CN108699634B - 用于生物传感器的镍合金 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于生物传感器的金属合金。电极由金属合金制成，更具体地，所述金属合金可以是镍基合金。与现有的纯金属电极相比，该合金具有物理和电学性质上的优势。

Description

用于生物传感器的镍合金
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月23日提交的美国临时专利申请第62/387,369号的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本公开涉及金属合金；电极，例如，诸如生物传感器中发现的那些电极的电极的物理气相沉积部件；以及用于制造生物传感器的方法。特别地，生物传感器具有一个或多个由非贵金属合金制成的电极，例如，所述非贵金属合金为镍(Ni)基合金，且结合有具有所需的机械和电子特性的以下元素：例如铝(Al)、金(Au)、铬(Cr)、铜(Cu)、钼(Mo)、钯(Pd)、钌(Ru)、钽(Ta)或钛(Ti)，并且将特别参照此进行描述。然而，应理解，本公开也适用于其他类似的应用。
背景技术
生物传感器可用于多种应用中，例如，用于测量生物流体(例如血液)中的分析物(例如葡萄糖)的量。血糖监测是糖尿病管理的有价值的工具。糖尿病是身体无法严密控制血糖水平的疾病，血糖是身体最重要的主要燃料。糖尿病起因于胰腺不能产生足够的胰岛素或者身体细胞对所产生的胰岛素没有正确的响应。鼓励糖尿病患者监测其血糖水平，以预防高血糖以及其他长期并发症，例如心脏病、中风、肾衰竭、足部溃疡和眼损伤。葡萄糖生物传感器是用于检测血液中分析物，即葡萄糖的分析设备。虽然葡萄糖生物传感器已基于电位滴定法、安培法和比色法设计，但迄今为止大多数市售的生物传感器都是安培生物传感器。这些生物传感器使用氧化还原酶(例如，谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、一氧化氮合酶(eNOS，iNOS和nNOS)、过氧化物氧化还原酶、超氧化物歧化酶(SOD)、硫氧还蛋白(Trx)等)作为负责选择性识别目标分析物(例如葡萄糖)的生物成分。
这种类型的生物传感器是相对较小的层压塑料条，其可以暴露于生物样品，例如血液中。生物传感器的重要特征是，它是一次性的，只能使用一次。该条用作反应室的基底和连接到反应室的两个电极，即，参比电极和工作电极。葡萄糖生物传感器包含附着在工作电极上的试剂层。试剂层包含选择性识别成分(即氧化还原酶)以及电子介体。
电子介体是人工电子转移剂，其帮助电子从氧化还原酶穿梭到电极表面。介体通过与还原酶反应，然后扩散到电极表面来实现上述作用。介体的实例包括由2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN)引发的乙烯基二茂铁(VFc)、锇络合物、醌、铁氰化物、亚甲蓝、2,6-二氯靛酚、硫堇、棓花青、靛酚及其组合等。
将生物流体样品引入到葡萄糖生物传感器的反应室中，并将生物传感器连接到测量设备，例如，使用生物传感器的电极进行分析的仪表。在测量设备通过生物传感器的电极施加偏置电位信号的同时，样品中的分析物(葡萄糖)在工作电极(氧化还原酶所在位置)处发生还原/氧化反应。氧化还原反应响应于偏置电位信号产生输出信号。输出信号通常是电子信号，例如电位或电流，对该电子信号进行测量并且将其与生物流体样品中的分析物的浓度进行相关。
此类生物传感器中的电极通常由昂贵的贵金属(例如银，金，钯或铂)制成。希望开发新合金，以用作生物传感器中的电极，当与特定的酶/介体系统一起使用时，所述新合金具有额外的优点。也希望这种合金不含昂贵的贵金属。
发明内容
本公开涉及具有电极的生物传感器，该电极由金属合金，诸如镍基合金形成。试剂设置在电极上，该试剂包含酶和电子介体的特定组合。与试剂一起使用时，所形成的电极具有有利的物理和/或电学性质。这些性质可包括薄度、与氧化还原试剂反应期间的安全性、导电性，以及与氧化还原试剂的反应性。尽管本公开的大部分内容提及该电极用作生物传感器部件，但是可以预料到的是，该电极也可以用于其他最终用途的应用中。因此，本文中有关用于生物传感器的电极的任何公开内容，旨在本领域普通技术人员将本技术可合理地应用于所有电极的适用性并入本文中。
在各种实施例中公开了包含镍与至少一种另外的合金元素组合的金属合金。可以预期到，含镍合金可以是二元、三元或四元合金。该合金可以包含从约20原子百分比(at％)至约95at％的镍；约55原子百分比(at％)至约95at％的镍；约55at％至约65at％的镍；从约55at％至约60at％；约55at％至约75at％的镍；从约60at％至约70at％；约65at％至约85at％的镍；从约70at％至约80at％；约75at％至约95at％的镍；从约80at％至约90at％；或约85at％至约95at％的镍。以上含量基于合金总量为100at％。
在特定的实施例中，所述另外的合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。所述合金可以包含镍与约5at％至约45at％的另外的合金元素的组合，所述约5at％至约45at％的另外的合金元素包括：约35at％至约45at％；从约25at％至约45at％；从约30at％至约40at％；约15at％至约35at％；从约20at％至约30at％；约5at％至约25at％；从约10at％至约20at％；或约5at％至约15at％；或从约0at％至约10at％的另外的合金元素。在镍基合金为三元合金时的特定实施例中，第一合金元素与第二合金元素的重量比可以为从约1：1至约2：1。
在一组实施例中，镍基合金包含从约55at％至约95at％的镍。在特定的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约5at％至约45at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他特定的实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约55at％至约95at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约5at％至约45at％的原子百分比。
在另一组实施例中，合金包含从约55at％至约65at％的镍。在特定的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约35at％至约45at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约55at％至约65at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约35at％至约45at％的原子百分比。
在又一组实施例中，合金包含从约55at％至约75at％的镍。在具体的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约25at％至约45at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他具体实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约55at％至约75at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约25at％至约45at％的原子百分比。
在不同的一组实施例中，合金包含从约65at％至约85at％的镍。在特定的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约15at％至约35at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他特定的实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约65at％至约85at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约15at％至约35at％的原子百分比。
在另一组实施例中，合金包含从约75at％至约95at％的镍。在特定的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约5at％至约25at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他特定的实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约75at％至约95at％的镍、第一合金元素和第二合金元素，其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约5at％至约25at％的原子百分比。
在其他实施例中，合金包含从约85at％至约95at％的镍。在一些具体的实施例中，合金是二元合金并且包含从约5at％至约15at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组。在其他具体实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约85at％至约95at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、金、铬、铜、钼、钯、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约5at％至约15at％的原子百分比。
在不同的一组实施例中，合金包含从约20at％至约95at％的镍。在更具体的实施例中，合金是二元合金，并且包含从约5at％至约80at％的第一合金元素，并且所述第一合金元素选自由铝、钌、钽和钛组成的组。在其他具体实施例中，合金是三元合金，并且基本上包括约20at％至约95at％的镍、第一合金元素和第二合金元素；其中，所述第一合金元素和所述第二合金元素各自选自由铝、钌、钽和钛组成的组，并且，所述第一合金元素和所述第二合金元素一起构成所述合金的从约5at％至约80at％的原子百分比。
在一些另外的实施例中，合金是基本上由(a)约55at％至约95at％的镍和(b)约5at％至约45at％的铝、铬或钌组成的二元合金。
在其他另外的实施例中，合金是基本上由(a)约55at％至约95at％的镍和(b)约5at％至约45at％的铝、铜、铬、钽或钛组成的二元合金。
在另一些实施例中，合金是基本上由(a)约55at％至约95at％的镍和(b)约5at％至约45at％的铝、铬或钛组成的二元合金。
在一些特定的实施例中，合金是基本上由(a)约45at％至约95at％的镍和(b)约5at％至约55at％的钌组成的二元合金。
在又一些实施例中，合金是基本上由(a)约20at％至约55at％的镍、(b)约20at％至约30at％的钛和(c)约20at％到约30at％的钽组成的三元合金。
在更不同的实施例中，合金是基本上由(a)约20at％至约55at％的镍、(b)约20at％至约30at％的铝和(c)约20at％到约30at％的钌组成的三元合金。
在另外的特定实施例中，当镍基合金为三元合金时，合金包含(a)镍和(b)铝、钌、钽或钛。这些三元合金可以包含约20at％至约95at％的镍，其余为铝、钌、钽或钛。
在一些特定实施例中，合金是(a)镍和(b)铝、铬或钌的二元合金。这些二元合金可以包含约55at％至约95at％的镍，其余为铝、铬或钌。
在一些特定实施例中，合金是(a)镍和(b)铝、铜、铬、钽或钛的二元合金。这些二元合金可以包含约55at％至约95at％的镍，其余为铝、铜、铬、钽或钛。
在一些其他特定实施例中，合金是组合有约20at％至约55at％的镍与约20at％至约30at％的钛和约20at％至约30at％的钽的三元合金。
在一些其他特定实施例中，合金是组合有约20at％至约55at％的镍与约20at％至约30at％的铝和约20at％至约30at％的钌的三元合金。
在一些特定实施例中，合金是(a)镍和(b)铝、铬或钛的二元合金。这些二元合金可以包含约55at％至约95at％的镍，其余为铝、铬或钛。
在一些特定实施例中，合金是(a)镍和(b)钌的二元合金。这些二元合金可以包含约45at％至约95at％的镍，其余为钌。
本文还公开了包含这种合金的生物传感器、电极和制品。
在各种实施例中还公开了制造生物传感器的方法，所述方法包括：在基底的表面上由镍基合金形成第一电极。镍基合金可以包括任何上述合金。生物传感器可用于测量生物流体中的分析物。
所述方法还可以包括通过共溅射形成第一电极。
所述方法可以另外包括在基底中形成反应室，该反应室接触第一电极。另外，可以在第一电极上形成试剂层以形成工作电极。
考虑到第一电极可用作参比电极，所述方法还包括由二元镍基合金在基底上形成第二电极，以及在第二电极上放置试剂层以形成工作电极。
以下更具体地公开了本公开的这些和其它非限制性特征。
附图说明
以下是对附图的简要描述，用于说明本文公开的示例性实施例，而不是为了限制本发明。
图1是本公开的示例性生物传感器的透视图。
图2是图1的生物传感器的分解图。
图3是示出本公开的示例性方法的流程图。
图4是基线金(Au)电极的循环伏安(CV)图，三次不同的扫描。y轴是以微安(μA)为单位的电流，而x轴是以伏特(V)为单位的电位。
图5是基线金电极扫描的还原电流与氧化电流的基线可逆性图。y轴是阳极峰值电流(Ipa)与阴极峰值电流(Ipc)之比，或者换句话说Ipa/Ipc。
图6是本公开的镍电极扫描的还原电流与氧化电流的基线可逆性图。y轴是阳极峰值电流(Ipa)与阴极峰值电流(Ipc)之比，或者换句话说Ipa/Ipc。
图7是本公开的镍电极的一次扫描的CV图。y轴是以微安(μA)为单位的电流，而x轴是以毫伏(mV)为单位的电位。
图8A是本公开的镍-铬电极的扫描的CV图。y轴是以微安(μA)为单位的电流，而x轴是以毫伏(mV)为单位的电位。
图8B是本公开的第二镍-铬电极的扫描的CV图。y轴是以微安(μA)为单位的电流，而x轴是以毫伏(mV)为单位的电位。
图8C是本公开的第三镍-铬电极的扫描的CV图。y轴是以微安(μA)为单位的电流，而x轴是以毫伏(mV)为单位的电位。
图9是由本公开的各种镍-铬组合物制成的电极的能量色散X射线谱图(EDS)。
图10是本公开的各种镍-铬电极组合物的六种扫描的氧化还原电流的等值线图。x轴是原子百分比的镍。
图11是本公开的各种-镍铬电极组合物的一次扫描的二元拟合线图。x轴是原子百分比的镍。
图12是用于与59mV的能斯特理想值进行比较的钌、钯、金和镍的峰距的各自的值图。
图13是用于与已知金属进行比较的本公开的各种合金的电流的各自值图。
具体实施方式
通过参考附图可以更完整的理解本文公开的部件、工艺和装置。这些附图仅仅是基于示范本公开的方便性和简易性的示意性表示，因此不旨在指示设备或其部件的相对尺寸和/或维度，和/或限定或限制示例性实施例的范围。
尽管为了清楚起见在以下描述中使用了特定的术语，但是这些术语旨在仅指代在附图中选择的用于说明实施例的特定结构，而非旨在限定或限制本公开。在下面的附图和下面的描述中，应当注意相同的数字标记是指具有相同功能的组件。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”和“所述”包括复数指称。
对“一个实施例”、“实施例”或“多个实施例”的提及意味着所提及的一个或多个特征被包括在本技术的至少一个实施例中。在本描述中对“一个实施例”、“实施例”或“多个实施例”的单独提及不一定是指相同的实施例，并且也不是相互排斥的，除非如此陈述和/或除非本描述对于本领域技术人员是显而易见的。例如，虽然不一定被包括，但是在一个实施例中描述的特征、步骤等也可以被包括在其他实施例中。因此，本技术可以包括这里描述的实施例的各种组合和/或集成。
如在说明书和权利要求中所使用的，术语“包括”可以包括“由……组成”和“基本上由……组成”的实例。如本文中所使用的，术语“包括”、“包含”、“具有”、“带有”、“可以”、“含有”等及其变体，旨在是开放式的过渡性短语、术语或单词，其要求存在有命名的成分/步骤，并且允许存在有其他成分/步骤。然而，这样的描述同样还可以被解释为，描述了组合物或方法为“由……组成”和“基本上由……组成”的列举的成分/步骤，其允许仅存在命名的成分/步骤以及由此可能导致的任何杂质，并排除其他成分/步骤。
本申请的说明书和权利要求中的数值应该被理解为，包括当有效数字减少到相同数量时，所得数值相同的数值，以及与所述值的差小于试验误差的数值，其中，该试验误差由本申请中描述的用于确定该值的常规测量技术所引入。
本文公开的所有范围包括所列举的端点并且可独立组合(例如，“2克至10克”的范围包括端点2克和10克以及所有中间值)。
由一个或多个术语修饰的值(例如“约”和“基本上”)可以不限于指定的精确值。修饰语“约”也应该被认为是公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“从约2到约4”还公开了“从2到4”的范围。
应该理解的是，当提供数值范围时，这样的范围被解释为提供对仅记载范围的下限值的权利要求限制以及仅记载范围的上限值的权利要求限制的文字支持。例如，公开的10到100的数值范围为“大于10”(没有上限)的权利要求和“小于100”(没有下限)的权利要求提供文字支持。
术语“试剂”及其变体是指可包含多种成分的组合物。例如，本文中有时使用试剂来描述含有氧化还原酶、电子介体和另外的物质/化合物的组合物。试剂可以是液体或固体。
本公开总体涉及用于诸如生物传感器中使用的电极的部件。如本文中所使用的，术语“生物传感器”应表示用于分析生物样品的设备。在一些实施例中，生物传感器可以是医疗传感器，例如血糖仪，并且生物传感器部件可以包括与生物传感器一起使用的测试条。如本文中所使用的，术语“医疗传感器”应表示用于医疗监测和/或诊断的生物传感器。
生物传感器通常由以下形成：(1)基底；(2)一对电极；和(3)与分析物反应并且通常含有氧化还原酶和电子介体的试剂层。
在本公开中，至少一个电极由金属合金形成。金属合金通常不包括贵金属，例如，金，银，钯或铂，这使得生物传感器更便宜，增加了生物传感器的市场机会。当与特定的酶/介体系统一起使用时，这些合金可用来提供物理和电学性质优势。该物理和电学性质可以包括电极的薄度、更好的导电性、随时间的稳定性、物理接触耐久性、降低的接触电阻以使偏置响应降低/更一致，和/或更好的内聚性以在电路中形成更精细的线。在特定实施例中，金属合金是镍基合金。
图1是生物传感器10的透视图。生物传感器10具有主体12、流体采样端14、电接触端16和通气口52。在流体采样端14处设置有凹口54以便将流体样品载入样品室17中。流体采样端14包括在样品入口18和通气口52之间的样品室17。电接触端16具有三个分离的导电触点16a、16b和16c。
图2是生物传感器10的分解图。主体12由基底20、可任选的试剂保持层30、通道形成层40和盖50构成。主体12的以上各层通常由塑料制成，该塑料例如为聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、尼龙、聚氨酯、硝酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚酯、聚酰亚胺、聚丙烯、聚乙烯和聚苯乙烯。本领域中已知的其它聚合物组分包括：尼龙，聚酯，共聚酯，聚乙烯，聚丙烯，聚酰胺；聚苯乙烯，聚苯乙烯共聚物，苯乙烯丙烯腈共聚物，丙烯腈丁二烯苯乙烯共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，丙烯酸共聚物，聚(醚-酰亚胺)；聚苯醚或聚(苯醚)/聚苯乙烯共混物，聚苯乙烯树脂；聚苯硫醚；聚苯硫醚/砜；聚(酯-碳酸酯)；聚碳酸酯；聚砜；聚砜醚；和聚(醚-酮)；或任何其他前述聚合物的混合物。这些材料可以是柔性的或刚性的，并且通常应该是不导电的，且对于本文所述的预期到的化学反应是化学惰性的。
基底20具有金属膜21，在该金属膜21上划定了三个电极22,24和26。电极22,24,26可以通过对金属膜21进行刻划或划线，或者通过丝印(silk-screening)电极22,24,26形成到基底20上。对金属膜21进行刻划或划线可以通过充分地机械刻划金属膜21来完成以产生三个独立电极22,24,26。本公开的优选的刻划或划线方法通过使用二氧化碳激光器、YAG激光器或准分子激光器来完成。可替代地，金属膜在铺设时被图案化，使得金属膜形成一个电极。形成用于生物传感器的电极的另一种方法包括(a)提供基底；(b)提供靶；(c)用来自所述靶的材料物理气相沉积所述基底的至少一部分，从而在所述基底上形成导电层(即电极)。物理气相沉积技术包括溅射镀膜(例如磁控溅射、不平衡磁控溅射、对向靶溅射等)、热蒸发、电子束蒸发、激光烧蚀、电弧蒸发、共蒸发、离子镀等。如这里所示，将沉积三种不同的膜以形成三个电极22,24,26。
当希望使用液体试剂时，可以使用试剂保持层30。试剂保持层30具有3个试剂保持开口32,34,36。试剂保持开口32露出电极22的一部分，试剂保持开口34露出电极24的一部分，试剂保持开口36露出电极26的一部分，从而产生试剂保持腔。该层30用于保持足够量的液态化学试剂，并促进通过传感器的样品室的毛细作用。试剂保持层30可以由塑料片材制成，并且可以涂覆有压敏粘合剂、光敏聚合物，并且，超声结合到基底20，或丝网印刷到基底20上。
通常，通道形成层40具有位于流体采样端14处的U形切口42。当通道形成层40层压至试剂保持层30时，切口42的长度使得电极区域W和R处于由切口42限定的空间内。U形切口42的长度、宽度和厚度限定了毛细通道体积。
三个试剂保持开口32,34,36分别限定电极区域W1，W2和R，并且保持用于形成两个工作电极和一个参电极的化学试剂。通常，电极区域装载有试剂混合物。用于工作电极区域32,34,36的试剂混合物是酶、氧化还原介体以及任选的聚合物、表面活性剂和缓冲剂的混合物。参考试剂基质可以装载在与工作电极的试剂混合物类似的电极区域R中。预期W1和W2使用不同的酶/介体，其可用于检查彼此。还预期仅具有一个工作电极的实施例，其可以更简单地制造。
可替代地，可采用干燥固体膜的形式，利用化学试剂在电极区域W1，W2，R上形成试剂层。在这些实施例中，不需要试剂保持层30。
通常，电极区域R必须装载氧化还原试剂或介体以使参电极工作。参考试剂混合物优选含有被氧化的氧化还原介体或者被氧化及被还原的氧化还原介体的混合物，至少一种粘结剂，表面活性剂和抗氧化剂(如果使用被还原的氧化还原介体)和填充剂。在可替代的方案中，参电极(电极区域R)也可以装载Ag/AgCl层(例如通过施加Ag/AgCl油墨或通过溅射涂覆Ag或Ag/AgCl层)，或不需要氧化还原介体正常工作的其他参电极材料。
希望试剂保持开口的尺寸尽可能小，但仍能够保持足够的化学试剂以正常工作。如这里所描绘的，试剂保持开口是圆形的并且具有约0.03英寸(0.76mm)的优选直径。三个试剂保持开口32,34,36彼此对齐并且彼此间隔约0.025英寸(0.625mm)。圆形试剂保持开口仅用于说明的目的，应该理解的是，试剂保持开口的形状并不重要。
当流体样品被施加到本公开的单个的条带时，流体样品通过采样端孔进入通道并且流过W1，W2和R，并且在通气口的入口处停止。可采用计时电流法(i-t曲线)测量生物传感器的电流响应。可以控制氧浓度(pO2)。一旦血液样品进入该条带，在工作电极和参比电极上施加0.3-0.5伏的电位，然后可以测量血液样品的葡萄糖浓度。
上述实施例基于电流分析。然而，本领域技术人员将认识到，本公开的传感器还可以利用库仑法、电位滴定法、伏安法和其他电化学技术来确定样品中的分析物的浓度。
图3是示出制造具有由金属合金制成的电极的生物传感器的示例性方法100的流程图。方法100包括以下步骤：在基底的表面上形成导电层，其中导电层包含金属合金(步骤120)；在基底中形成反应室，其中反应室接触导电层(步骤140)；在导电层上形成试剂层以形成工作电极(步骤160)；以及在基底上形成第二电极(步骤180)。
在步骤120中，在基底的表面上形成导电层，其中导电层包含金属合金。在一些情况下，导电层被溅射到基底的表面上。例如，通过如下将导电层沉积到基底表面上：使用快速离子以从导电材料源喷射金属粒子，这由金属源与高能粒子的接触而产生。导电层可以用于形成单个电极，或者可以被成形或图案化以形成两个或更多个电极。在具体实施例中，金属合金是镍基合金。
在步骤140中，在基底中形成反应室，其中，反应室与导电层接触。可以通过本领域已知的任何方法在基底中形成反应室。
在步骤160中，在导电层上形成试剂层以形成工作电极。可以通过本领域中已知的任何方法在导电层上形成试剂层。更具体地，试剂层含有酶、辅酶和电子介体。可以预期特定的酶/介体系统。在第一系统中，酶是葡萄糖氧化酶(GOD)，辅酶是黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，并且，介体是六氰合铁酸盐(II)/六氰合铁酸盐。在第二系统中，酶是葡萄糖脱氢酶(GDH)，辅酶是吡咯并喹啉醌(PQQ)，并且，介体是六氰合高铁酸盐(II)/六氰合铁酸盐。在第三系统中，酶是GDH，辅酶是PQQ，并且，介体是醌胺/苯二胺。
在步骤180中，在基底上形成第二电极。第二电极可以如步骤120所述形成。
金属合金本身可以是合适金属的二元、三元或四元合金。在特定实施例中，该合金是含有镍(Ni)与一种或多种另外的合金元素的金属合金。该合金可含有从约55原子百分比(at％)至约95at％的镍；约55at％至约65at％的镍；从约55at％至约60at％；约55at％至约75at％的镍；从约60at％至约70at％；约65at％至约85at％的镍；从约70at％至约80at％；约75at％至约95at％的镍；从约80at％至约90at％；或约85at％至约95at％的镍。
特别考虑的是，这里使用的合金是含有镍(Ni)与一种或多种元素的金属合金，所述一种或多种元素例如为铝(Al)、金(Au)、铬(Cr)、铜(Cu)、钼(Mo)、钯(Pd)、钌(Ru)、钽(Ta)和钛(Ti)。该合金可以含有从约5at％至约45at％的这些另外的合金元素，包括约35at％至约45at％；从约40at％至约45at％；约25at％至约45at％；从约30at％至约40at％；约15at％至约35at％；从约20at％至约30at％；约5at％至约25at％；从约10at％至约20at％；或约5at％至约15at％；或从约0at％至约10at％的另外的合金元素。
考虑了镍与上述组成范围内的一种或多种其它元素进行任意组合。可以使用簇(即，共溅射)系统来形成该合金，其中，禁止基底旋转以允许在晶片区域上形成一系列的组成。理想地，人们可以由合金制造溅射靶，因为这允许保持沉积均匀性。
在一些实施例中，合金是含有镍(Ni)与一种或多种另外的合金元素的金属合金。该合金可以含有约20原子百分比(at％)至约95at％的镍。一种或多种另外的合金元素可以包括铝、钌、钽和钛。该合金可以含有从约5at％至约80at％的铝、钌、钽和钛。
在一些特定实施例中，合金是含有与铝、铬或钌组合的镍的二元金属合金。这些二元合金可包含约55at％至约95at％的镍，或约55at％至约85at％的镍，或约75at％至约85at％的镍。这些二元合金的其余部分是铝、铬或钌。
在另外的特定实施例中，合金是含有与铝、铜、铬、钽或钛组合的镍的二元金属合金。这些二元合金可包含约55at％至约95at％的镍，或约55at％至约85at％的镍，或约75at％至约85at％的镍。这些二元合金的其余部分是铝、铜、铬、钽或钛。
在一些其他特定实施例中，合金是含有与铝、铬或钛组合的镍的二元金属合金。这些二元合金可包含约55at％至约95at％的镍，或约55at％至约85at％的镍，或约75at％至约85at％的镍。这些二元合金的其余部分是铝、铬或钛。
在另外的特定实施例中，金属合金是镍(Ni)与钌(Ru)组合的二元合金。该合金可含有从约45at％至约95at％的镍和从约5at％至约55at％的钌。
在一些其他特定实施例中，合金是约20at％至约55at％的镍、约20at％至约30at％的钛和约20at％至约30at％的钽组合的三元合金。
在一些其他特定实施例中，合金是约20at％至约55at％的镍、约20at％至约30at％的铝和约20at％至约30at％的钌组合的三元合金。
如本领域技术人员将容易理解的那样，金属合金可以包含附带的杂质。如本文中所使用的，“附带杂质”是指在用于生产金属合金的矿石中自然存在的或在生产过程中无意添加的任何杂质。
由金属合金形成的得到的电极理想地表现出改善的物理和电学性质。一种改善的性质是电极的厚度，其可以非常薄。在实施例中，电极可具有约10纳米至约100纳米的厚度。另一种改善的性质是电极的导电率，其在所期望厚度下可以小于100欧姆/平方(Ω/sq)。在暴露于湿度和温度变化时，通过随时间的电化学响应稳定性测量，或者当暴露于试剂时通过粘附和/或磨损差异的变化测量，生物传感器也可以表现出改善的稳定性。其他期望的性质可以包括物理接触耐久性、降低的接触电阻以使偏置响应降低/更一致，和/或更好的内聚性以在电路中形成更精细的线。此外，与更昂贵的金属，例如金相比，由镍基合金形成的得到的电极可以更低的成本生产。
如前所述，电极可以通过物理气相沉积形成。本文一般描述了用来自非贵金属合金靶材的材料涂覆基底以形成导电层。如本文中所使用的，术语“物理气相沉积”应表示通过提供气化材料在基底上的凝结来沉积薄膜。物理气相沉积涂层可以用前述的任何类型的物理气相沉积方法进行，即溅射涂覆，热蒸发，电子束蒸发，激光烧蚀，电弧蒸发，共蒸发，离子电镀等。例如，在一些实施例中，物理气相沉积步骤将通过溅射工艺来执行，其中通过溅射设备溅射非贵金属合金靶，在基底上涂覆导电层。其上涂覆有导电层的所得到的基底可用作生物传感器部件，其可包括工作电极、参比电极或对电极。在某些实施例中，例如当通过卷对卷物理气相沉积工艺，在成卷的基底材料上真空涂覆导电层时，可以将所得薄膜片材切割成合适的尺寸以在基底上形成薄膜电极。在其他实施例中，可以通过蚀刻，诸如化学或激光蚀刻，由薄膜片材形成生物传感器部件。在另一些其他实施例中，生物传感器部件可以使用图案化掩模形成，该掩模放置在基底上，并且导电层被物理气相沉积在其上以形成生物传感器部件。
在某些具体实施例中，生物传感器部件可以通过包括卷对卷磁控溅射的卷对卷物理气相沉积工艺来产生。例如，包含由PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)制成的聚合物膜的基底片材，其厚度范围为25μm至250μm且宽度为33.02cm，可以使用77.50cm幅宽卷材的卷对卷式磁控溅射涂布机进行溅射。可以采用单靶或双靶配置来沉积金属合金的导电层。可以使用由非贵金属合金板构成的靶。可以使用扩散泵和机械泵组合将溅射涂布机的真空室抽到至少10-5托的基准压力。在其他实施例中，可以使用机械泵、涡轮泵、低温泵和/或油扩散泵的组合。可以使用2KW电源(例如Advanced Energy Inc.提供的)来对磁控溅射阴极通电，该磁控溅射阴极容纳具有15.24cm x 30.48cm大致矩形形状的非贵金属合金靶。可以控制进入真空室的氩气流量(例如通过MKS型号1179A流量控制器)，以将供溅射过程使用的溅射压力设置在3至10毫托之间。
可以通过控制卷对卷的卷材速度，即，在溅射期间控制基底片材在真空室中行进时的速度，而在原位对溅射导电层的厚度和薄层电阻进行有效地控制。例如，为了溅射组合物A3的导电层，可以将卷材速度设置为每分钟0.1至3.5米，溅射功率密度为每平方厘米2至8瓦。如此，可以形成组合物A3的溅射导电层，其具有约25nm的测量厚度值和每平方约45欧姆的表面电阻。
实例
实例1
将现有生物传感器的性能与本文公开由镍或镍基合金制成的电极的性能进行比较，其中，现有生物传感器使用了由贵金属，诸如金(Au)和钯(Pd)制成的电极。在溅射阶段，将PET测试样品切割成4英寸晶片形状。在晶片区域上使用DC磁控管“簇”(共溅射)溅射系统溅射包含镍的导电层，其中禁止基底旋转，以允许在晶片区域形成一系列的组成。目标厚度在约300和约400埃
Figure GDA0001769500480000111
之间。工艺压力约为3毫托氩气(Ar)，氩气流量约为55标准立方厘米/每分钟(sccm)。靶与基底的距离约为67mm。
选择循环伏安(CV)分析来检测性能的变化，基线性能基于纯金电极。CV测试方法测量法拉第电流，该法拉第电流通过减少电极附近物质的氧化而产生，包括阴极峰值电流(Ipc)、阳极峰值电流(Ipa)、阴极峰值电位(Epc)和阳极峰值电位(Epa)。对于组合合金沉积，根据需要，使用另外的硅晶片来促进能量色散X射线光谱(EDS)组成分析或X射线粉末衍射(XRD)表征。采用最佳操作处理和封装样品，以避免与溅射区域接触造成污染。
将测试电极样品在晶片内序列化以识别样品位置，并且，该序列化还用于晶片批次标识号。初始测试中，每片晶片至少10个样品，其位置分布在整个晶片上。循环伏安(CV)测试参数概括于下面的表1中：
表1.
初始CV测试参数(筛选)汇总
Figure GDA0001769500480000121
电极使用切纸刀切成条，然后用剪刀手动从条上切下。将电极置于测试夹具中并连接至BASi恒电位仪和分析仪。使用0.1M KCl中1nM K4Fe(CN)6浓缩物执行循环伏安法(CV)。记录峰值电流(IP)、Ipc、Ipa、Epc和Epa以及定性评估。
首先，在上面的表1中列出，且为筛选而建立的测试参数范围内，评价纯金属薄膜沉积物的铁/铁电化学响应。纯沉积物的评估示于下面的表2中：
表2.
纯金属薄膜沉积物的评估
Figure GDA0001769500480000131
基于金电极选择基线变异性，以供随后的材料响应评价。从相同的溅射晶片上随机选取六个金电极的循环伏安足以确定基线电极变异性。电极在晶片上的不同位置处显示出一致的特性，并且多次扫描表明了在多次扫描中响应的稳定性。如图4所示，使用金电极的循环伏安是对称循环，这表明电极能够用于电化学测试。在前三次扫描后，扫描4-6显示循环伏安响应稳定且可重复。
作为基线可逆性的评价，对金电极的第三次扫描评价如图5所示的峰电流的显著差异，因为可逆系统将使得Ipa/Ipc＝1。在这种情况下，通过Ipa/Ipc＝1.05没有检测到平均值的显著差异。
在基线金电极的还原电流和氧化电流之间进行T检验以测试两个样品之间的差异。T检验的结果示于下面的表3中：
表3.
双样品T检验和置信区间：还原电流和氧化电流(金)
Figure GDA0001769500480000141
如上表3所示，未检测到均值的显著差异。
镍均值或方差差异的显著性以上面讨论的已确定的金基线变异性为基准。基于1mM铁氰化钾分析物在约-500至约500mV之间检测到的氧化还原响应的电极通过/失败标准，与基线金电极相比，纯镍表现出良好的稳定性和电化学响应。镍氧化还原响应在测试范围内稳定且可逆。如图6和下面的表4中的T检验结果所示，非法拉第(即背景)电流的量看起来与金电极系统相似，因为当分析中隔离第三次扫描时Ipa/Ipc≈1，这表明良好的可逆性。而且，如图7所示的扫描3的镍电极循环伏安法所示，阳极和阴极峰值距均值约为80mV，这相当于已确定的金基线。图7的循环伏安法大多是对称的循环，这表明电极能够用于电化学测试。
表4.
双样品T检验和置信区间：还原电流和氧化电流(镍)
Figure GDA0001769500480000142
然而，使用镍电极材料时，多次扫描后第二氧化还原对变得明显。这可能表明
Figure GDA0001769500480000143
Figure GDA0001769500480000144
正向扫描时的初始半反应，在生物传感器应用中有潜在的有害影响。
实例2
使用与上述实例1中列出的测试方法参数相同的测试方法参数，再次将使用诸如金(Au)的贵金属的现有生物传感器的性能与本文公开的镍基合金的性能进行比较。特别地，实例2使用镍铬(NiCr)二元合金。镍铬显示出良好的初始响应，并且与具有大于约50at％的镍的镍铬合金发生加成反应。在小于约50at％的镍范围内，只有还原峰出现的可能性要小得多。
定性地，镍铬的循环伏安(CV)曲线看起来较不对称(即，可逆)，如图8A(约65at％的镍)、图8B(约85at％的镍)和图8C(约90at％的镍)所示。在铬浓度较高的区域，还原峰往往不明显。还观察到类似于纯镍的副反应。
如图9所示，创建覆盖在晶片组合物上的电极位置(序列化位置)的EDS图。将坐标转换为CAD x/y坐标，并进行回归分析以开发作为x/y位置的函数的组成。该模型足以在所评估的组合物中进行+/-2％的估计。
评估的主要响应(即Ipc)在包括所有扫描的整个组成范围内变化很大。然而，有可能绘制镍组合物对还原电流的影响并识别感兴趣潜在区域。参考图10，在镍含量为75at％至85at％的范围内，镍铬表现出缺乏重复性。如图11所示，当独立评估第一次扫描时，随着镍组成增加，可检测阴极电流的可能性显著增加。
实例3
使用与上述实例1中列出的测试方法参数相同的测试方法参数，再次将使用诸如金(Au)的贵金属的现有生物传感器的性能与本文公开的镍基合金的性能进行比较。
在实例3中，首先将金(Au)、钯(Pd)、钌(Ru)和镍(Ni)与59mV的能斯特理想值进行比较，该理想值是期望的，并指示有利于安培感测应用的电子转移动力学。如图12所示，金、钯、钌和镍在所评估的系统中都显示出氧化还原反应。通常，峰电位分离间距接近59mV的能斯特理想值。镍和镍基合金在铁/铁氰化物介体系统方面显示出良好的性质。
评估性能和成本的二元镍合金示于下面的表5中：
表5.
二元镍合金的平均电流响应(单位为μA，1mM K4Fe(CN)6分析物)
Figure GDA0001769500480000161
作为比较，下面的表6示出了评估性能和成本的纯金(Au)和钯(Pd)金属：
表6.
纯金属的平均电流响应(单位为μA，1mM K4Fe(CN)6分析物)
金属 90-100at％ 性能注释
Au 1.122 稳定，低背景，可逆的
Pd 0.7217 强的初始响应，在多次扫描后降低
所测试的最具潜力的二元镍合金以及用于比较的金和钯的平均响应示于下面的表7中：
表7.
最具潜力组成的平均Ipa、Epa、Ipc和Epc响应
Figure GDA0001769500480000162
测试的最具潜力的二元镍合金以及用于比较的金和钯的平均响应示于下面的表7中：
如上所述，并且如图13所示，具有80at％或更高镍组成的镍基合金NiCr、NiTi和NiAl相对于金显示出良好的响应。
因此，鉴于上面讨论的前述实例1、2和3，筛选结果表明，包括镍和/或钌的非贵金属合金(请注意，虽然钌可能被归类为贵金属，但在此情况下，基于成本它具备候选资格)，有利地具有与诸如金和钯的昂贵的纯金属相当的响应和性能。另外，通过添加钛(Ti)、钽(Ta)和铬(Cr)，这些非贵金属合金可以进一步优化耐腐蚀性。而且，通过添加镍(Ni)、钛(Ti)、钼(Mo)、铝(Al)、锡(Sn)等，这些非贵金属合金可以进一步优化成本。
具有与NiCr相当的响应的具体合金包含：NiTi(Ni>80at％)、NiAl(Ni>80at％)或NiRu(Ni>50at％)。
另外，三元合金已经用上述元素的相同组合进行了测试。这些三元合金在设计某些材料性能(例如延展性，耐腐蚀性，耐热性)时具有优势。
已经将本公开的镍基合金描述为可用于生物传感器/电极类型的应用中。然而，应当理解的是，本文公开的合金可用于任何传感器制品或设备，这是因为分析物和传感器之间的化学相互作用或过程，将定量或定性类型的化学或生物化学信息转化为可分析的有用信号。例如，可以预期到，本文公开的镍基合金可以包含在对以下领域有用的制品中：汽车、室内空气质量(IAQ)、食品、农业、医疗、水处理、环境、工业安全、公用事业(例如，气体，电力)、石化、钢铁、军事和航空航天应用和市场。
将会认识到，上面公开的以及其他特征和功能的变体或其替代方案，可以被组合到许多其他不同的系统或应用中。本领域技术人员随后可以做出各种目前未预见到的或未预料到的替代方案、修改、变化或改进，其也应当被以下权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种用作生物传感器电极的三元合金，基本上由：(a)20at％至95at％的镍；以及(b)(i)5at％至80at％的钛和钽；或者(ii)5at％至80at％的铝和钌组成。
2.一种生物传感器，包括由二元镍合金形成的电极，所述二元镍合金包含镍和铬；并且其中所述二元镍合金包括55at％至95at％的所述镍。
3.一种创建用于测量生物流体中的分析物的生物传感器的方法，包括：
在基底的表面上由二元镍合金形成第一电极，以形成所述生物传感器；
其中，所述二元镍合金包含镍和铬；并且其中所述二元镍合金包括55at％至95at％的所述镍。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述第一电极通过共溅射形成。
5.根据权利要求3所述的方法，还包括在所述基底中形成反应室，该反应室接触所述第一电极。
6.根据权利要求3所述的方法，还包括在所述第一电极上形成试剂层以形成工作电极。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述第一电极用作参考电极，并且所述方法还包括在所述基底上由所述二元镍合金形成第二电极，以及在所述第二电极上放置试剂层以形成工作电极。
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