2-(二乙氨基)乙醇通过恒压滴液漏斗慢慢滴加至上述三口瓶中，控制温度在10℃以内，滴毕后，继续在0-10℃搅拌0.5小时； 88g无水碳酸钾固体分批加入至上述三口瓶中，5-10℃搅拌30分钟，然后慢慢升温至15-25℃，并在此温度下搅拌8-10小时；320mL去离子水加入至上述反应液中，搅拌15-30分钟，分出有机相。有机相用去离子水洗四次(320mL×4)，无水硫酸钠干燥。过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤固体硫酸钠；上述有机相转移至2L三口瓶，降温至10℃以下，并在0-10℃内通入氯化氢气体约32g，保温1-2小时，浓缩部分溶液，在搅拌下加入120mL正己烷，加入1g晶种，密封放入冰箱中结晶；过滤，用醋酸乙酯/正己烷(V/V＝1：1,200mL×2)洗涤；所得固体40-50℃真空干燥至水分合格，得到片状结晶178.56g，摩尔收率65.2％，纯度99.76％。氢谱数据如下：
1H NMR:盐酸布洛胺400MHz CDCl3，12.45(brs,1H),7.13(dd,J＝2.0, 8.4Hz,4H),4.59-4.52(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.15(m,2H),2.91-2.86 (m,4H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz, 3H),1.23-1.16(m,6H),0.86(d,J＝6.8Hz,6H)。

Claims (10)

1.一种布洛芬衍生物盐酸布洛胺，其特征在于，结构如下：
2.如权利要求1所示的布洛芬衍生物，其制备方法，包括如下步骤：
165g布洛芬和160mL乙酸异丙酯放置于预先干燥好的500mL三口瓶里，并装上回流和搅拌装置；64mL氯化亚砜在搅拌下慢慢加入到三口瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流，保持回流2-3小时；反应混合物旋转蒸发至无馏分滴出，加入120mL正己烷蒸干，加入120mL乙酸异丙酯，继续蒸至无馏分滴出，重复用乙酸异丙酯蒸一次；
蒸干的混合物用600mL乙酸异丙酯溶解并转移至预先干燥的2L三口烧瓶中，搅拌并冷却至10℃以下；93.6g 2-(二乙氨基)乙醇通过恒压滴液漏斗慢慢滴加至上述三口瓶中，控制温度在10℃以内，滴毕后，继续在0-10℃搅拌0.5小时；88g无水碳酸钾固体分批加入至上述三口瓶中，5-10℃搅拌30分钟，然后慢慢升温至15-25℃，并在此温度下搅拌8-10小时；320mL去离子水加入至上述反应液中，搅拌15-30分钟，分出有机相；有机相用去离子水洗四次(320mL×4)，无水硫酸钠干燥；过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤固体硫酸钠；上述有机相转移至2L三口瓶，降温至10℃以下，并在0-10℃内通入氯化氢气体约32g，保温1-2小时，浓缩部分溶液，在搅拌下加入120mL正己烷，加入1g晶种，密封放入冰箱中结晶；过滤，用醋酸乙酯/正己烷(V/V＝1：1,200mL×2)洗涤；所得固体40-50℃真空干燥至水分合格，得到片状结晶，即得。
3.一种盐酸布洛胺A晶型，其特征在于，在XRPD图谱上2θ角约为5.277±0.2的位置有最强特征峰。
4.如权利要求3所述晶型A，其特征在于，在XRPD图谱上2θ角约为5.277，12.217，14.531，15.829，16.338，18.224，19.849，20.272，21.353，23.217，24.274，24.599，25.346，29.021的位置上具有特征峰。
5.如权利要求3所述晶型A，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
6.一种盐酸布洛胺B晶型，其特征在于，在XRPD图谱上2θ角约为4.892±0.2的位置有最强特征峰。
7.如权利要求6所述晶型B，其特征在于，在XRPD图谱上2θ角约为4.892，5.277，12.138，12.968，14.534，15.77，16.073，16.663，17.602，18.18，19.461，22.284，23.32，24.495，25.652，26.102，26.914，27.642的位置上具有特征峰。
8.如权利要求6所述晶型B，其特征在于，具有如附图2所示的XRPD图谱。
9.一种盐酸布洛胺C晶型，其特征在于，在XRPD图谱上2θ角为24.960的位置有最强特征峰。
10.一种以盐酸布洛胺A、B、C三种晶型中的一种或者多种为活性成分的药物组合物。
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