CN108670965A - 特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用 - Google Patents

特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，所述抗西尼罗病毒药物是以特立氟胺为唯一的活性成份，或包含特立氟胺的药物组合物，所述抗西尼罗病毒药物是指预防或治疗西尼罗病毒感染的药物。本发明利用西尼罗病毒的易感细胞系，包括人肝癌细胞系Huh7和猴肾细胞Vero，以及西尼罗病毒感染小鼠模型，检测特立氟胺的抗西尼罗病毒活性。实验结果显示，特立氟胺能有效抑制西尼罗病毒对上述易感细胞和动物模型的感染，证实了特立氟胺能有效抑制西尼罗病毒感染靶细胞，能够提高西尼罗病毒感染小鼠的生存率，并且毒性较小，能够作为潜在的抗西尼罗病毒药物，具有进一步开发前景。

Description

特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用。
背景技术
特立氟胺(Terilunomide)是一种美国FDA认证的药物，用于器官移植时的免疫抑制剂，目前尚无文献报导其在抗西尼罗病毒中的作用。
特立氟胺化学结构式如下(Jiwon Oh and Paul W O’Connor.An update ofteriflunomide for treatment of multiple sclerosis.Ther Clin Risk Manag,2013,9.177-190)：
西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)通过虫媒传播，严重患者能够发生脑炎，死亡率约1％，目前没有有效的治疗药物。西尼罗病毒为高感染、高致病性病原体，西尼罗病毒研究只能在生物安全三级实验室里开展。
有鉴于此，本领域技术人员一直致力于寻找能够有效抗击西尼罗病毒的药物。
发明内容
本发明的目的是提供特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面是提供特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用。
所述抗西尼罗病毒药物是以特立氟胺为唯一的活性成份，或包含特立氟胺的药物组合物。
所述包含特立氟胺的药物组合物是指特立氟胺与药学上允许的一种或多种辅料构成的药物组合物。
所述抗西尼罗病毒药物中特立氟胺的含量为0.1～99wt％；优选为0.5～90wt％。
所述抗西尼罗病毒药物是指预防或治疗西尼罗病毒感染的药物。
所述辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的至少一种。所述药学上允许的一种或多种辅料是指药学领域常规的药物辅料，其中，稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙或碳酸氢钠；也可以在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。
所述特立氟胺可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
所述药物制剂是胶囊剂、混悬剂、片剂、粉剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂中的至少一种。所述药物制剂可采用医学领域常规的方法，将特立氟胺作为全部或部分活性成分，与药剂学上的常规药用辅料制成各种药物制剂。当口服时，可将其制备成常规的固体制剂，如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射剂。
所述药物制剂的给药方式为口服、注射。
所述特立氟胺的化学结构式如下：
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明利用西尼罗病毒的易感细胞系，包括人肝癌细胞系Huh7和猴肾细胞Vero，以及西尼罗病毒感染小鼠模型，检测特立氟胺的抗西尼罗病毒活性。实验结果显示，特立氟胺能有效抑制西尼罗病毒对上述易感细胞和动物模型的感染，证实了特立氟胺能有效抑制西尼罗病毒感染靶细胞，能够提高西尼罗病毒感染小鼠的生存率，并且毒性较小，能够作为潜在的抗西尼罗病毒药物，具有进一步开发前景。
附图说明
图1是不同药物对西尼罗病毒抑制率的示意图；其中：图A为硝唑尼特和霉酚酸酯在1μM浓度下对西尼罗病毒的抑制率的示意图；图B为美服培酮、霉酚酸酯、西尼地平、特立氟胺在20μM浓度下对西尼罗病毒的抑制率的示意图。
图2是免疫荧光方法检测特立氟胺抗西尼罗病毒作用的示意图。
图3是Western blot方法检测特立氟胺抗西尼罗病毒作用的示意图。
图4是特立氟胺在小鼠模型上对西尼罗病毒抑制作用的示意图，其中：图A为小鼠感染西尼罗病毒后天数对小鼠第0天体重的相对变化示意图；图B为小鼠感染西尼罗病毒后天数生存率变化的示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明实施例所用的特立氟胺可以通过市售方式购买得到。
实施例1
一、实验药物、试剂及材料
1.化合物：978种美国FDA认证化合物，购自美国Selleck公司。
2.猴肾细胞系Vero、人肝癌细胞系Huh7，购自中国科学院上海细胞所，由中国人民解放军第二军医大学海军医学系微生物教研室保存。
3.DMEM细胞完全细胞培养液，含10％胎牛血清、0.03％谷氨酰胺、非必需氨基酸、氨苄青霉素和链霉素100U/ml，调pH至7.4。
4.细胞消化液，含0.25％胰蛋白酶，用磷酸缓冲液配制。
5.西尼罗病毒NS1抗体购自英国abcam公司。
6.CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒为美国Promega公司产品。
7.羧甲基纤维素钠(Carboxymethylcellulose sodium)为日本Sigma公司产品。
二、实验方法：
(一)从978个美国FDA认证药物中筛选抗西尼罗病毒化合物
分别将培养中的猴肾细胞系Vero接种于96孔板内，每孔内10000个细胞，培养基100μL，12小时后，每孔接种1000PFU西尼罗病毒，同时加FDA药物，药物终浓度分别设定为1μM和20μM，每个浓度重复3个孔，72小时后用CellTiter-Glo ATP化学发光法检测每孔中细胞活性，计算药物对病毒的抑制效率：病毒抑制率＝加药组细胞化学发光值/未感染病毒细胞化学发光值，最终得到每个药物在1μM和20μM浓度下对西尼罗病毒的抑制率。结果如图1所示，图1是不同药物对西尼罗病毒抑制率的示意图；其中：图A为硝唑尼特和霉酚酸酯在1μM浓度下对西尼罗病毒的抑制率的示意图；图B为美服培酮、霉酚酸酯、西尼地平、特立氟胺在20μM浓度下对西尼罗病毒的抑制率的示意图。硝唑尼特(Nitazoxanide)(抑制率为51.55％)和霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)(抑制率为51.48％)在10μM浓度下病毒抑制率均超过50％。美服培酮(Mifepristone)、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)、西尼地平(Cilnidipine)、特立氟胺(Teriflunomide)在20μM浓度下的抑制率分别为73.15％、56.91％、55.28％和50.22％。由于美服培酮细胞毒性较大，已有文献报道硝唑尼特、西尼地平和霉酚酸酯分别对西尼罗病毒亲缘性较近的日本脑炎病毒和寨卡病毒有抑制作用，所以此处未对该四种药物进行详细描述，最终选择特立氟胺进行抗西尼罗病毒研究。
(二)特立氟胺对细胞的毒性检测
分别将培养中的猴肾细胞系Vero和人肝癌细胞系Huh7分别接种于96孔板内，每孔内10000个细胞，培养基100μL，12小时后，原培养基弃掉，每孔内加入浓度梯度稀释的特立氟胺溶液100μL，溶剂是完全DMEM培养液，特立氟胺终浓度分别为0、0.128、0.064、0.32、1.6、8、40和200μM。置于37℃、5％CO2孵箱内培养。48小时后，每孔内加入CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂100μL，室温孵育20min后，于酶标仪上检测每个孔中化学发光值(化学发光值代表细胞活性)，计算加药物孔与不加药物孔中细胞化学发光值比值，比值越接近1表示药物对细胞影响越小。每种药物浓度设三个重复孔，计算平均化学发光值。
结果见表1所示，当浓度低于或等于40μM时，特立氟胺对两种细胞系均没有明显毒性，即在这些浓度下，细胞增殖状态与培养基中不含有特立氟胺的细胞相似。当特立氟胺浓度等于或高于200μM时，对两种细胞的生长具有一定抑制作用。
表1.不同浓度特立氟胺对Vero和Huh7细胞系的毒性(化学发光值比值)
浓度(μM) Vero细胞 Huh7细胞
0.128 1.02 0.93
0.064 0.99 0.97
0.32 0.90 1.01
1.6 0.99 0.94
8 0.89 0.91
40 0.91 0.97
200 0.77 0.80
(三)特立氟胺化合物对西尼罗病毒的抑制活性检测
1.蚀斑形成实验检测特立氟胺化合物对西尼罗病毒的抑制作用
分别将培养中猴肾细胞系Vero和人肝癌细胞系Huh7接种于96孔板内，每孔内10000个细胞，培养基100μl。12小时后，弃掉培养基，每孔内加入浓度梯度稀释的特立氟胺溶液80μL，溶剂是完全DMEM培养液，置于37℃、5％CO2孵箱内，1h后，每孔内加入20μL1000PFU西尼罗病毒。特立氟胺终浓度为0、0.064、0.32、1.6、8、40和200μM。继续培养24小时，收集每孔上清液，用病毒蚀斑形成实验检测上清中病毒滴度。检测结果如表2所示，当化合物浓度上升到1.6μM时，病毒滴度开始下降，当化合物浓度上升到40μM时，病毒产量降低4个Log值。
表2.不同浓度特立氟胺对西尼罗病毒感染的抑制效果
2.免疫荧光方法和Western blot方法检测特立氟胺化合物对西尼罗病毒的抑制作用
分别将培养中猴肾细胞系Vero和人肝癌细胞系Huh7接种于96孔板内，每孔内10000个细胞，培养基100μL。12小时后，每孔内加入20μL西尼罗病毒(MOI＝0.1)，同时每孔内加入10μM和50μM的特立氟胺溶液80μL，溶剂是完全DMEM培养液，置于37℃、5％CO2孵箱内，设置加DMSO对照组和不感染病毒对照组(Mock)。继续培养24小时，用免疫荧光和Western blot方法检测细胞内西尼罗病毒复制情况。
免疫荧光检测结果如图2所示，图2是免疫荧光方法检测特立氟胺抗西尼罗病毒作用的示意图。在Vero和Huh7细胞中，未感染病毒组细胞未检测出荧光，DMSO对照组几乎所有细胞均检测出荧光，而10μM特立氟胺加药组检测到少量荧光，50μM特立氟胺加药组几乎未检测到荧光。
Western blot检测结果如图3所示，图3是Western blot方法检测特立氟胺抗西尼罗病毒作用的示意图。从图中可以看出，内参甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)条带颜色一致，DMSO组蛋白条带颜色深，加药组条带浅，显示病毒WNV NS1蛋白合成显著下降。
3.检测特立氟胺化合物对西尼罗病毒的抑制作用机制
分别将培养中猴肾细胞系Vero接种于96孔板内，每孔内10000个细胞，培养基100μl，12小时后每孔内加入80μL西尼罗病毒(MOI＝0.1)，然后分别在0、1、2、4、6和8h小时加入20μL浓度为50μM的特立氟胺药物(0.1μL浓度为10mM特立氟胺DMSO溶液用19.9μL DMEM稀释)，感染后10小时收集病毒上清，用空斑法检测病毒滴度，每个加药时间点重复3次，取平均值。结果见表3所示，显示病毒感染Vero细胞后6小时加药仍然能够降低病毒复制产量，表明特立氟胺可能作用于病毒复制的中后期，如病毒的组装或出芽释放等。
表3.特立氟胺不同给药时间对西尼罗病毒感染的抑制效果
加药时间(hpi)/不加药组 病毒滴度(PFU/mL)Vero
0 2.4×102
1 5.3×103
2 4.7×103
4 5.4×103
6 8.8×103
8 4.7×104
不加药组 6.4×104
4.小鼠感染模型上检测特立氟胺化合物对西尼罗病毒的抑制作用
6周龄雌性C57BL/6小鼠腹腔接种1000PFU西尼罗病毒(体积100μL)，第0天开始给药，一组每只小鼠灌胃给药特立氟胺40mg/kg/day，另一组每只小鼠灌胃生理盐水，灌胃药物体积100μL，连续给药6天，每天观察小鼠发病情况，称体重，记录死亡小鼠数量。同时设定不接种西尼罗病毒对照组(未感染组)，每组小鼠10只。计算小鼠感染后各天对小鼠第0天体重的相对变化。结果如图4所示，图4是特立氟胺在小鼠模型上对西尼罗病毒抑制作用的示意图，其中：图A为小鼠感染西尼罗病毒后天数对小鼠第0天体重的相对变化示意图；图B为小鼠感染西尼罗病毒后天数生存率变化的示意图。图A中未感染病毒的小鼠体重持续升高，感染西尼罗病毒的小鼠体重在第6天开始下降，第七天开始出现死亡，不给药物组小鼠在第11天全部死亡，给药组10只小鼠中的4只体重在第10天体重恢复，并存活。图B中显示给药组和不给药组生存曲线存在显著差异(Gehan-Breslow-Wilcoxon检验，P＝0.0003)。
上述体外和体内实验结果均表明，特立氟胺具有显著的抗西尼罗病毒感染的活性，可用于制备抗西尼罗病毒的药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (10)

1.特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗西尼罗病毒药物是以特立氟胺为唯一的活性成份，或包含特立氟胺的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述包含特立氟胺的药物组合物是指特立氟胺与药学上允许的一种或多种辅料构成的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗西尼罗病毒药物中特立氟胺的含量为0.1～99wt％。
5.根据权利要求4所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗西尼罗病毒药物中特立氟胺的含量为0.5～90wt％。
6.根据权利要求1所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗西尼罗病毒药物是指预防或治疗西尼罗病毒感染的药物。
7.根据权利要求3所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述特立氟胺可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
9.根据权利要求8所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述药物制剂是胶囊剂、混悬剂、片剂、粉剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的特立氟胺在制备抗西尼罗病毒药物中的应用，其特征在于：所述药物制剂的给药方式为口服、注射。
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