CN108704130A - 一种复方水佐剂的研制及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方水佐剂，本发明复方水佐剂由高分子聚合物，化合物类免疫增强剂，中药类免疫增强剂，生物类免疫增强剂，水相组成。本发明的有益效果是与常规油佐剂相比，不仅能够刺激体液免疫应答，还能够激发细胞免疫应答，避免了因油佐剂疫苗粘稠引起的注射部位肉芽肿，有效提高养殖户的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于兽医学技术领域，涉及一种用于重大动物疫病的新型复方水佐剂、动物疫病新型免疫佐剂的创制。
背景技术
传统佐剂大多是与抗原混合后注射入机体，容易造成局部炎症、残留、应激等副反应，近几年发现的一些新型水质佐剂，丰富了免疫途径,减小了局部副反应，为未来佐剂发展提供了新思路，研究较热的有复合型和基因型佐剂。单独使用一种佐剂的效果有时候非常有限，近年来将不同类型佐剂配合使用，或者使用一些成分复杂的复合型佐剂发展速度较快，如中药复合型佐剂、西药复合型佐剂、中西药复合型佐剂、及包含一些微生物成分的复合物佐剂等等。在复合型佐剂中一些成分如黄芪多糖、维生素E等物质能有效调节机体免疫系统,提高巨嗜细胞活性，促进T细胞、B细胞、NK细胞的免疫功能发挥等。陈德坤等人用黄芪、党参等中药复方作为鸡新城疫疫苗佐剂，通过动物实验证明复合佐剂可有效提高并维持较高水平的抗体效价。然而有些复合佐剂成分复杂，作用机理尚不十分清楚，并且不同佐剂对不同抗原成分效果也不一致，使用副作用较大。
面对当前养殖业特别是偶蹄动物疫病暴发和流行以及难以控制的严峻形势，本发明研制一种新型微乳佐剂，其安全性高、成本低、易产业化生产，建立该佐剂的乳化工艺，并将该佐剂和乳化工艺用于动物重大疾病疫苗的生产中，提高疫苗的免疫效力，为提高防控重大疫病的水平和效率提供新的技术支撑。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方水佐剂，本发明的有益效果是与常规油佐剂相比，不仅能够刺激体液免疫应答，还能够激发细胞免疫应答，避免了因油佐剂疫苗粘稠引起的注射部位肉芽肿，有效提高养殖户的经济效益。
本发明复方水佐剂由高分子聚合物，化合物类免疫增强剂，中药类免疫增强剂，生物类免疫增强剂，水相组成。
进一步，高分子聚合物为卡波姆971，所述化合物类免疫增强剂为盐酸左旋咪唑，所述中药类免疫增强剂为黄芪皂甙，所述生物类免疫增强剂为免疫刺激复合物基质(简称ISCOM)，所述水相为抗原。
进一步，以重量计左旋咪唑的添加量为0.2％，免疫刺激复合物基质添加量为0.5％；以体积计黄芪皂苷的添加量为1mg/ml。
进一步，将所述化合物类免疫增强剂，中药类免疫增强剂，生物类免疫增强剂添加到高分子聚合物中，组成复方水佐剂，按重量比4：1与抗原混合均匀，制备出相应的复方水佐剂疫苗。
对本发明口蹄疫复方水佐剂疫苗黏度进行如下测定：取出1mL玻璃吸管(下口内径为1.2mm，上口内径为2.7mm)，在25℃下吸取复方水佐剂疫苗1mL，令其垂直自然流出，记录流出0.4mL所需时间，测定三次，取平均值为1.9秒，本发明水佐剂疫苗黏度允许的范围之内(<8s·0.4mL-1)。
对本发明水佐剂稳定性进行如下考察：各取3批口蹄疫复方水佐剂疫苗分别在37℃条件放置1个月，4℃、20℃放置6个月，复方水佐剂疫苗外观均保持澄清透明液体，无絮状、分层、等现象；10000r/min离心20min后，仍为澄清透明均一液体，表明稳定性良好；
附图说明
图1是复方水佐剂疫苗和206佐剂疫苗免疫小鼠抗体效价评价图；
图2是复方水佐剂疫苗和206佐剂疫苗免疫靶动物抗体效价图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例：
1.口蹄疫复方水佐剂疫苗配方的确定及其制备
通过正交试验设计，中药类黄芪皂甙、化合物类免疫增强剂，免疫刺激复合物ISCOM，三种免疫增强剂分别设定三个浓度，高分子聚合物卡波姆971与水性抗原配比量设立三组，分别配制的口蹄疫复方水佐剂疫苗进行物理性状、稳定性等指标检测，筛选出符合质量标准的疫苗佐剂配方。
2.口蹄疫复方水佐剂疫苗质量评价
(1)制备的疫苗10000转/分离心20分钟后仍维持澄清、透明、均一的外观，未见分层现象，颜色和澄清度均无变化，表明该疫苗稳定性良好。
(2)口蹄疫复方水佐剂疫苗的外观：性状澄清、透明，均一，在烧杯中晃动无挂壁现象，流动性良好。
(3)口蹄疫复方水佐剂疫苗黏度测定：取出1mL玻璃吸管(下口内径为1.2mm，上口内径为2.7mm)，在25℃下吸取复方水佐剂疫苗1mL，令其垂直自然流出，记录流出0.4mL所需时间，测定三次，取平均值为2.9秒，在疫苗黏度允许的范围之内(<8s·0.4mL-1)。
(7)口蹄疫复方水佐剂疫苗的稳定性考察：各取3批该疫苗分别在37℃条件放置1个月，4℃、20℃放置6个月，复方水佐剂疫苗外观均保持澄清透明液体，无絮状、分层、破乳等现象；10000r/min离心20min后，仍为澄清透明均一液体，表明其稳定性良好。
4.安全性试验
(1)用体重350～450g的豚鼠2只，每只皮下注射疫苗2ml；用体重18～22g的小白鼠5只，每只皮下注射疫苗0.5ml。连续观察7日，均未出现因注射疫苗引起的死亡或明显的局部不良反应或全身反应。
(2)用30～40日龄的健康易感猪(经乳鼠中和试验测定无口蹄疫中和抗体)2头，各两侧耳根后分点肌肉注射2头份疫苗，逐日观察14日。均未出现口蹄疫症状或明显的因注射疫苗引起的毒性反应。
5.复方水佐剂疫苗对小鼠的免疫效力试验
(1)小鼠体液免疫试验
用体重20g左右的BALB/C小鼠10只，每只皮下注射复方水佐剂疫苗0.5ml，分别在7天、14天、21天、28天静脉采血，其血清进行液相阻断ELISA试验，通过测定抗体滴度判断该疫苗的体液免疫抗体消长情况，通过测定21天后，10只小鼠均出现明显抗体，以1:64为完全保护，8/10小鼠达到完全保护。
(2)复方水佐剂疫苗对小鼠的细胞免疫试验
用体重20g左右的BALB/C小鼠10只，每只皮下注射复方水佐剂疫苗0.5ml，28天后摘取小鼠眼球采集外周血，对外周血淋巴细胞进行流式细胞检测，探讨该疫苗对T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD8+亚群的影响，其中CD3+为38％，CD4+为29％，CD8+为40％，均维持较高的细胞水平。
6.复方水佐剂疫苗对靶动物的免疫效力试验
(1)靶动物体液免疫试验
用体重40Kg左右的健康易感架子猪(经乳鼠中和试验测定无口蹄疫中和抗体)15头，分为3组，每组5头。将待检疫苗分为1头份、1/3头份、1/9头份3个剂量组，每个剂量组分别于耳根后肌肉注射5头猪，分别在免疫后7天、14天、21天、28天采集静脉血，其血清进行液相阻断ELISA试验，判定抗体水平。接种28天后，连同条件相同的对照猪2头，每头猪耳根后肌肉注射1000ID50的猪口蹄疫O型病毒强毒。连续观察10日。对照猪均应至少一蹄出现水泡病变。免疫猪出现任何口蹄疫症状即判为不保护。根据免疫猪的保护数，按Reed-Muench法计算被检疫苗的PD50。该复方水佐剂疫苗的PD50为10.32，206佐剂疫苗的PD50为7.79。
(2)该复方水佐剂疫苗对试验猪的细胞免疫试验：
创制的复方水佐剂与口蹄疫抗原配制疫苗免疫试验猪，分别在7天、14天、21天、28天采集试验猪外周抗凝血，对外周血淋巴细胞进行流式细胞检测，结果显示，CD3+T淋巴细胞含量、CD4+T淋巴细胞含量以及CD8+T淋巴细胞含量均随时间呈上升趋势，且维持较高的含量。实验结果如图1所示，是复方水佐剂疫苗和206佐剂疫苗免疫小鼠抗体效价评价图；图2是复方水佐剂疫苗和206佐剂疫苗免疫靶动物抗体效价图。
本发明的优点还在于：本发明创制的新型复方水佐剂比进口油佐剂成本降低1/3,大大降低了防控成本。本发明抗原含量高，免疫效果好，并且不含有任何油性成分，副作用最低。避免了因油佐剂疫苗粘稠引起的注射部位肉芽肿，有效提高养殖户的经济效益。
以上所述仅是对本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。
Claims (4)
1.一种复方水佐剂，其特征在于：由高分子聚合物，化合物类免疫增强剂，中药类免疫增强剂，生物类免疫增强剂，水相组成。
2.按照权利要求1所述一种复方水佐剂，其特征在于：所述高分子聚合物为卡波姆971，所述化合物类免疫增强剂为盐酸左旋咪唑，所述中药类免疫增强剂为黄芪皂甙，所述生物类免疫增强剂为免疫刺激复合物基质，所述水相为抗原。
3.按照权利要求1所述一种复方水佐剂，其特征在于：以重量计左旋咪唑的添加量为0.2％，免疫刺激复合物基质添加量为0.5％；以体积计黄芪皂苷的添加量为1mg/ml。
4.按照权利要求2或3所述一种复方水佐剂，其特征在于：将所述化合物类免疫增强剂，中药类免疫增强剂，生物类免疫增强剂添加到高分子聚合物中，组成复方水佐剂，按重量比4：1与抗原混合均匀，制备出相应的复方水佐剂疫苗。
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