CN108697814A - 用于对角膜组织中的发色剂配量的过程和控制配量的设备 - Google Patents

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Abstract

用于控制角膜组织(101)中发色剂(100)的配量的控制设备(1)，包括:第一源(2)，用于利用至少第一电磁辐射(21)来照射角膜组织(101)；第一测量装置(3)，用于测量第一光谱参数(31)，例如荧光强度或漫射强度；处理单元(4)，其被配置为响应于第一光谱参数(31)的至少两次测量，计算表示角膜组织(101)内发色剂(100)浓度的因子(C)，其中一次测量指示由第一电磁辐射(21)在没有发色剂(100)的角膜组织(101)中引起的能量摄动，而另一测量指示由第一电磁辐射(21)在包含发色剂的角膜组织(101)中引起的能量摄动。

Description

用于对角膜组织中的发色剂配量的过程和控制配量的设备
技术领域
本发明涉及一种用于控制角膜组织中发色剂的配量的控制设备和用于对角膜组织中的发色剂配量的过程，特别地，本文提出的设备和过程用于确定角膜交联处理的功效。
背景技术
众所周知，圆锥角膜是角膜的渐进变性，它趋向于变薄并向外弯曲(它被恰当地称为“角膜扩张”)。
眼镜或隐形眼镜的使用可以减轻病理症状，即矫正扩张角膜的光学像差，但并不阻止其发展。
在晚期病例中，当角膜结构到目前为止受损时，有必要求助于角膜移植手术或角膜移植术，这包括用来自眼库的合适的人类供体组织替换扩张角膜。为了减缓或阻止圆锥角膜的发展，在过去十年中，已经引入了一种在该领域中被称为“角膜交联”的辅助外科手术治疗方法(para-surgical procedure)。
角膜交联的目的是增加角膜刚度，这种刚度由于发展的圆锥角膜或其他医源性角膜扩张而降低。随着角膜生物物理学知识的发展，列出的角膜交联的临床应用越来越多。角膜交联需要将光聚合剂(在本领域中称为“交联”剂)施用到角膜基质中，然后通过照射进行光活化。光活化带来基质蛋白之间的新的共价化学键的形成(人们称作光聚合)，从而使角膜组织变硬。
最常见的交联剂是核黄素，当受到光活化时，核黄素将溶解在角膜基质中的氧转化成自由基。自由基反过来使得角膜基质分子之间产生新的共价键。
例如使用紫外(UV-A)或绿色光谱中的非相干发光辐射用于光活化。还设想使用相干激光源。
交联剂以已知浓度在眼用溶液中被直接施用到角膜组织上。在临床环境中，存在用于施用交联剂的各种方案，其可变性在于，例如:
-在施用交联剂之前是否去除角膜上皮；
-交联剂施用的持续时间；
-交联剂的施用方法(见文献US 8574277、WO 2011/130356、WO 2012/95876)；
-包含交联剂的眼用溶液的配方，其可以在粘度、色调、pH、化学试剂等方面不同(例如见US 2011/0152219)；
-选定的辐射源和辐射的发射模式(例如相干或非相干、连续或脉冲、持续时间、功率密度等)。
由于临床方案差别很大，因此角膜交联必须由专业医务人员进行。
此外，临床和科学文献显示关于角膜交联在圆锥角膜处理中的功效的高度可变的结果，这是由于操作者的主观性和受圆锥角膜影响的人类角膜组织的固有异质性(ChunyuT、Xiujun P、Zhengjun F、Xia Z、Feihu Z的Corneal collagen cross-linking inkeratoconus:a systematic review and meta-analysis，出自Sci Report 2014；4:5652；Sykasis E、Karim R、Evans JR、Bunce C、Amissah-Arthur KN、Patway S、McDonnell PJ、Hamada S的Corneal collagen cross-linking for treating keratoconus,出自TheCochrane collaboration 2015；Issue 3)。
角膜交联处理的一个关键方面与处理的安全性有关，其中辐射的功率密度超过某一阈值(例如50mW/cm2)或者基质中交联剂的浓度太低(例如核黄素小于0.001％)，并且角膜去上皮化。在这些情况下，角膜交联处理除了无效之外，还会损伤角膜内皮层，对组织造成不可逆的损伤。
文献WO 2012/145853公开了一种紧凑的装备，其应用于裂隙灯上，并由检测角膜组织的接近传感器和用于测量由交联剂(例如核黄素)饱和的角膜发射的荧光的传感器组成。
但是，该文献没有提出任何评估交联处理功效的方法。
文献US 2012/083772公开了一种用于角膜交联处理的系统和用于对角膜组织中的氧和/或核黄素的含量配量的方法。然而，该文献也不是旨在评估交联处理的功效。
文献WO 2013/059837涉及通过脉冲光来活化交联剂并控制角膜组织中的光聚合反应的方法。然而，在该文献中，也没有评估交联处理的功效的目的。
迄今为止，角膜交联处理的临床功效已经由作为应用领域的专家的眼科医生通过评估和比较处理前和处理本身后12个月内获得的圆锥角膜的角膜形貌图(cornealtopography maps)来确定。
因此，这是一种后验的评估。
本发明的公开内容
在该上下文中，在本发明的基础上的技术任务是提供克服了上述现有技术的缺点的一种用于控制角膜组织中的发色剂的配量的控制设备和用于对角膜组织中的发色剂配量的过程。
特别地，本发明的一个目的是提供一种用于对角膜组织中的发色剂配量的过程，该过程能够实时地(即在进行角膜交联处理的同时)评估角膜交联处理的功效和安全性。
本发明的另一个目的是提供一种用于对角膜组织中的发色剂配量的过程，该过程比已知方法更可靠和更有效。
本发明的另一个目的是提供一种用于对角膜组织中的发色剂配量的过程，该过程也可以由较不专业的医务人员实施。
本发明的另一个目的是提供一种用于控制角膜组织中的发色剂的配量的控制设备，该控制设备使得能够实时(即在进行角膜交联处理的同时)评估角膜交联处理的功效和安全性。
本发明的另一个目的是提供一种用于控制角膜组织中的发色剂的配量的控制设备，该控制设备可靠且有效，并且也可以由较不专业医务人员使用。
所述技术任务和特定目的基本上通过用于控制角膜组织中的发色剂的配量的控制设备和用于对角膜组织中的发色剂配量的过程来实现，包括:
-用于利用至少第一电磁辐射来照射角膜组织的第一装置；
-第一测量装置，其用于测量第一光谱参数；
-处理单元，其被配置为响应于第一光谱参数的至少两次测量，计算表示角膜组织内的发色剂的浓度的因子，其中一次测量指示由第一电磁辐射在没有发色剂的角膜组织中引起的能量摄动，而另一测量指示由第一电磁辐射在包含发色剂的角膜组织中引起的能量摄动。
在一个实施例中，第一照射装置包括被配置成发射具有选定的波长以便引起荧光效应的第一电磁辐射的源，并且第一测量装置被配置成测量荧光强度。
可选地，第一照射装置包括配置成发射具有选定的波长以便被发色剂吸收的第一电磁辐射的源，并且第一测量装置被配置成测量漫射强度。
例如，第一测量装置包括摄像机或光谱仪或一个或更多个光电二极管。
用于将第一电磁辐射传输到角膜组织的装置是空气或光纤。
用于接收由第一电磁辐射引起的能量摄动的装置是空气或另一光纤。
所述技术任务和特定目的大体上通过用于对角膜组织中的发色剂配量的过程实现，该过程包括以下步骤:
-对角膜组织进行至少第一电磁辐射；
-执行第一光谱参数的测量，所述第一光谱参数指示由第一电磁辐射在角膜组织中引起的能量摄动；
-只要表示角膜组织中发色剂浓度的因子保持低于第一预定阈值，则按时间顺序循环执行至少以下步骤:
向角膜组织施用发色剂；
对包含发色剂的角膜组织进行第一电磁辐射；
执行对第一光谱参数的另一测量，所述第一光谱参数指示由第一电磁辐射在包含发色剂的角膜组织中引起的能量摄动；
至少根据第一光谱参数的测量和另一测量计算表示角膜组织内的发色剂的浓度的因子。
在一个实施例中，发色剂是荧光团，并且第一电磁辐射具有选定的波长以便引起荧光剂的荧光效应。因此，第一光谱参数是荧光强度，使得第一光谱参数的测量对应于没有荧光剂的角膜组织的荧光强度值，并且第一光谱参数的另一测量对应于包含荧光剂的角膜组织的荧光强度值。
在一个实施例中，第一电磁辐射具有选定的波长以便被发色剂吸收。因此，第一光谱参数是漫射强度，使得第一光谱参数的测量对应于由没有发色剂(100)的角膜组织漫射的强度值且第一光谱参数的另一测量对应于由包含发色剂的角膜组织漫射的强度值。
在使用荧光剂的情况下，根据一个实施例，该过程还可以包括以下步骤:
-对没有荧光剂的角膜组织进行第二电磁辐射，该第二电磁辐射具有选定的波长以便被荧光剂吸收；
-执行对由没有荧光剂的角膜组织漫射的强度的测量；
-只要表示浓度的因子低于预定阈值(Th1)，还循环执行以下步骤:
在执行第一光谱参数的另一测量之后，对包含发色剂的角膜组织进行第二电磁辐射；
执行对由包含荧光剂的角膜组织漫射的强度的另一测量，在计算角膜组织内荧光剂的浓度因子时，还使用漫射强度的测量和另一测量。在一个实施例中，该过程包括在表示浓度的因子等于或超过第一预定阈值之后光活化发色剂的步骤。
它还可以包括根据光活化步骤之前和之后表示浓度的因子所取值来估计角膜组织的机械硬化的步骤。
优选地，估计角膜组织的机械硬化的步骤包括只要机械硬化Y的预测值低于功效阈值就迭代地修改第一电磁辐射的光活化强度的模式的步骤。
附图简述
本发明的附加特征和优点将从用于控制角膜组织中发色剂的配量的控制设备的和用于对角膜组织中发色剂配量的过程的优选但非排他性的实施例的近似且因此非限制性的描述中变得更加明显，如附图所示，其中:
-图1示出了在第三实施例中根据本发明的用于控制角膜组织中发色剂的配量的控制设备的简化框图；
-图2和3示出了在相同数量的变型实施例中的图1中的框图的一部分；
-图4表示在不同功率密度的UV-A照射下记录的、随以分钟为单位的照射时间(x轴)变化的核黄素的百分比浓度(y轴)的曲线；
-图5表示对于等于3mW/cm2和10mW/cm2的UV-A功率密度的标准化到初始值c0的核黄素浓度随辐射能密度(mJ/cm2)的变化的变化；
-图6示出了多元线性回归模型，其将经过交联处理的角膜组织上的机械硬度的预测增加与发色剂的浓度和百分比消耗相关联；
-图7表示随由RGB摄像机获取的角膜组织图像的绿色像素的平均强度(IG)变化的核黄素的百分比浓度(y轴)的曲线，该平均强度在图1的设备的校准过程期间通过实验获得；
-图8表示核黄素的百分比浓度(y轴)随函数G(R)值变化的曲线，函数G(R)值取决于由RGB摄像机获取的角膜组织图像的蓝色像素的平均强度值，该平均强度值在图1的设备校准过程中通过实验获得；
-图9表示根据本发明的角膜交联处理的功效图。
本发明的优选实施例的详细描述
参照附图，数字1表示用于控制角膜组织101中发色剂100的配量的控制设备。在该上下文中，角膜组织101被假设为类似于具有穿过球体的中心O的光轴r的球体的一部分。
控制设备1包括:
-第一装置2，用于利用至少第一电磁辐射21照射角膜组织101；
-第一测量装置3，用于测量第一光谱参数31。
在当发色剂100是荧光团时可以使用的第一实施例中，第一照射装置2包括配置成发射第一电磁辐射21的源，该第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便在荧光剂100中引起荧光效应。
在该实施例中，第一测量装置3被配置为测量荧光强度(其表示第一光谱参数31)。例如，第一测量装置3包括RGB摄像机，其被配置为测量获取的图像的绿色像素的平均强度值。
在第二实施例中，第一照射装置2包括被配置成发射第一电磁辐射21的源，该第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便被发色剂100(无论是荧光团或不是荧光团)吸收。
在该实施例中，第一测量装置3被配置为测量漫射强度(其表示第一光谱参数31)。例如，第一测量装置3包括RGB摄像机，其被配置为测量获取的图像的蓝色像素的平均强度值。
在所有实施例中，控制设备1包括处理单元4，该处理单元4被配置为响应于由第一测量装置3执行的对第一光谱参数31的测量，计算表示角膜组织101内发色剂100的浓度的因子C。
特别地，处理单元4接收第一光谱参数31的至少两个测量值作为输入:
-一个测量值指示由第一电磁辐射21在没有发色剂100的角膜组织101中引起的能量摄动；
-另一个测量值指示由第一电磁辐射21在包含发色剂100的角膜组织101中引起的能量摄动。
在图1所示的第三实施例中，控制设备1还包括:
-第二装置12，用于利用第二电磁辐射212照射角膜组织101；
-第二测量装置13，用于测量第二光谱参数313。
在该实施例中，第一照射装置2包括被配置成发射第一电磁辐射21的源(下文称为“第一源”)，该第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便在发色剂100中引起荧光效应，而第二照射装置12包括被配置成发射第二电磁辐射212的源(下文称为“第二源”)，该第二电磁辐射具有选定的波长λ212以便被发色剂100(荧光团或非荧光团)吸收。
在本实施例中，第一测量装置3被配置为测量荧光强度(其表示第一光谱参数31)，而第二测量装置13被配置为测量漫射强度(其表示第二光谱参数313)。
例如，第一测量装置3包括RGB摄像机，其被配置为测量获取的图像的绿色像素的平均强度值。
例如，第二测量装置13包括RGB摄像机，其被配置为测量获取的图像的蓝色像素的平均强度值。
特别地，第二源12被设置成使得第二电磁辐射212照到角膜组织101，形成相对于光轴r的包括在0°和90°之间的角度θ。
优选地，控制设备1包括用于在角膜组织101上准直第一电磁辐射21的准直装置5。
特别地，准直装置5包括能够聚焦和修改第一电磁辐射21的波前的光学系统。
优选地，控制设备1包括用于测量第一电磁辐射21和第二电磁辐射212的功率密度的测量单元6。
优选地，第一测量装置3和第二测量装置13包括用于获取角膜组织101的图像的单个摄像机7。
特别地，在摄像机7中，存在能够提取RGB通道的光学传感器。光学传感器是CMOS(“互补金属氧化物半导体(Complementary Metal Oxide Semiconductor)”的缩写表示)或CCD(“电荷耦合器件(Charge Coupled Device)”的缩写表示)类型。
优选地，控制设备1还包括用于将获取的图像聚焦在摄像机7上的透镜或透镜系统8。
在本实施例中，处理单元4因此被配置为响应于由摄像机7获取的图像来计算表示角膜组织101内发色剂100浓度的因子C。
处理单元4还被配置为从功率密度测量单元6接收表示所发出的电磁辐射21、212的功率密度S21、S212的信号，并且响应于此:
-调节第一源2和/或第二源12的强度(或打开/关闭源2、12之一)，使得电磁辐射21、212的功率密度保持在角膜组织101的安全区间内；
-调节摄像机7的一个或更多个参数，比如，例如曝光、采集频率、伽马校正因子和红外滤光器预处理参数，以这样的方式进行调节，即使得由摄像机7获取的图像的强度具有更宽的动态区间，并且与由RGB通道选取的光谱带中获取的光子数量成比例。
具体而言，处理单元4从由RGB摄像机7获取的图像开始，采用已知类型的高光谱技术，例如维纳估计(Wiener estimation)。处理单元4可以包括适当编程以执行所述功能的电子设备，该电子设备可以相应地具有构成编程设备的各种硬件和/或常规软件实体。
可替换地或另外地，这样的功能可以由多个电子设备执行，在这些电子设备上可以分布相等数量的功能模块。
处理单元4还可以利用一个或多个处理器来执行包含在存储器模块中的指令。
此外，各种功能模块可以基于它们所驻留的网络体系结构分布在本地或远程计算机上。
在图2所示的一个变型中，控制设备1包括置于第一源2下游的二向色滤光器9，以便接收第一电磁辐射21并将其递送到角膜组织101。二向色滤光器9具有光谱响应，以便传输角膜组织101当被发色剂100饱和时的荧光辐射和漫射的强度。
在一个变型中，代替摄像机7，使用(已知类型的)光谱仪来测量荧光强度和漫射强度。
在一个变型中，如图3所示，第一测量装置3和第二测量装置13是不同的，并且分别包括被配置为测量荧光强度31的第一光电二极管3和被配置为测量由角膜组织101漫射的强度313的第二光电二极管13。
由于在第三实施例中使用两个源且因此测量两个不同的光谱参数的事实，所以除了信号的重复之外，第三实施例描述的控制设备1的不同部件的结构也可以用于第一实施例和第二实施例。
关于第一实施例(基于荧光强度的测量)，第一照射装置2可以包括非相干光源或激光源，该非相干光源或激光源被配置为以连续或脉冲模式传输光子，其波长包括在从紫外(UV-A)到近红外或中红外(NIR或MIR)的区间中。
以这种方式，角膜组织101中的荧光剂100的光活化可以通过吸收非相干光或吸收给定波长(例如UV)的单个光子，或者通过吸收具有更长的波长(例如NIR或MIR)的两个或更多个光子来发生，以这种方式来吸收，即使得撞击光子比具有较短波长的光子更深地穿透到角膜组织101中。
本文所述的各种实施例中，空气被用作传输装置，以便将电磁辐射传送到角膜组织101。可选择地，设想使用光纤(未示出)作为传输装置。
类似地，除了空气之外，另一光纤(未示出)可以用作测量由电磁辐射在角膜组织101中引起的能量摄动的装置。
换句话说，所有以下组合都是可能的:
-用于传送的空气，用于恢复的空气；
-用于传送的空气，用于恢复的光纤；
-用于传送的光纤，用于恢复的光纤；
-用于传送的光纤，用于恢复的空气。
下面描述根据本发明的对角膜组织中的发色剂配量的过程。
首先，它包括仅执行一次的两个步骤:
-对角膜组织101进行至少第一电磁辐射21；
-执行第一光谱参数31的测量，第一光谱参数指示由第一电磁辐射21在角膜组织101中引起的能量摄动。
在第一实施例中，该过程设想第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便在荧光剂100中引起荧光效应。
在该第一实施例中，第一光谱参数31是荧光强度。
在第二实施例中，该过程设想第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便被发色剂100吸收。
在第二实施例中，第一光谱参数31是漫射强度。
该过程然后包括循环执行至少以下步骤:
-将发色剂100施用到角膜组织101；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第一电磁辐射21，其功率密度S21在角膜组织101的第一安全区间内；
-执行对第一光谱参数31的另一测量，其指示由第一电磁辐射21在包含发色剂100的角膜组织101中引起的能量摄动；
-至少根据对第一光谱参数31的测量和另一测量来计算表示角膜组织101内的发色剂100的浓度的因子C。
只要表示角膜组织101中发色剂100浓度的因子C保持低于第一预定阈值Th1，这些步骤就循环执行。
在第三实施例中，第一电磁辐射21具有选定的波长λ21以便在荧光剂100中引起荧光效应，并且第一光谱参数31是荧光强度。
相反，第二电磁辐射212具有选定的波长λ212以便被发色剂100(荧光团或非荧光团)吸收，并且第二光谱参数313是漫射强度。
此外，该过程包括以下步骤(仅执行一次):
-对没有发色剂100的角膜组织101进行第二电磁辐射212，所述第二电磁辐射212具有选定的波长以便被所述发色剂100吸收；
-执行对由没有发色剂100的角膜组织101漫射的强度313的测量。
按顺序来说，在第三实施例中，以这种方式进行:
-开启第一源2；
-调节第一源2的强度，使得功率密度S21保持在第一安全区间内；
-在没有发色剂100的角膜组织101上进行荧光强度31的测量；
-关闭第一源2；
-开启第二源12；
-调节第二源12的强度，使得功率密度S212保持在第二安全区间内；
-在没有发色剂100的情况下进行对角膜组织101漫射的强度313的测量。
以这样的方式选择第一和第二安全区间，即使得源2、12的辐射不会光活化发色剂100，并且对角膜组织101而言是安全的。
例如，第一安全区间被包括在0.01mW/cm2和3mW/cm2之间，第二安全区间被包括在0.01mW/cm2和10mW/cm2之间。
然后继续执行至少包括以下步骤序列的循环:
-在眼用溶液内以已知浓度将发色剂100施用在角膜组织101上；
-开启第一源2；
-调节第一源2的强度，使得功率密度S21保持在第一安全区间内；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第一电磁辐射21；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101发射的荧光的强度31的另一测量；
-关闭第一源2；
-开启第二源12；
-调节第二源12的强度，使得功率密度S212保持在第二安全区间内；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第二电磁辐射212；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101漫射的强度313的另一测量；
-使用荧光强度31和漫射强度313的测量和另一测量来计算角膜组织101内发色剂100的浓度因子C。
只要代表角膜组织101中发色剂100浓度的因子C保持低于第一预定阈值Th1，就循环执行这些步骤。例如，表示浓度的因子C是作为以下的线性组合来获得的:
-第一源2照射后角膜组织101中发色剂100的第一浓度c1；
-第二源12照射后角膜组织101中发色剂100的第二浓度c2。
为了基于光谱测量(通常:荧光强度和/或漫射强度；特别地:绿色和/或蓝色像素的平均强度值)计算表示浓度的因子C，使用已知函数和算法。
例如，这里使用核黄素作为发色剂100(和荧光团)，对于核黄素，选取在360nm和375nm之间的激发波长λE(即第一电磁辐射21的波长λ21)(以获得荧光效应)，而第二电磁辐射212的波长λ212被选取在400nm和500nm之间(核黄素的吸收区间)。
例如，在将核黄素在眼用溶液中以已知浓度0.1％直接施用于角膜组织上的情况下，因子C的第一预定阈值Th1等于0.010％。荧光测量基于在第一电磁辐射21和荧光剂100之间发生的能量交换。特别地，由第一电磁辐射21携带的能量的吸收能够在荧光剂100中触发外层电子的能量转换，无论它们是否参与化学结合。以较高振动子级激发的荧光剂100因此可以通过非辐射衰变到较低振动级而快速松弛，并且由此可以辐射衰变到基态，发射具有比吸收的能量低的能量的光子。
这种物理现象准确地被称为“荧光效应”。对于核黄素，荧光测量在包括在520nm至540nm之间的发射波长λF下进行。
如果IF是在由荧光剂100发射的特定波长λF下测量的固定荧光强度，则借助淬灭函数h(c，T)，IF将与荧光剂100的发射光谱F和在激发波长λE下吸收的光的强度IA两者成比例，其中c是浓度，T是以开尔文为单位的温度。
荧光强度公式为：
IF(λF)＝h(c，T)F(λF)IA(λE)
对于荧光剂100的低浓度(朗伯-比尔定律(Lambert-Beer law))并且在给定温度T下，吸收光的强度IA(λE)与荧光剂100的光吸收a(λE)和入射光的强度IO(λE)成比例。
公式中：
IA(λB)＝I0(λB)a(λB)
由此可见：
IF(λF)＝h(c，T)F(λF)IO(λE)a(λB)
从后一公式可以推断，借助荧光剂100的光吸收a(λE)，荧光强度IF(λF)与荧光剂100的浓度c成比例。
关于漫射强度测量，在辐射与物质之间的相互作用的基础上的现象是漫射和吸收。
漫射(更普遍地称为术语散射)是一种物理过程，其中组织向所有方向漫射辐射，保持入射辐射的相同波长λE。
在角膜组织101中不存在发色剂100的情况下，漫射的电磁场不会衰减，并且将检测到强漫射信号。相比之下，在角膜组织101中存在发色剂100的情况下，入射辐射的强度的一部分将被发色剂100吸收，因此漫射信号将具有比不存在发色剂100的情况下的漫射信号的强度更低的强度。
众所周知的Kubelka-Munk理论将漫反射率R(λE)(即在角膜组织101内部存在发色剂100的情况下漫射的电磁辐射强度与在没有发色剂100的情况下由角膜组织101漫射的辐射强度之间的比率)与吸收系数K(λE)和组织的特征漫射(散射)系数S(λE)相关联：
假设眼组织在入射辐射的波长λE下是透明的，则系数K(λE)直接取决于发色剂100的吸收性质和因此其浓度c。系数S(λE)取决于角膜组织101的微观结构，并且因此是每个眼睛特有的。
如上已经所述，处理单元4从由RGB 7摄像机获取的图像开始，采用已知类型的高光谱技术，例如维纳估计(Wiener estimation)。
维纳估计(Wiener estimation)通过考虑由对已知标准样本进行光谱分析而获得的先验信息，能够在摄像机7获取的RGB值和参考光谱之间建立统计相关性(P.Stigell、K.Miyata,、M.Hauta-Kasari的(Wiener Estimation Method in Estimating of SpectralReflectance from RGB Images，出自Pattern Recognition and Image Analysis 2007(17)2:233-242)。特别地，将获取的RGB值与估计的光谱值关联的关系如下:
r估计＝Gv
其中v是包含RGB强度的列向量，G是用已知现有技术估计的维纳矩阵(Wienermatrix)，而r估计是对应于光谱分量的列向量，该光谱分量对应于RGB强度值。如果发色剂100(荧光团或非荧光团)在仅由摄像机的RGB滤光器过滤的各个带内具有荧光发射和/或吸收，则上面给出的r估计方程变成RGB像素强度值和参考光谱分量的相应值之间的等式的线性关系。例如，如果发色剂100是核黄素，其吸收光谱落在摄像机7的蓝色滤光器内，且其荧光发射光谱落在摄像机7的绿色滤光器内，那么我们可以将方程简化为以下两个方程:
IFIuo＝MFIuoG
以及
IRifl＝MRiflB
其中当角膜组织101受光活化辐射照射时，值是包含在感兴趣区域内的N个像素的平均强度，其第i个像素具有在绿色滤光器内的强度值，IFIuoGi，并且当角膜组织101被辐射31照射时，为包含在感兴趣区域内的N个像素的平均强度，其第i个像素具有在蓝色滤光器内的强度值。因此，两个方程中的第一个将绿色像素的平均强度值MFIuoG与光谱值IFIuo相关联，而第二个方程将蓝色像素的平均强度值MRiflB与漫射强度值IRifl相关联。
在控制设备1的校准过程(其能够计算当由第一电磁辐射21照射时没有荧光剂的角膜组织101的固有荧光强度的平均值，BKG＝MFIuoG,)之后，随后将可以计算当用荧光剂饱和时由角膜组织101发射的荧光的实际值，IF＝IFluo-BKG，并且可以使该值等于IF(λF)，以便导出在角膜组织101中试剂本身的浓度。
类似地，在控制设备1的校准过程(该过程用于测量当被第二电磁辐射212照射时由没有发色剂的角膜组织101漫射的强度的平均值，BKB＝MRiflB)之后，随后将可以将R＝IRifl/BKB的漫反射率的值关联起来，并且使该值等于R(λE)，以便通过上文中给定的等式G(R(λE))计算角膜组织101中发色剂的实际浓度。
实际上，Kubelka-Munk理论在辐射照射的材料足够厚、相对于入射光超过50％的光被漫射且小于20％的光被传输时是有效的。在角膜组织101的特定情况下，这种简化仍然有效，如通过对来自培养在眼库中的不同供体的人类角膜组织进行的试验性的实验室测试所证明的。一旦角膜组织101中达到或超过发色剂100的因子C的第一预定阈值Th1，该过程还包括光活化发色剂100的步骤。用上文指定的两种光谱方法测量发色剂100(荧光团或非荧光团)浓度的准确度取决于测量浓度的区间。在低浓度的情况下，Kubelka-Munk方法比荧光测量方法产生更精确的值。相反，在高浓度的情况下，荧光测量方法比Kubelka-Munk方法产生更精确的值。
这两种光谱方法之间的进一步区别在于，Kubelka-Munk方法可用于发色剂(荧光和非荧光)，而荧光测量方法可专门用于荧光剂。
从技术角度来看，通过施用发色剂100并对其进行光活化之后，获得了角膜组织101的真正的交联处理。
这里应当注意，在荧光剂(例如核黄素)的情况下，用于通过测量荧光来确定浓度的方法使得能够实时监测角膜交联处理的功效，该荧光在施用荧光剂的步骤和光活化步骤期间均被发射。如下文进一步描述的，监测角膜组织101中核黄素的消耗将证明是有利的。
还应当指出，在荧光剂(例如核黄素)的情况下，两种方法(Kubeika-Munk和荧光测量)的组合使得能够在高浓度(例如在交联处理开始时)和低浓度(在处理结束时)下更稳健地确定试剂的角膜含量。
第一预定阈值Th1表示在光活化步骤之前施用到角膜组织101的发色剂100的浓度阈值。
光活化步骤包括以下循环执行的子步骤:
-开启第一源2；
-调节第一源2的强度，使得功率密度S21等于或大于第一安全区间，并且以便光活化发色剂100；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第一电磁辐射21；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101发射的荧光的强度31的另一测量；
-关闭第一源2；
-开启第二源12；
-调节第二源12的强度，使得功率密度S212等于第二安全区间；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第二电磁辐射212；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101漫射的强度313的另一测量；
-使用荧光强度31和漫射强度313的测量和另一测量来计算角膜组织101内发色剂100的浓度因子C’。
只要表示角膜组织101中发色剂100浓度的因子C’保持高于第二预定阈值Th2，就循环执行这些步骤。例如，表示浓度的因子C’在此作为以下的线性组合来获得:
-在第一源2(其已经活化发色剂100)照射之后，角膜组织101中发色剂100的第一浓度c1'；
-在第二源12照射后，角膜组织101中发色剂100的第二浓度c2'。
以这样的方式选择第一和第二安全区间，即使得第一源2的照射可以光活化角膜组织101中的发色剂100，并且来自两个源2、12的照射对于角膜组织101是安全的。
例如，第一安全区间包括在3mW/cm2和45mW/cm2之间，第二安全区间包括在0.01mW/cm2和10mW/cm2之间。
第二预定阈值Th2表示光活化步骤之后紧接着的角膜组织101中发色剂100的浓度阈值。
图4示出了在两种不同UV-A功率密度下的光活化步骤期间在两个不同角膜组织(用不同的数字和符号表示)中对于UV-A辐射的不同功率密度(在图中表示370±5nm的辐射)记录的、表示核黄素浓度的、随按分钟记录的照射时间(x轴)变化的核黄素的百分比浓度(y轴)。
特别地，实心圆对应于对角膜组织101进行3mW/cm2的UV-A辐射时核黄素的百分比浓度。
相比之下，空心圆对应于对角膜组织101进行10mW/cm2的UV-A辐射时核黄素的百分比浓度。
实线是利用指数定律拟合的结果，其数学上定义了UV-A照射期间核黄素浓度的变化c(t)，即
其中c0是在时间t＝0时在角膜组织101中施用的核黄素的浓度并且具有大于Th1的值，即在UV-A照射之前。参数t速率的倒数描述了由于暴露于UV-A辐射而在角膜组织101中核黄素消耗的速率，并且y0是拟合参数。
图5显示了对于用于不同角膜组织(用不同的数字和符号指示)的UV-A功率密度(3mW/cm2和10mW/cm2)两者的标准化到初始值c0的核黄素浓度随辐射能密度(以mJ/cm2为单位)的变化的变化。
众所周知，角膜交联处理引起角膜组织蛋白的氨基酸之间进一步化学键的产生(光聚合)。该过程引起角膜组织的机械硬化。为了在临床上有效，角膜交联处理必须赋予角膜组织生物力学稳定性，以便承受生理性眼压力(例如眼内压)。
现在，利用本发明，可以基于在其光活化之前达到的核黄素浓度的值(用C指示)和在光活化之后达到的浓度值(用C’表示)来估计交联处理的功效。
优选地，处理单元4还被配置成基于两个输入参数来评估对被处理的角膜组织101交联处理的临床功效:在其光活化之前达到的核黄素浓度C和核黄素的百分比消耗，被计算为:消耗％＝(C-C’)/C。
图6举例表示多元线性回归模型，该模型将受到上述交联处理的角膜组织101中的机械硬度的预测增加与两个回归变量发色剂100的浓度C和消耗％相关联。在交联处理中，施加具有功率密度为3mW/cm2的UV-A辐射30分钟。图6中的实验结果(黑色圆圈)是使用设备1与生物力学测试设备或原子力显微镜联合以实施上述过程(包括交联处理)来获得的，该生物力学测试设备或原子力显微镜提供了所处理的每个组织的杨氏模量(Young modulus)值。
具体而言，通过交联处理在角膜组织101中引起的机械硬度的增加在y轴上指示，而x轴示出由模型预测的角膜组织的机械硬化Y的值，其根据以下等式描述:
Y＝β0+β1*C+β2*消耗％
回归系数β0、β1和β2是模型参数，通过该模型参数，角膜组织101的机械硬化Y可以根据在角膜交联处理期间测量的值C和消耗％来预测。
虚线回归线是通过已知的数学技术获得的。
该模型使得可以以统计显著的方式(R＝0.79和P＝0.03，其中R是线性相关系数，P表示统计显著性)估计角膜组织101的机械硬度的增加。
为了评估交联处理的功效和安全性，交联处理周期包括:
-开启第一源2；
-调节第一源2的强度，使得功率密度S21等于或大于第一安全区间(从而活化发色剂100)；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第一电磁辐射21；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101发出的荧光强度31的另一测量；
-关闭第一源2；
-开启第二源12；
-调节第二源12的强度，使得功率密度S212等于第二安全区间；
-对包含发色剂100的角膜组织101进行第二电磁辐射212；
-执行对由包含发色剂100的角膜组织101漫射的强度313的另一测量；
-使用荧光强度31和漫射强度313的测量和另一测量，计算角膜组织101内的发色剂100的浓度因子C；
-估计角膜组织101的机械硬化Y的值，只要角膜组织101的机械硬化Y的值保持在功效阈值Yh以下。
基于光活化前(C)和光活化后(C’)的核黄素浓度的值和角膜组织101的相关生物力学值，创建二维图以评估交联处理的功效，其值范围在0(处理无效)和1(处理的最大功效)之间。
图9所示的图实时向操作者显示交联处理的临床功效的增加，并教导处理何时达到对于接受处理的角膜的最大功效。特别地，图上的功效值以概率色标显示，概率色标从0(无效，黑色)线性地变化到1(最大功效，白色)。
基于在使用控制设备1期间获得的值，借助于机器学习算法自动更新功效图。该图能够在进行交联处理期间实时地指导操作者，以便以可靠和有效的方式确保其功效和安全性，而与操作者遵循的处理方案无关。
在一个变型中，在此提出的过程包括在角膜交联处理(包括发色剂的配量和光活化)期间经由准直装置5修改第一电磁辐射21的光活化强度的模式。
只要角膜交联处理的临床功效值超过处理的功效阈值，则该过程设想迭代修改第一源2的光活化强度的空间模式的可能性。
根据所作的描述，根据本发明的用于控制角膜组织中发色剂的配量的控制设备和用于对角膜组织中的发色剂配量的过程的特征以及其优点变得清楚。
特别地，通过监测表示电磁辐射和角膜组织之间相互作用的至少一个光谱参数(荧光或漫射强度)，实时控制角膜组织中发色剂的配量。
发色剂的浓度可以在交联处理的光活化步骤之前和期间进行监测，这使得试剂的施用能够中断，并且试剂的光活化能够中断或继续，以便以个性化的方式硬化角膜组织。这种监测使得交联处理能够基于特定的眼组织得以个性化。
该装置和过程也可由不是交联处理专家(或一般而言不是角膜外科的专家)的眼科医生使用，因为发色剂的配量被持续监测，从而引导操作者中断或继续施用，并中断或继续角膜组织中交联剂的光活化。
此外，所提出的设备使得能够基于施用在组织上的发色剂的浓度和发色剂浓度的消耗在光活化之后立即实时评估交联处理的功效和安全性。
实际上，在光活化之前和光活化期间测量发色剂(例如核黄素)的浓度使得能够动态地(即在进行处理期间)确定角膜交联处理的临床功效。

Claims (13)

1.一种用于对角膜组织(101)中的发色剂(100)配量的过程，包括以下步骤:
对所述角膜组织(101)进行至少第一电磁辐射(21)；
执行对第一光谱参数(31)的测量，所述第一光谱参数指示由所述第一电磁辐射(21)在所述角膜组织(101)中引起的能量摄动；
只要表示所述角膜组织(101)中的所述发色剂(100)的浓度的因子(C)保持低于第一预定阈值(Th1)，则按时间顺序循环执行至少以下步骤:
向所述角膜组织(101)施用所述发色剂(100)；
对包含所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)进行所述第一电磁辐射(21)；
执行对所述第一光谱参数(31)的另一测量，所述第一光谱参数指示由所述第一电磁辐射(21)在包含所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)中引起的能量摄动；
至少根据对所述第一光谱参数(31)的所述测量和所述另一测量来计算表示所述角膜组织(101)内的所述发色剂(100)的浓度的所述因子(C)。
2.根据权利要求1所述的过程，其中所述发色剂(100)是荧光团，所述第一电磁辐射(21)具有选定的波长(λ21)以便引起所述荧光剂(100)的荧光效应，所述第一光谱参数(31)是荧光强度，使得所述第一光谱参数(31)的所述测量对应于没有所述荧光剂(100)的所述角膜组织(101)的荧光强度的值，并且所述第一光谱参数(31)的所述另一测量对应于包含所述荧光剂(100)的所述角膜组织(101)的荧光强度的值。
3.根据权利要求1所述的过程，其中所述第一电磁辐射(21)具有选定的波长(λ21)以便被所述发色剂(100)吸收，所述第一光谱参数(31)是漫射强度，使得所述第一光谱参数(31)的所述测量对应于由没有所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)漫射的强度的值，并且所述第一光谱参数(31)的所述另一测量对应于由包含所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)漫射的强度的值。
4.根据权利要求2所述的过程，还包括以下步骤：
对没有所述荧光剂(100)的所述角膜组织(101)进行第二电磁辐射(212)，所述第二电磁辐射具有选定的波长(λ212)以便被所述荧光剂(100)吸收；
执行对由没有所述荧光剂(100)的所述角膜组织(101)漫射的强度(313)的测量；
只要表示所述浓度的所述因子(C)低于所述预定阈值(Th1)，则还循环执行以下步骤:
在执行对所述第一光谱参数(31)的所述另一测量之后，对包含所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)进行所述第二电磁辐射(212)；
对由包含所述荧光剂(100)的所述角膜组织(101)漫射的强度(313)进行另一测量，在计算所述角膜组织(101)内的所述荧光剂(100)的浓度的所述因子(C)时，也使用所述漫射的强度(313)的所述测量和所述另一测量。
5.根据权利要求2或4所述的过程，还包括光活化所述发色剂(100)的步骤，所述光活化步骤在表示所述浓度的所述因子(C)等于或超过所述第一预定阈值(Th1)之后发生。
6.根据权利要求5所述的过程，还包括根据表示所述光活化步骤之前和之后的浓度的所述因子(C、C’)所取值来估计所述角膜组织(101)的机械硬化(Y)的步骤。
7.根据权利要求6所述的过程，其中估计所述角膜组织(101)的所述机械硬化(Y)的所述步骤包括只要所述机械硬化(Y)的预测值低于功效阈值(Yh)则迭代修改所述第一电磁辐射(21)的光活化强度的模式的步骤。
8.一种用于控制角膜组织(101)中发色剂(100)的配量的控制设备(1)，包括:
第一装置(2)，其用于利用至少第一电磁辐射(21)照射所述角膜组织(101)；
第一测量装置(3)，其用于测量第一光谱参数(31)；
处理单元(4)，其被配置为响应于所述第一光谱参数(31)的至少两次测量而计算表示所述角膜组织(101)内的所述发色剂(100)的浓度的因子(C)，其中一次测量指示由所述第一电磁辐射(31)在没有所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)中引起的能量摄动，而另一测量指示由所述第一电磁辐射(31)在包含所述发色剂(100)的所述角膜组织(101)中引起的能量摄动。
9.根据权利要求8所述的控制设备(1)，其中所述第一照射装置(2)包括被配置为发射具有选定的波长(λ21)以便引起荧光效应的所述第一电磁辐射(21)的源，所述第一测量装置(3)被配置为测量荧光强度。
10.根据权利要求8所述的控制设备(1)，其中所述第一照射装置(2)包括配置成发射具有选定的波长(λ21)以便被所述发色剂(100)吸收的所述第一电磁辐射(21)的源，所述第一测量装置(3)被配置成测量漫射的强度。
11.根据权利要求9或10所述的控制设备(1)，其中所述第一测量装置(3)包括摄像机(7)或光谱仪或一个或更多个光电二极管。
12.根据前述权利要求中任一项所述的控制设备(1)，包括用于将所述第一电磁辐射(21)传输到所述角膜组织(101)的光纤。
13.根据前述权利要求中任一项所述的控制设备(1)，包括用于接收由所述第一电磁辐射(21)在所述角膜组织(101)中引起的能量摄动的另一光纤。
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