CN108685872A - 一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法 - Google Patents

一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生络合凝聚反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子。

Description

一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法
技术领域
本发明涉及一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
纳米技术的发展大大加速了医学科学的研究。将纳米技术应用于疾病的预防、诊断和治疗称为纳米医学。纳米医学的全球市场将由2011年的55亿美元增加至2016年的127亿美元。纳米递药系统，比如纳米粒子载体，主要是由脂质材料和/或聚合物，以及它们所包载的治疗药物所组成[1]，可以改善传统的药物的疗效。虽然一些纳米递药系统已经成功的应用于临床疾病的诊断和治疗，比如癌症，疼痛和感染等，但是纳米递药系统的发展仍然有很多方面需要完善。纳米递药系统的临床转化仍然面临很多极为棘手的问题。其中最为主要的就是精确的控制所制备的纳米递药系统的物理化学特性，批次与批次间的可重现性，以及工业化放大的可行性。另一个主要挑战是大多数的纳米递药系统主要是由非治疗性的载体物质组成的，因此要递送临床有效治疗剂量的药物就需要大量的纳米载体。与此同时，载体材料本身也存在引起副作用的风险，并会大大增加疾病治疗的成本。因此迫切需要开发一种可以精确控制纳米粒子的制备过程，使制备的纳米粒子具有非常窄的粒径分布、超高的载药量、可控的药物释放，并具有超高产率的先进方法。
由于小的管道直径及其所带来的大的表面积和体积比，微流体装置可以达到快速和均一的质量转移，进而可以精确的控制所制备纳米粒子的物理化学特性。对于制备过程的精确控制以及连续性的纳米粒子的合成，使得微流体技术可以制备窄粒径分布的纳米粒子，纳米粒子的批次间差异低，以及制备方法便于工业化放大等特点。虽然微流体技术制备纳米粒子具有以上的优点，但是所制得的纳米粒子的载药量仍然在较低的水平。以微流体技术制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒为例，紫杉醇的载药量只有～5％左右[2]，多西紫杉醇的载药量从～1％到～7％不等[3]。因此开发具有超高载药量的微流体纳米粒子制备方法，对于纳米医学来说具有非常重要的意义。
药物纳米晶(药物晶体的大小在纳米级别)的理论载药量有100％[4]。由于非常小的粒径和巨大的比表面积，使得药物纳米晶颗粒具有快速溶出和释放药物的特性。虽然药物纳米晶颗粒已经被广泛的研究和应用于临床疾病的治疗三十多年了，但是对于纳米晶药物的控制释放仍未实现[5]。另外药物纳米晶颗粒是高度分散的多相体系，拥有巨大的比表面积，需要加入稳定剂来维持药物纳米晶颗粒的胶体稳定性。稳定剂吸附于药物纳米晶颗粒的表面，利用空间位阻避免药物纳米晶颗粒的聚集。用于纳米药物晶颗粒制备的稳定剂主要有表面活性剂和亲水性高分子材料，常用的非粒子型稳定剂主要泊洛沙姆、吐温、司盘、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)等；离子型稳定剂有十二烷基磺酸钠(SDS)、磷脂和胆酸衍生物等[4]。两种及以上的稳定剂合用可产生协同作用，但某些特定的稳定剂间会因为相互作用而导致药物纳米晶颗粒的聚集[6]。稳定剂及其组合和浓度的选择带来了大量的处方优化工作。更为重要的是，对于每一种特定的药物纳米晶颗粒，其稳定剂的选择具有特异性，也就是需要单独进行稳定剂的优化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种超快速序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，可以很好的解决传统纳米药物递药系统所面临的一些问题。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
第一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生络合凝聚反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为溶剂I，所述的溶剂I为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分、第一外壳材质和溶剂II三者形成的溶液，即溶剂II是活性药物成分和第一外壳材质的良性溶剂；
所述的第三反应物为第二外壳材质和溶剂III两者形成的溶液，所述的溶剂III为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质和第二外壳材质的良性溶剂；
所述的溶剂I、II和III三者互溶；
第一外壳材质和第二外壳材质能够发生络合凝聚反应；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量，以保证溶剂I与溶剂II的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，活性药物可以完全沉淀形成活性药物纳米粒核心。
其中，所述的超高载药纳米粒子，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30-85％，优选35‐75％，最优选45‐70％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50-2000nm，优选80‐800nm，最优选80‐400nm。
其中，所述的活性药物成分为水难溶性药物。所述的水难溶性药物包括但不局限于紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。优选紫杉醇、多西他赛、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、姜黄素、维甲酸、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素；最优选紫杉醇、姜黄素、索拉非尼、塞来昔布或环孢素。
其中，所述的控制药物释放的外壳，其材质包括但不限于聚合物或者蛋白质或者脱氧核糖核酸或者核糖核酸中的任意一种或几种的混合物。其中，所述的聚合物包括但不限于壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、阳离子右旋糖酐及其衍生物、聚苯乙烯磺酸盐、聚二烯丙基二甲基、N-甲基化聚乙烯基吡啶、聚乙烯醇硫酸、聚二烯丙基二甲基氯化铵、尤特奇E、卡拉胶、聚甲基丙烯酸、聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物、海藻酸盐、果胶酸酯、右旋糖酐、硫酸化纤维素、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶或者海藻酸丙二醇酯中的任意一种或几种的混合物。优选壳聚糖及其衍生物、透明质酸、聚D-谷氨酸、聚乙烯亚胺及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、阳离子右旋糖酐及其衍生物或者海藻酸盐；最优选壳聚糖及其衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物或者阳离子右旋糖酐及其衍生物。其中，所述的蛋白质包括但不限于白蛋白、胶原蛋白、明胶、弹性蛋白、麦醇溶蛋白、豆球蛋白、玉米胶蛋白、大豆蛋白、乳蛋白、乳清蛋白中的任意一种或几种的混合物。优选白蛋白、胶原蛋白、明胶、乳蛋白和乳清蛋白；最优选白蛋白。其中，所述的脱氧核糖核酸或者核糖核酸包括但不限于小分子干扰RNA、小发夹RNA或者质粒DNA。最优选质粒DNA。
优选的方式是：
所述的第一外壳材质为壳聚糖，则所述的第二外壳材质为海藻酸钠、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、或者阳离子右旋糖酐及其衍生物，则所述的第二外壳材质为脱氧核糖核酸或者核糖核酸；
或者，所述的第一外壳材质为聚苯乙烯磺酸盐，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基；
或者，所述的第一外壳材质为羧甲基纤维素，则所述的第二外壳材质为N-甲基化聚乙烯基吡啶；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯醇硫酸，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基氯化铵；
或者，所述的第一外壳材质为尤特奇E，则所述的第二外壳材质为卡拉胶；
或者，所述的第一外壳材质为聚甲基丙烯酸，则所述的第二外壳材质为聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物；
或者，所述的第一外壳材质为白蛋白，则所述的第二外壳材质为硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、果胶酸酯、果胶、阳离子聚谷氨酸(PGlu)或者右旋糖酐；
或者，所述的第一外壳材质为β-乳球蛋白，则所述的第二外壳材质为羧甲基纤维素钠、硫酸化纤维素、卡拉胶、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶、硫酸葡聚糖或者海藻酸丙二醇酯。
所述的溶剂I为水、或缓冲液、或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂II为有机溶剂；所述的溶剂III为水或缓冲液。
其中，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液或三乙胺缓冲液，最优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或三乙胺缓冲液。
其中，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，最优选乙醇、乙腈、丙酮或二甲亚砜。
其中，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围为10～40％(v/v)。优选10％甲醇溶液、20％甲醇溶液、10％乙醇溶液、20％乙醇溶液、10％丙酮溶液或20％丙酮溶液，最优选20％乙醇溶液或20％丙酮溶液。
其中，所述的第一反应器的停留时间为0.01s～500s，优选0.05～100s，最优选0.1～10s。对第二反应器的停留时间，本发明没有要求。
其中，整个反应体系的雷诺数为1～2000，优选10～1500，最优选10～1300。雷诺数(Reynolds number，Re)一种可用来表征流体流动情况的无量纲数。Re＝ρvL/μ，ρ、μ分别为流体密度(kg/m3)和运动粘性系数(N·s/m2)，v、L分别为流场的特征速度(m/s)和特征长度(m)。雷诺数物理上表示惯性力和粘性力量级的比。对于两种流体的混合，取通道内平均流速作为流场的特征速度。
三种反应物的流速可在1.0E-09m3/s到1.0E-04m3/s范围内进行调控。高的流速带来了不同的混合模式，从微涡旋到紊动射流等。特别是在流体达到紊动射流的情形以后，不同的流体会在极短的时间达到完全的混合。快速的完全混合使得流体的混合时间要比活性药物以及外壳材料的沉淀时间要短。因此活性药物以及外壳材料的沉淀可以在均一的液体混合物中进行，形成具有较为均一粒径分布的活性药物纳米粒内核，以及核壳结构的纳米粒子。在低流速的时候，形成的核壳结构的纳米粒子的粒径较大，粒径的分布也比较宽；在高流速的条件下，形成的核壳结构的纳米粒子粒径较小，粒径的分布较窄。
第二种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生序列沉淀络合凝聚法反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为第一外壳材质与溶剂IV两者形成的溶液，所述的溶剂IV为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分和溶剂V两者形成的溶液；
所述的第三反应物为第二外壳材质与溶剂VI两者形成的溶液，所述的溶剂VI为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质和第二外壳材质的良性溶剂；
所述的溶剂IV、V和VI三者互溶；
第一外壳材质和第二外壳材质能够发生络合凝聚反应；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量，以保证溶剂IV与溶剂V的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，活性药物可以完全沉淀形成活性药物纳米粒核心。
其中，所述的超高载药纳米粒子，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30-85％，优选35‐75％，最优选45‐70％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50-2000nm，优选80‐800nm，最优选80‐400nm。
其中，所述的活性药物成分为水难溶性药物。所述的水难溶性药物包括但不局限于紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。优选紫杉醇、多西他赛、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、姜黄素、维甲酸、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素；最优选紫杉醇、姜黄素、索拉非尼、塞来昔布或环孢素。
其中，所述的控制药物释放的外壳，其材质包括但不限于聚合物或者蛋白质或者脱氧核糖核酸或者核糖核酸中的任意一种或几种的混合物。其中，所述的聚合物包括但不限于壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、阳离子右旋糖酐及其衍生物、聚苯乙烯磺酸盐、聚二烯丙基二甲基、N-甲基化聚乙烯基吡啶、聚乙烯醇硫酸、聚二烯丙基二甲基氯化铵、尤特奇E、卡拉胶、聚甲基丙烯酸、聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物、海藻酸盐、果胶酸酯、右旋糖酐、硫酸化纤维素、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶或者海藻酸丙二醇酯中的任意一种或几种的混合物。优选壳聚糖及其衍生物、透明质酸、聚D-谷氨酸、聚乙烯亚胺及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、阳离子右旋糖酐及其衍生物或者海藻酸盐；最优选壳聚糖及其衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物或者阳离子右旋糖酐及其衍生物。其中，所述的蛋白质包括但不限于白蛋白、胶原蛋白、明胶、弹性蛋白、麦醇溶蛋白、豆球蛋白、玉米胶蛋白、大豆蛋白、乳蛋白、乳清蛋白中的任意一种或几种的混合物。优选白蛋白、胶原蛋白、明胶、乳蛋白和乳清蛋白；最优选白蛋白。其中，所述的脱氧核糖核酸或者核糖核酸包括但不限于小分子干扰RNA、小发夹RNA或者质粒DNA。最优选质粒DNA。
优选的是，
所述的第一外壳材质为壳聚糖，则所述的第二外壳材质为海藻酸钠、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、或者阳离子右旋糖酐及其衍生物，则所述的第二外壳材质为脱氧核糖核酸或者核糖核酸；
或者，所述的第一外壳材质为聚苯乙烯磺酸盐，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基；
或者，所述的第一外壳材质为羧甲基纤维素，则所述的第二外壳材质为N-甲基化聚乙烯基吡啶；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯醇硫酸，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基氯化铵；
或者，所述的第一外壳材质为尤特奇E，则所述的第二外壳材质为卡拉胶；
或者，所述的第一外壳材质为聚甲基丙烯酸，则所述的第二外壳材质为聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物；
或者，所述的第一外壳材质为白蛋白，则所述的第二外壳材质为硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、果胶酸酯、果胶、阳离子聚谷氨酸(PGlu)或者右旋糖酐；
或者，所述的第一外壳材质为β-乳球蛋白，则所述的第二外壳材质为羧甲基纤维素钠、硫酸化纤维素、卡拉胶、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶、硫酸葡聚糖或者海藻酸丙二醇酯。
其中，所述的溶剂IV为水、或缓冲液、或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂V为有机溶剂；所述的溶剂VI为水或缓冲液。
其中，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、MES缓冲液、HEPES缓冲液或三乙胺缓冲液，最优选盐酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或三乙胺缓冲液。
其中，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。优选甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙酮、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，最优选乙醇、乙腈、丙酮或二甲亚砜。
其中，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围为10～40％(v/v)。优选10％甲醇溶液、20％甲醇溶液、10％乙醇溶液、20％乙醇溶液、10％丙酮溶液或20％丙酮溶液，最优选20％乙醇溶液或20％丙酮溶液。
其中，所述的第一反应器的停留时间为0.01s～500s，优选0.05～100s，最优选0.1-10s。对第二反应器的停留时间，本发明没有要求。
其中，整个反应体系的雷诺数为1～2000，优选10-1500，最优选10-1300。
第二种制备方法中，雷诺数的定义和使用规则同第一种制备方法。
三种反应物的流速可在1.0E-09m3/s到1.0E-04m3/s范围内进行调控。高的流速带来了不同的混合模式，从层流到紊动射流等。特别是在流体达到紊动射流的情形以后，不同的流体会在极短的时间达到完全的混合。快速的完全混合使得流体的混合时间要比活性药物以及外壳材料的沉淀时间要短。因此活性药物以及外壳材料的沉淀可以在均一的液体混合物中进行，形成具有较为均一粒径分布的活性药物纳米粒内核，以及核壳结构的纳米粒子。在低流速的时候，形成的核壳结构的纳米粒子的粒径较大，粒子的分布也比较宽；在高流速的条件下，形成的核壳结构的纳米粒子粒径较小，粒子的分布较窄。
本发明所述的制备方法中第一和第二外壳材料均为水溶性物质，避免了有机溶剂的使用，使得难溶性活性药物成分可以更加完全的在第一反应器中沉淀，同时也使得难溶性活性药物成分的选择范围更加广泛。
本发明所述的制备方法中外壳材料为脱氧核糖核酸或者核糖核酸时，可以实现小分子化学药物和核酸类药物的联合给药，并可达到疾病的协同治疗作用，降低给药剂量和药物的毒副反应，实现更加高效的治疗效果。
本发明还公开了一种超高载药纳米粒子制备装置，包括第一反应器和第二反应器；第一反应器包括第一进口、第二进口以及第一出口，第二反应器包括第三进口和第四进口；
所述第一进口用于添加第一反应物或第二反应物；
所述第二进口用于添加第二反应物或第一反应物；
所述第一反应器用于容纳第一反应物和第二反应物反应；
所述第一反应器的第一出口与第二反应器的第四进口连通，用于将第一反应物和第二反应物的反应产物输送进入第二反应器；
所述第三进口用于添加第三反应物；
所述第二反应器用于容纳第三反应物与第一反应物和第二反应物的反应产物进行反应。
其中，所述第一反应器的第一进口连通前置容纳腔，用于容纳第一反应物。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器内部设有用于加速的人字槽。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器设置为之字形弯折结构。
其中，所述第一反应器和/或第二反应器设置为发卡状弯曲结构。
本发明所述的水难溶性药物是指1g药物需在1000ml以上的水中才可完全溶解的药物。
本发明所述的良性溶剂是指1g溶质能在100ml以内的溶剂中完全溶解。
本发明所述的不良溶剂是指1g溶质需在1000ml以上的溶剂中才可完全溶解。
有益效果：本发明相对于现有技术具有如下优势：
1、以现有技术制备的药物纳米粒，会出现团聚和沉降等现象。需要通过表面活性剂或聚合物材料的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中，从而形成比较稳定的胶体分散体系。现有技术制备过程中的表面活性剂种类及浓度等的选择带来了大量的处方优化工作。本发明的优势在于，药物活性物质纳米粒在第一反应器中形成后，快速进入第二反应器中，在极短的时间内在药物纳米粒的表面形成外层的聚合物壳，以稳定药物纳米粒。本发明使得药物纳米粒的制备无需使用稳定剂，大大降低了处方优化的工作量。
2、制备核壳结构的纳米颗粒通常需要两步：制备药物纳米粒和将药物纳米粒包裹于外层核壳中。现有技术中，这两个步骤通常需要很多的中间过程，比如需要将制得的药物纳米粒进行离心、浓缩、超声、涡旋以及长时间的孵化等处理，这些都会给最终制备得到的核壳结构的纳米颗粒带来很多的不确定性。由于每一步都使得形成的纳米粒子具有一定的粒径分布，因此采用传统方法制得的核壳结构的纳米粒子与本发明的快速连续序列沉淀法相比，粒径分布会大大增加。本发明的快速连续序列沉淀法可以一次性制得核壳结构的纳米颗粒，并大大加强了对最终所制得的纳米粒子物理化学性质的控制。
3、以现有的微流体法或者乳化挥发法制备的载药纳米粒，药物的释放可以被很好控制。但是，由于药物和聚合物同时沉淀，制得聚合物基质中可以包裹药物活性物质的空间有限，无法获得高的载药量。本发明使得药物纳米粒首先形成，然后在其表面形成聚合物外壳，使得药物的载药量大大提高，同时具有控制药物释放的作用。
4、本发明所述的制备方法中第一和第二外壳材料都为水溶性物质，避免了有机溶剂的使用，使得难溶性活性药物成分可以更加完全的在第一反应器中沉淀下来，同时也使得难溶性活性药物成分的选择范围更加广泛。
5、本发明所述的制备方法中外壳材料为脱氧核糖核酸或者核糖核酸时，可以实现小分子化学药物和核酸类药物的联合给药，并可达到疾病的协同治疗作用，降低给药剂量和药物的毒副反应，实现更加高效的治疗效果。
附图说明
图1为实施例1的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例1的反应器材质为玻璃、聚碳酸酯或聚四氟乙烯。
图2为实施例2的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例2的反应器材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图3为实施例3的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例3的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图4为实施例4的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例4的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图5为实施例5的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例5的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图6为实施例6的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例6的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图7为实施例7的超高载药纳米粒子制备装置的示意图。实施例7的反应器材质为PDMS或者聚碳酸酯等聚合物材料。
图8阳离子磷脂和质粒DNA复合物(PPDNA)包裹紫杉醇(PTX)纳米晶的纳米粒(PTX@PPDNA)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)
图9阳离子右旋糖酐(PAD)和质粒DNA复合物包裹的姜黄素(CUR)纳米晶的纳米粒(CUR@PAD-DNA)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图10聚乙烯亚胺(PEI)和DNA质粒复合物包裹索拉非尼(SFN)纳米晶的纳米粒(SFN@PEI-DNA)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图11白蛋白(BSA)和阳离子聚谷氨酸(PGlu)的凝聚体包裹塞来昔布(CEL)纳米晶的纳米粒(CEL@BSAPGlu)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
图12阳离子右旋糖酐(PAD)和质粒DNA复合物包裹环孢素A(CSA)纳米晶的纳米粒(CSA@PAD-DNA)的药物释放曲线，温度为37℃，(n＝3)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
如图1所示，本实施例公开了一种超高载药纳米粒子制备装置，包括第一反应器1和第二反应器2；第一反应器包括第一进口1a、第二进口1b以及第一出口1c，第二反应器包括第三进口2a和第四进口2b。
可选择情形1：所述第一进口1a用于添加第一反应物，第一反应物通过第一进口1a进入第一反应器1；所述第二进口1b用于添加第二反应物，第二反应物沿图1中第二进口1b旁的箭头方向进入第一反应器1；所述第一反应器1用于容纳第一反应物和第二反应物反应。可选择情形2：所述第一进口1a用于添加第二反应物，第二反应物通过第一进口1a进入第一反应器1；所述第二进口1b用于添加第一反应物，第一反应物沿图1中第二进口1b旁的箭头方向进入第一反应器1；所述第一反应器1用于容纳第一反应物和第二反应物反应。
所述第一反应器1的第一出口1c与第二反应器的第四进口2b连通，用于将第一反应物和第二反应物的反应产物输送进入第二反应器2内，图1中第一出口1c与第四进口2b位置重合；所述第三进口2a用于添加第三反应物，第三反应物沿图1中第二进口2a旁的箭头方向进入第二反应器2内；所述第二反应器2用于容纳第三反应物与第一反应物和第二反应物的反应产物进行反应。本实施例针对采用玻璃、聚碳酸酯或聚四氟乙烯所制备的反应器。
所述第一反应器的第一进口连通前置容纳腔3，用于容纳第一反应物。
实施例2
如图2所示，本实施例与实施例1的区别在于，未采用前置容纳腔3，第一进口与第一反应器设置在同一直线上，第一反应器与第二反应器设置在同一直线上。第二进口为两个，分别垂直于第一进口与第一反应器所形成的直线。第三进口为两个，分别垂直于第一反应器与第二反应器所形成的直线。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
实施例3
如图3所示，本实施例与实施例2的区别在于，第二进口为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)，其余部分相同。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
实施例4
如图4所示，本实施例与实施例3的区别在于，所述第一反应器和/或第二反应器内部设有用于加速的人字槽，其余部分相同。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。人字槽的作用就是加速反应物的混合速度，特别是对于雷诺数小于200的条件下进行纳米粒子的制备，可获得粒子分布较为均一的纳米粒子。当在雷诺数高于500的时候，即使没有人字槽，混合的速度也是非常的快的。当然这个装置中人字槽的量是可以更多的。
实施例5
如图5所示，本实施例与实施例2的区别在于，第二进口和第三进口均为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)。所述第一反应器和/或第二反应器设置为Z字形弯折结构。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。Z字形管道的作用就是加速反应物的混合速度，特别是对于在雷诺数小于200的条件下进行纳米粒子的制备，可获得粒子分布较为均一的纳米粒子。当雷诺数大于500的时候，即使没有之字形管道，混合的速度也是非常的快的。同样的，这个装置中的Z字形管道的长度是也可以更多的。
实施例6
如图6所示，本实施例与实施例1的区别在于，未采用前置容纳腔3。第二进口为两个，分别垂直于第一进口与第一反应器所形成的直线。第三进口为两个，分别垂直于第一反应器与第二反应器所形成的直线。所述第一反应器和/或第二反应器设置为发卡状弯曲结构。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。本实施例针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，发卡结构的重复数量可以更多。发卡结构的作用和人字槽的效果是一样的，加速反应物之间的混合作用。
实施例7
如图7所示，本实施例同实施例6的区别在于，第二进口为一个，且第一进口与第二进口分别斜向连接于第一反应器，与第一反应器都形成一个入射夹角(0～180度)。第三进口为一个，且斜向连接于第二反应器。第一反应物和第二反应物分别通过第一进口以及第二进口进入第一反应器，或者第一反应物和第二反应物分别通过第二进口以及第一进口进入第一反应器。将第一反应物和第二反应物进入第一反应器的管道互换不会影响纳米粒子的制备。这种设计主要是针对采用PDMS等聚合物材料所制备的反应器。中间的虚线部分表示，发卡结构的重复数量可以更多。发卡结构的作用和人字槽的效果是一样的，加速反应物之间的混合作用。
实施例8
本发明可以采用实施例1～7中任意一种装置制备超高载药的核壳纳米颗粒。所述装置可以由矽、硅片、玻璃、石英、PDMS、有机玻璃(聚甲基丙烯酸甲酯PMMA)或乙烯基聚合物、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯、金属、陶瓷等材质制成。乙烯基聚合物可选择聚苯乙烯PS，聚乙烯PE，聚氯乙烯PVC，聚二氯乙烯PVDC等。所述装置中的管道可以由任何适合流体在其中流动的物质组成。典型的情况是，管道材料耐受所述溶剂I-VI。
实施例9(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药且可控释药纳米粒子，阳离子磷脂和质粒DNA复合物(PPDNA)包裹紫杉醇(PTX)纳米晶的纳米粒(PTX@PPDNA)的制备。
PTX(5mg/mL)和阳离子磷脂(1mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，水溶液(pH7.0)和质粒DNA水溶液(pH 7.0；氮磷比，N/P＝10)分别作为第一和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一、第二和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为159.4nm，载药量约为45.8％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。如图8所示，PTX纳米晶本身，由于其巨大的比表面积，药物快速的完全释放；当PTX纳米晶被PPDNA包裹以后，药物的释放大大放缓。
实施例10(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药且可控释药纳米粒子，阳离子右旋糖酐(PAD)和质粒DNA复合物包裹的姜黄素(CUR)纳米晶的纳米粒(CUR@PAD-DNA)的制备。
CUR(5mg/mL)和PAD(1mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，pH 7.0的水溶液和DNA的水溶液(pH 7.0，N/P＝10)分别作为第一和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一、第二和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为169.2nm，载药量为41.0％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物PAD为pH敏感性的聚合物材料。在中性条件下(pH7.4)，外壳结构保持完整，CUR没有释放；而当降低pH到酸性以后，CUR达到了快速的释放，这是由于外壳PAD的降解所导致的(图9)。
实施例11(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药且可控释药纳米粒子，聚乙烯亚胺(PEI)和DNA质粒复合物包裹索拉非尼(SFN)纳米晶的纳米粒(SFN@PEI-DNA)的制备。
SFN(5mg/mL)丙酮溶液作为第二反应物，PEI(1mg/mL)和质粒DNA水溶液(pH 7.0；N/P＝10)的pH 7.0缓冲液分别作为第一和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一、第二和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为135.9nm，载药量为53.9％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。如图10所示，SFN纳米晶本身，由于其巨大的比表面积，药物快速的完全释放；当SFN纳米晶被PEI-DNA复合物包裹以后，药物的释放大大放缓。
实施例12(本发明所述的第二种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药纳米粒子，白蛋白(BSA)和阳离子聚谷氨酸(PGlu)的凝聚体包裹塞来昔布(CEL)纳米晶的纳米粒(CEL@BSAPGlu)的制备。
CEL(5mg/mL)的乙醇溶液作为第二反应物，BSA(1.0mg/mL)溶液(pH 7.0)和PGlu溶液(0.79mg/mL,pH 7.0)分别作为第一和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一、第二和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为649.7nm，载药量为38.2％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。如图11所示，SFN纳米晶本身，由于其巨大的比表面积，药物快速的完全释放；当SFN纳米晶被PEI-DNA复合物包裹以后，药物的释放大大放缓(图11)。
实施例13(本发明所述的第一种制备方法)
本实施例公开了一种超高载药且可控释药纳米粒子，阳离子右旋糖酐(PAD)和质粒DNA复合物包裹环孢素A(CSA)纳米晶的纳米粒(CSA@PAD-DNA)的制备。
CSA(4mg/mL)和PAD(1mg/mL)乙醇溶液作为第二反应物，pH 7.0的水溶液和DNA的水溶液(pH 7.0，N/P＝10)分别作为第一和第三反应物。在雷诺数为100的条件下，第一、第二和第三反应物的流速比为5:1:30。此时纳米粒子的平均粒径约为132.7nm，载药量为44.7％。
与此同时，我们制备的核壳结构的纳米颗粒可以很好的控制所包载药物纳米颗粒的药物释放。我们采用的外壳聚合物PAD为pH敏感的聚合物材料。在中性条件下(pH 7.4)，外壳结构保持完整，CSA没有释放；而当我们降低pH到酸性以后，CSA达到了快速释放，这是由于外壳PAD的降解所导致的(图12)。
参考文献
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[6]B.Van Eerdenbrugh,G.Van den Mooter,P.Augustijns,Int.J.Pharm.2008,364,64.

Claims (22)

1.一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生络合凝聚反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为溶剂I，所述的溶剂I为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分、第一外壳材质和溶剂II三者形成的溶液；
所述的第三反应物为第二外壳材质和溶剂III两者形成的溶液，所述的溶剂III为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质和第二外壳材质的良性溶剂；
所述的溶剂I、II和III三者互溶；
第一外壳材质和第二外壳材质能够发生络合凝聚反应；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量。
2.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的超高载药纳米粒子，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30-85％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50-2000nm。
3.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的活性药物成分为水难溶性药物。
4.根据权利要求3所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的水难溶性药物包括但不局限于紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的第一外壳材质为壳聚糖，则所述的第二外壳材质为海藻酸钠、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、或者阳离子右旋糖酐及其衍生物，则所述的第二外壳材质为脱氧核糖核酸或者核糖核酸；
或者，所述的第一外壳材质为聚苯乙烯磺酸盐，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基；
或者，所述的第一外壳材质为羧甲基纤维素，则所述的第二外壳材质为N-甲基化聚乙烯基吡啶；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯醇硫酸，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基氯化铵；
或者，所述的第一外壳材质为尤特奇E，则所述的第二外壳材质为卡拉胶；
或者，所述的第一外壳材质为聚甲基丙烯酸，则所述的第二外壳材质为聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物；
或者，所述的第一外壳材质为白蛋白，则所述的第二外壳材质为硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、果胶酸酯、果胶、阳离子聚谷氨酸或者右旋糖酐；
或者，所述的第一外壳材质为β-乳球蛋白，则所述的第二外壳材质为羧甲基纤维素钠、硫酸化纤维素、卡拉胶、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶、硫酸葡聚糖或者海藻酸丙二醇酯。
6.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的溶剂I为水、或缓冲液、或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂II为有机溶剂；所述的溶剂III为水或缓冲液。
7.根据权利要求6所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。
8.根据权利要求6所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
9.根据权利要求6所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围为10～40％(v/v)。
10.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的第一反应器的停留时间为0.01s～500s。
11.根据权利要求1所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，整个反应体系的雷诺数为1～2000。
12.一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中迅速沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生络合凝聚反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子；
其中，
所述的第一反应物为第一外壳材质与溶剂IV两者形成的溶液，所述的溶剂IV为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质的良性溶剂；
所述的第二反应物为活性药物成分和溶剂V两者形成的溶液；
所述的第三反应物为第二外壳材质与溶剂VI两者形成的溶液，所述的溶剂VI为活性药物成分的不良溶剂同时为第一外壳材质和第二外壳材质的良性溶剂；
所述的溶剂IV、V和VI三者互溶；
第一外壳材质和第二外壳材质能够发生络合凝聚反应；
在所述第一反应器中，所述第一反应物的进入流量大于第二反应物的进入流量。
13.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的超高载药纳米粒子，它包括含活性药物成分的纳米内核和控制药物释放的外壳；其中，活性药物成分的质量占整个纳米粒子质量的30-85％；所述的超高载药纳米粒子的粒径为50-2000nm。
14.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的活性药物成分为水难溶性药物。
15.根据权利要求14所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的水难溶性药物包括但不局限于紫杉醇、多西他赛、多柔比星、长春新碱、喜树碱、羟基喜树碱、依托泊苷、姜黄素、维甲酸、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替尼泊苷、柔红霉素、阿克拉霉素、索拉非尼、甲基泼尼松、米诺环素、地塞米松、顺铂、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、胺碘酮、卡马西平、卡维地洛、氯丙嗪、西沙必利、氨苯砜、阿奇霉素、新霉素、两性霉素B、灰黄霉素、塞来昔布、雷洛昔芬、氟比洛芬、吲哚美辛、布洛芬、他莫昔芬、双氯芬酸、萘普生、吡罗昔康、拉替拉韦、依非韦伦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、他林洛尔、特非那定、雌二醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、环孢素或胰岛素中的任意一种或几种的混合物。
16.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的第一外壳材质为壳聚糖，则所述的第二外壳材质为海藻酸钠、透明质酸、肝素、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷、kondagogu胶、果胶、黄原胶、聚D-谷氨酸、硫酸葡聚糖、卡拉胶、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯亚胺及其衍生物、精胺及其衍生物、聚赖氨酸及其衍生物、聚氨基脂及其衍生物、阳离子环糊精及其衍生物、阳离子磷脂、或者阳离子右旋糖酐及其衍生物，则所述的第二外壳材质为脱氧核糖核酸或者核糖核酸；
或者，所述的第一外壳材质为聚苯乙烯磺酸盐，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基；
或者，所述的第一外壳材质为羧甲基纤维素，则所述的第二外壳材质为N-甲基化聚乙烯基吡啶；
或者，所述的第一外壳材质为聚乙烯醇硫酸，则所述的第二外壳材质为聚二烯丙基二甲基氯化铵；
或者，所述的第一外壳材质为尤特奇E，则所述的第二外壳材质为卡拉胶；
或者，所述的第一外壳材质为聚甲基丙烯酸，则所述的第二外壳材质为聚N-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物；
或者，所述的第一外壳材质为白蛋白，则所述的第二外壳材质为硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、果胶酸酯、果胶、阳离子聚谷氨酸或者右旋糖酐；
或者，所述的第一外壳材质为β-乳球蛋白，则所述的第二外壳材质为羧甲基纤维素钠、硫酸化纤维素、卡拉胶、瓜尔豆胶、谷氨酸葡聚糖、阿拉伯树胶、硫酸葡聚糖或者海藻酸丙二醇酯。
17.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的溶剂IV为水、或缓冲液、或含有机溶剂的水溶液；所述的溶剂V为有机溶剂；所述的溶剂VI为水或缓冲液。
18.根据权利要求17所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的缓冲液包括但不限于盐酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硝酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、巴比妥酸盐缓冲液、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液、羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液、氯化铵缓冲液、乙二胺缓冲液或三乙胺缓冲液。
19.根据权利要求17所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1-丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甘油、甲基二乙醇胺、二乙醇胺、丙酮、乙腈、二乙烯三胺、二甲氧基乙烷、乙胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醛、吡啶、三甘醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、环己烷、正辛醇或氯仿中的任意一种或几种的混合物。
20.根据权利要求17所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的含有机溶剂的水溶液中，有机溶剂的浓度范围为10～40％(v/v)。
21.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，所述的第一反应器的停留时间为0.01s～500s。
22.根据权利要求12所述的序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，其特征在于，整个反应体系的雷诺数为1～2000。
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