CN108680678A - 测定曲格列汀有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学分析领域,具体而言,涉及一种测定曲格列汀有关物质的方法。测定曲格列汀有关物质的方法,包括以下步骤:采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样,而后利用酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B进行洗脱后进行检测。选择十八烷基硅烷键合硅胶和酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B便于曲格列汀有关物质的分离和洗脱,充分揭示了曲格列汀的杂质,能够快速检测曲格列汀有关物质提高产品的安全性,该方法科学、可靠,可控曲格列汀有关物质。
Description
技术领域
本发明涉及化学分析领域,具体而言,涉及一种测定曲格列汀有关物质的方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin Succinate),化学名称为:(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苯甲氰琥珀酸盐,是一种超长效二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂,用于治疗2型糖尿病。
琥珀酸曲格列汀原料药的成分是明确的,主要包含琥珀酸曲格列汀及8种有关物质,将这9种物质彻底的快速的分离十分重要。
目前并无药典收录琥珀酸曲格列汀有关物质分析方法,也并无文献提供琥珀酸曲格列汀高效液相色谱法测定其有关物质。
发明内容
本发明提供了一种测定曲格列汀有关物质的方法,其能快速、有效地分离并检测出琥珀酸曲格列汀原料药中的所有有关物质。
本发明是这样实现的:
一种测定曲格列汀有关物质的方法,包括以下步骤:
采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样,而后利用酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B进行洗脱后进行检测。
本发明的有益效果是:本发明的测定曲格列汀有关物质的方法,选择十八烷基硅烷键合硅胶和酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B便于曲格列汀有关物质的分离和洗脱,充分揭示了曲格列汀的杂质,能够快速检测曲格列汀有关物质提高产品的安全性,该方法科学、可靠,可控曲格列汀有关物质。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图2为本发明实施例1提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图3为本发明实施例2提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图4为本发明实施例2提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图5为本发明实施例3提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图6为本发明实施例3提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图7为本发明实施例4提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图8为本发明实施例4提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图9为本发明实施例5提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图10为本发明实施例5提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图11为本发明实施例6提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图12为本发明实施例6提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图13为本发明实施例7提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图14为本发明实施例7提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图15为本发明实施例8提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图16为本发明实施例8提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图17为本发明实施例9提供的检测系统适用性结果的HPLC图谱;
图18为本发明实施例9提供的检测样品结果的HPLC图谱;
图19为本发明实施例10提供的定量限结果的HPLC图谱;
图20为本发明实施例11提供的检测限结果的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的测定曲格列汀有关物质的方法进行具体说明。
一种测定曲格列汀有关物质的方法,包括以下步骤:
S1、配置供试品溶液;
将待测样品溶解在混合溶液中得到的供试品溶液,其中,供试品溶液的浓度为0.5~2.0mg/ml,优选,为1-1.5mg/ml。供试品溶液采用上述浓度能够便于溶液内的9种物质分离,便于后续洗脱得到9中物质。
混合溶液是流动相A和所述流动相B按照体积比为83-87:13-17的比例混合后制备得到的溶液。混合溶液与初始洗脱的溶剂一致,可以减小溶剂峰,排除溶剂峰对杂质检出的干扰。
S2、洗脱;
采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并将其填充进色谱柱内,十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱键合固定相的水解稳定性优于短链键合相。琥珀酸曲格列汀是强水溶性药物,在传统的反相色谱柱上难以保留,峰型不佳,并且当流动相中含水量增加到一定程度时,极可能发生丧失浸润现象。例如采用一般C18柱时,曲格列汀部分杂质极性较大,而C18柱无法耐受高比例的水相,因此无法保留在色谱柱上,继而导致曲格列汀有关物质无法检出。而采用AQ-C18可用高比例的水相,该色谱柱是一款耐100%水相的色谱柱,对于高含水流动相具有很好的兼容性,有利于大极性杂质的检出。
上样完成后利用酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B进行洗脱,酸溶液为不能完全电离的酸性溶液,优选为多元酸性溶液,更优选为磷酸溶液。采用磷酸水溶液,基线噪音小,有利于杂质的检出。而利用乙酸胺缓冲盐或者其他溶剂作为流动相A则容易造成极限噪音大,不利于杂质的检出。同时,采用磷酸水溶液可以快速浸润固定相表面,继而使得各物质间分离良好,各峰理论塔板数较高。
进一步地,磷酸溶液的质量浓度为0.09%-0.11%,所述磷酸溶液的pH值为1.9-2.3。由于曲格列汀为碱性化合物,在pH较高的流动相中,峰型较差,采用上述质量的磷酸水作流动相时,峰型较好。上述浓度的磷酸溶液增强了曲格列汀的离子化程度,而离子化增强了曲格列汀的水溶性,使峰型得以改善。
进一步地,有机溶剂为氰类溶剂或者醇类溶剂,
优选,所述氰类溶剂为乙腈,所述醇类溶剂为一元醇溶剂,更优选为甲醇。采用上述有机溶剂更有利于色谱柱上各个物质的分离。
进一步地,洗脱采用的是梯度洗脱,梯度洗脱是流动相A和流动相B以体积为83-87:13-17的比例洗脱0-30分钟,而后再以流动相A和流动相B以体积为1:1的比例进行洗脱。例如洗脱方案可以参见表1。
表1梯度洗脱方案
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 83-87 | 13-17 |
5 | 83-87 | 13-17 |
30 | 50 | 50 |
40 | 50 | 50 |
由于曲格列汀及大部分杂质含有伯氨基(-NH2),在磷酸水溶液中容易离子化,减小了它在固定相中的溶解度,故初始洗脱梯度中,水相的比例较高。杂质B为二聚体化合物,极性相对较大,故在后面的洗脱梯度中增加乙腈的比例,使其洗脱出来。
洗脱得到的杂质参见表2。
表2杂质代码和名称
洗脱完成后进行检测,检测是利用高效液相分析进行检测,检测波长为210-230nm。利用高效液相分析进行检测时流速为0.9-1.1ml/min,柱温为20~30℃,进样量为10μl。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种测定曲格列汀有关物质的方法,包括以下步骤:
S1、供试品溶液配制;
称取曲格列汀,加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含琥珀酸曲格列汀1.0mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液适量,用溶剂稀释制成每1ml中含琥珀酸曲格列汀10μg的溶液,作为对照溶液。进样并记录色谱图。
采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并将其填充进色谱柱内即得WelchUltimate AQ-C18色谱柱,而后上样和洗脱。其中流动相A为磷酸水溶液(取水1000ml,加磷酸1ml,pH值为2.1),流动相B为乙腈;流速:1.0ml/min;按照表3进行线性梯度洗脱。检测结果参见图1和图2。
表3梯度洗脱方案
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 85 | 15 |
5 | 85 | 15 |
30 | 50 | 50 |
40 | 50 | 50 |
根据图1和图2可知,曲格列汀原料药中的8中杂质和曲格列汀均分离良好,峰形对称,各物质均在35min内出峰,证明本申请提供的方法,专属性好,可有效地检出各杂质。
实施例2-3
供试品溶液配制与实施例1一致。色谱条件:流动相A为磷酸水溶液(实施例2-0.09%磷酸水溶液、实施例3-0.11%磷酸水溶液),流动相B为乙腈;流速:1.0ml/min;以表3所列进行线性梯度洗脱。
实施例2结果见附图3和图4;实施例3结果见附图5和6。通过图3、图4、图5和图6可以看出,本申请提供的0.1%磷酸水溶液条件,能满足检测需要,分离效果好。
实施例4-5
供试品溶液配制与实施例1一致。色谱条件:流动相A为0.1%磷酸水溶液,流动相B为乙腈,初始比例的流动相(实施例4乙腈初始比例为13%、实施例5乙腈初始比例为17%);流速:1.0ml/min;实施例4以表4进行线性梯度洗脱,实施例5以表4进行线性梯度洗脱。
表4实施例4梯度洗脱程序
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 87 | 13 |
5 | 87 | 13 |
30 | 50 | 50 |
40 | 50 | 50 |
表5实施例5梯度洗脱程序
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 83 | 17 |
5 | 83 | 17 |
30 | 50 | 50 |
40 | 50 | 50 |
实施例4结果见附图7和图8;实施例5结果见附图9和图10。图7、图8、图9和图10可以看出,当流动相B的比例发生变化时,各物质峰间的分离情况发生明显变化,部分杂质未完全分离,供试品中的杂质峰存在干扰,本申请优选的流动相初始比例为15%,在其他实施例中,杂质间分离度不理想。
实施例6-7
供试品溶液配制与实施例1一致。色谱条件:流动相A为磷酸水溶液(取水1000ml,加磷酸1ml,pH值为2.1),流动相B为乙腈,流速:0.9ml/min(实施例6)、1.1ml/min(实施例7);以表3所列进行线性梯度洗脱。
实施例6结果见附图11和图12(流速:0.9ml/min);实施例7结果见附图13和图14(流速:1.1ml/min)。
流速变化仅对各物质的保留时间产生了影响,各物质峰间分离度并未产生明显的变化。本申请优选的流速为0.9-1.1ml/min,在其他的实施例中,流速也可选为1.0ml/min,或其他的合适的流速值。
实施例8-9
供试品溶液配制与实施例1一致。色谱条件:流动相A为磷酸水溶液(取水1000ml,加磷酸1ml,pH值为2.1),流动相B为乙腈;流速:1.0ml/min;柱温:20℃(实施例8)、30℃(实施例9);以表3所列进行线性梯度洗脱。
结果见附图15和16(柱温:20℃)、附图17和18(柱温:30℃)。由附图可知,柱温发生变化,杂质峰的保留时间也略有变化,柱温升高,杂质分离较差,柱温较低,杂质分离较好。本申请优选的柱温为25℃,在其他的实施例中,柱温可选择其他较适宜的温度。
实施例10-11
色谱条件:流动相A为为磷酸水溶液(取水1000ml,加磷酸1ml,pH值为2.1),流动相B为乙腈;流速:1.0ml/min;以表3所列进行线性梯度洗脱。
供试品溶液配制:分别称取杂质对照品适量,精密称定,加溶剂逐步稀释至合适浓度定量限(S/N≈10)(实施例10)、检测限(S/N≈3)(实施例11),摇匀,即得。进样并记录色谱图。
实施例10结果见附图19(杂质A、B、C、D、F、G、H、J、琥珀酸曲格列汀的定量限);实施例11结果见附图20(杂质A、B、C、D、F、G、H、J、琥珀酸曲格列汀的检测限)。其具体结果见下表6。
表6原料药琥珀酸曲格列汀中的杂质定量限、检测限结果
由图19、20及表6中结果可知,本申请提供的方法,其专属性和灵敏度均在可接受范围之内。
综上所述,本发明的测定曲格列汀有关物质的方法,选择十八烷基硅烷键合硅胶和酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B便于曲格列汀有关物质的分离和洗脱,充分揭示了曲格列汀的杂质,能够快速检测曲格列汀有关物质提高产品的安全性,该方法科学、可靠,可控曲格列汀有关物质。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,包括以下步骤:
采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样,而后利用酸溶液为流动相A和有机溶剂为流动相B进行洗脱后进行检测。
2.根据权利要求1所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述酸溶液为不能完全电离的酸性溶液,优选为多元酸性溶液,更优选为磷酸溶液。
3.根据权利要求2所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述磷酸溶液的质量浓度为0.09%-0.11%,所述磷酸溶液的pH值为1.9-2.3。
4.根据权利要求1所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述有机溶剂为氰类溶剂或者醇类溶剂,
优选,所述氰类溶剂为乙腈,所述醇类溶剂为一元醇溶剂,更优选为甲醇。
5.根据权利要求1所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,洗脱采用的是梯度洗脱,梯度洗脱是流动相A和流动相B以体积为83-87:13-17的比例洗脱0-30分钟,而后再以流动相A和流动相B以体积为1:1的比例进行洗脱。
6.根据权利要求1所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述供试品溶液的浓度为0.5~2.0mg/ml,优选,为1-1.5mg/ml。
7.根据权利要求3所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述供试品溶液是将待测样品溶解在混合溶液中得到的溶液,优选,所述混合溶液是所述流动相A和所述流动相B混合后制备得到的溶液。
8.根据权利要求7所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,所述混合溶液是所述流动相A和所述流动相B按照体积比为83-87:13-17的比例混合后制备得到的溶液。
9.根据权利要求1所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,检测是利用高效液相分析进行检测,检测波长为210-230nm。
10.根据权利要求9所述的测定曲格列汀有关物质的方法,其特征在于,利用高效液相分析进行检测时流速为0.9-1.1ml/min,柱温为20~30℃。
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