CN108640965A - 2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用 - Google Patents

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CN108640965A CN201810655080.2A CN201810655080A CN108640965A CN 108640965 A CN108640965 A CN 108640965A CN 201810655080 A CN201810655080 A CN 201810655080A CN 108640965 A CN108640965 A CN 108640965A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及18β‑甘草次酸衍生物及其旋光异构体和药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。所述的通式I所示的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐结构如下：其中，各变量如权利要求和说明书所述。

Description

2-取代-18β-甘草次酸衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及18β-甘草次酸衍生物及其旋光异构体和药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
据世界卫生组织WHO的分析报告指出，癌症是目前死亡率最高的疾病，每年约有1400万人死于癌症。由于环境因素、公共卫生和不良的生活习惯，造成癌症的患病率逐年上升。癌症的预防和治疗已经成为世界医药卫生领域的研究热点。天然产物在药物的发现和医药事业的发展进程中扮演了重要的角色，其中对癌症的预防和治疗更为明显，目前约有60％的抗癌药物源于天然产物或与天然产物有关。
18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetinic acid，GA)属于五环三萜类天然产物，来源广泛，具有多种药理活性，例如：抗菌、抗过敏、抗溃疡、抗炎和抗癌等。甘草次酸的抗肿瘤作用在大量肿瘤细胞以及动物模型中得到了验证，它可通过多种作用机制达到抗肿瘤效果，例如影响细胞周期和诱导凋亡，引起保护性自噬，抑制癌症细胞的侵袭和转移等。尽管18β-甘草次酸具有上述优良的性质，但是其抗癌活性不强以及理化性质不佳，难以达到临床使用。
目前关于18β-甘草次酸的研究热点为对其进行结构修饰以提高活性和改善理化性质，以及探索18β-甘草次酸及其衍生物的抗肿瘤机制，经过多年的研究，各种结构类型的18β-甘草次酸半合成衍生物不断涌现，活性及理化性质较GA均有不同程度提高，另外研究表明其抗癌作用与多条信号通路有关。
本发明人设计并合成了一系列18β-甘草次酸衍生物，经细胞活性筛选，所合成的化合物具有较好的肿瘤细胞生长抑制活性。
发明内容：
本发明所解决的技术问题是提供18β-甘草次酸衍生物及其制备方法，还提供了所述18β-甘草次酸衍生物的在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及通式I所示的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐：
X为C＝O，CH2，CH；
Y为C＝O，CH2，CH；
Z为
(Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键)；
R1为OH，NH2，乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团。
R3也可为取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述杂芳基可任选含有0-3个O、N或S的杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基。
R3也可与Z连接的杂原子形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述取代基为：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述取代基为：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；或R5和R6与跟它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；所述取代基为羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
(Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键)；
R1为α-OH，β-OH，α-NH2，β-NH2，β-乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团。
R3也可为取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基。
R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基。
R3也可与Z连接的杂原子形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代和未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，C5-C10芳基或杂芳基所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代和未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团，R5和R6也可与跟它们连接的氮原子一起形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
(Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键)。
R1为α-OH，β-OH，α-NH2，β-NH2，β-乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团。
R3也可为取代和未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，另外所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
R3也可为取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基。
R3也可与Z连接的杂原子形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代和未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团，R5和R6也可与跟它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
(Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键)。
R1为α-OH，β-OH或O；
R2为COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代和未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团。
R3也可为取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：烷基、取代烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
R3也可为取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基。
R3也可与Z连接的杂原子形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4代表甲基、乙基、丙基、丁基，苄基，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
NR5R6代表哌嗪，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，4-二甲氨基哌啶，4-哌啶基哌啶，二甲胺，咪唑，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
n为0-4的整数。
本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
(Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键)。
R1为α-OH，β-OH或O；
R2为COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，甲基，乙基，2,2,2-三氟乙基，正丙基，正丁基，环丙基，四氢吡咯-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，4-哌啶基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基，1-叔丁氧羰基哌啶-4-基，(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基，1-叔丁氧羰基哌啶-3-基，4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基，1-苄基哌啶-4-基，1-甲氧羰基哌啶-4-基，苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，咪唑-1-基。
R4代表甲基、乙基、丙基、丁基，苄基，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
NR5R6代表哌嗪，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，4-二甲氨基哌啶，4-哌啶基哌啶，二甲胺，咪唑，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
n为0-4的整数。
特别优选的化合物包括：
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例1)
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸(实施例2)
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸甲酯(实施例3)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-甲胺(实施例4)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺(实施例5)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-2,2,2-三氟乙胺(实施例6)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-丙胺(实施例7)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-四氢吡咯(实施例8)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌啶(实施例9)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌嗪(实施例10)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基哌嗪(实施例11)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-吗啉(实施例12)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-N-甲基哌嗪(实施例13)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶(实施例14)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-苯基哌嗪(实施例15)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-咪唑(实施例16)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺(实施例17)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-硝基苯胺(实施例18)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-甲基苯胺(实施例19)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺(实施例20)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,4-二氯苯胺(实施例21)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,5-二氯苯胺(实施例22)
4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例23)
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例24)
N-苄基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例25)
N-甲氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例26)
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基-氨甲基)-哌啶(实施例27)
N-叔丁氧羰基-3-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例28)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶(实施例29)
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例30)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶(实施例31)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺(实施例32)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺(实施例33)
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶(实施例34)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯磺酰胺(实施例35)
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-(哌啶-1-羰基))-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺(实施例36)
本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解和另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的18β-甘草次酸衍生物，及其立体异构体和药物上可接受的盐和赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外活性筛选，我们发现本发明衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明衍生物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、卵巢癌、皮肤癌和血液癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
合成路线一：
Reagent and conditions:a)Jones’reagent,Acetone,0℃,2h；b)Benzylbromide,K2CO3,dry-DMF,100℃,1h；c)Glyoxylic acid,NaOH,EtOH/H2O,reflux,3h；d)SOCl2,dry-DCM,rt～0℃,0.5h or EDCI,DMAP,dry-DCM,r.t.4h.
合成路线二：
Reagent and conditions:a)dry-MeOH,conc.H2SO4,reflux,12h；b)Jones’reagent,Acetone,0℃,2h；c)Glyoxylic acid,NaOH,EtOH/H2O,reflux,3h；d)SOCl2,dry-DCM,rt～0℃,0.5h or EDCI,DMAP,dry-DCM,r.t.4h.
合成路线三：
Reagent and conditions:a)NaBH4,MeOH,r.t.,1h
合成路线四：
Reagent and conditions:a)TiCl4,dry-CH2Cl2,r.t.,2h；b)(COCl)2,dry-DCM,rt～0℃,0.5h.
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
化合物的核磁共振谱用Bruker ARX-600核磁共振波谱仪在CDCl3或DMSO-d6中以TMS为内标测定，低分辨质谱用Agilent 1100SL型离子阱质谱仪测定，高分辨质谱用Brukermicro-TOF-Q测定。
实施例1：(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
步骤A：3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸的制备
取5g 18β-甘草次酸(10.6mmol)置于1L茄形瓶中，再加入500mL丙酮溶解，于0℃下滴加6mL琼斯试剂，在0℃下搅拌反应1.5h后，减压蒸出约一半丙酮，将反应液倒入冷水中析出固体，搅拌15min，抽滤，干燥，得白色固体。收率：96.25％，LC-MS:491.4[M+Na]+,467.1[M-H]-。
步骤B：3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯的制备
取5g(10.6mmol)3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸置于250mL茄形瓶中，加入无水碳酸钾4.39g(31.8mmol)，再加入80mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶解。在100℃下搅拌30min，随后向反应液中滴加溴化苄1.38mL(11.7mmol)，继续搅拌1h。反应完毕，待反应液冷却完全，将反应液倒入200mL冷水中，搅拌15min，抽滤，干燥，得白色固体。收率：97％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39～7.33(5H,m,-CH2 Ph),5.35(1H,s,H-12),5.20(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2 Ph),2.47(1H,s,H-9),1.35(3H,s),1.14(3H,s),1.13(3H,s),1.05(3H,s),1.01(3H,s),0.97(3H,s),0.70(3H,s).LC-MS:559.4[M+H]+,581.4[M+Na]+。
步骤C：(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
称取5.21g(56.64mmol)乙醛酸一水合物置于250mL茄形瓶中，加入80mL无水乙醇，超声溶解，再加入2g(4.27mmol)3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯。称取2.56g(64.05mmol)氢氧化钠，加入30mL水溶解，将氢氧化钠溶液加入到上述溶液中，80℃下搅拌反应3h。再向反应液中缓慢加入20mL氢氧化钠溶液(1.7g,42.7mmol)，继续反应30min。待反应完全，冷却，将反应液倒入与反应液等体积冷水中，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2～3，析出固体，加入少量饱和氯化钠溶液使固体充分析出后抽滤，干燥。以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得淡黄色固体，收率：55.5％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.74(1H,s,-COOH),7.41～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.26(1H,s,＝CHCOOH),5.38(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.0Hz,-CH2 Ph),4.06(1H,d,J＝17.4Hz,H-1a),2.55(1H,s,H-9),2.48-2.46(1H,m,H-1b),1.38(3H,s),1.13(3H,s),1.09(3H,s),1.05(3H,s),1.03(3H,s),0.97(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:203.35,199.15,176.09,172.82,171.49,158.97,136.78,128.95,128.63,127.34,116.62,108.15,66.08,61.00,55.39,51.84,50.87,48.55,48.42,45.62,44.38,43.65,43.46,41.50,40.45,39.77,37.64,36.45,28.60,26.54,24.08,23.30,21.82,20.61,18.85,18.31,17.57.LC-MS:637.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C39H51O6[M+H]+615.3680,found615.3697。
实施例2：(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
步骤A：3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯的制备
取5g 18β-甘草次酸(10.6mmol)置于500mL茄形瓶中，加入250mL无水甲醇溶解，于0℃冷却10min，搅拌下缓慢滴加40mL浓硫酸，加毕，搅拌回流12h。反应完成后于-20℃冷却30min，趁冷抽滤，干燥，得白色固体。收率：62.44％，LC-MS:485.2[M+H]+。
步骤B：3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯的制备
采用实施例1步骤A的制备方法，以3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯替代18β-甘草次酸，制备标题化合物。LC-MS:483.2[M+H]+。
步骤C：(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸的制备
采用实施例1步骤C的制备方法，以3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯替代3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.73(1H,s,-COOH),6.27(1H,s,＝CHCOOH),5.51(1H,s,H-12),4.08(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.65(3H,s,-OCH3 ),2.58(1H,s,H-9),1.40(3H,s),1.12(3H,s),1.09(3H,s),1.07(3H,s),1.03(3H,s),0.98(3H,s),0.77(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:199.06,176.76,171.36,170.68,168.13,127.69,116.66,108.14,61.04,52.17,50.88,48.46,45.67,44.02,43.89,43.50,41.25,40.71,40.26,39.84,37.83,32.11,30.74,28.72,26.81,26.56,26.16,24.09,23.39,18.53,18.45,17.58,17.34.LC-MS:537.3[M-H]-.HRMS m/z calcd for C33H45O6 -[M-H]-537.3222,found 537.3230。
实施例3：(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸甲酯的制备
取0.3g(0.49mmol)(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸置于50mL茄形瓶中，再加入15mL二氯亚砜溶解，于80℃下搅拌反应30min。冷却，减压蒸干剩余的二氯亚砜，并加入少量无水二氯甲烷后重新蒸干，重复三次。向上述制得的酰氯中加入10mL干燥的二氯甲烷溶解，并于-5℃下缓慢滴加至无水甲醇(2mL)中。加毕，室温搅拌反应30分钟。萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得白色固体。收率：37％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.40～7.35(5H,m,-CH2 Ph),6.29(1H,s,＝CHCON-),5.38(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.23(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.68(3H,s,-OCH3 ),2.56(1H,s,H-9),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.09(3H,s),1.05(3H,s),1.03(3H,s),0.98(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:207.40,198.65,176.06,170.66,166.01,150.65,136.79,128.96,128.63,127.70,122.81,122.02,66.08,60.00,58.50,55.04,51.99,49.41,48.46,45.53,44.90,43.57,40.96,39.98,39.56,35.62,32.00,28.64,26.58,25.82,23.33,22.35,20.56,19.38,18.41,17.95,16.57,15.84.LC-MS:651.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C39H51O6[M+H]+629.3837,found629.3836。
实施例4：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-甲胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料甲胺盐酸盐替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.25～8.21(1H,m,-CONHCH3),7.40～7.37(5H,m,-CH2 Ph),6.42(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.11(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),2.63(3H,m,-CONHCH3 ),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:207.99,198.60,176.06,170.40,165.78,164.67,144.47,136.79,128.96,128.57,127.71,124.72,66.07,60.30,58.62,56.21,52.25,50.72,48.47,45.27,44.94,43.97,35.45,32.01,31.97,30.80,30.47,28.63,26.81,26.14,25.90,25.48,23.21,20.43,19.13,18.51,16.52,15.63.LC-MS:628.2[M+H]+。
实施例5：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料乙胺盐酸盐替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.29(1H,t,J＝6Hz,-CONHCH2-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.41(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.12(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.14～3.09(2H,m,-NHCH2 CH3),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:208.06,198.59,176.05,170.39,165.03,144.61,136.78,128.96,128.62,128.59,127.71,127.53,66.06,65.49,58.63,52.24,48.47,45.27,44.93,43.98,39.98,33.77,32.01,31.14,30.81,30.47,29.48,28.63,28.09,26.55,26.17,23.22,22.43,19.47,19.13,17.96,15.64,15.00,14.03.LC-MS:664.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C41H56NO5 +[M+H]+642.4153,found 642.4253。
实施例6：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-2,2,2-三氟乙胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料2,2,2-三氟乙胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.41(1H,t,J＝4.8Hz,-CONHCH2-),7.40～7.35(5H,m,-CH2 Ph),6.52(1H,s,＝CHCON-),5.41(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.89～3.81(2H,m,-NHCH2 CF3),3.13(1H,d,J＝15.6Hz,H-1a),2.89(1H,d,J＝15.6Hz,H-1b),1.36(3H,s),1.27(3H,s),1.13(3H,s),1.07(3H,s),1.03(3H,s),1.02(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:203.25,198.44,176.06,171.30,171.06,158.94,136.80,129.29,128.95,128.61,127.36,126.20,124.28,66.08,55.42,51.82,48.55,45.40,44.42,43.99,40.52,40.26,39.98,39.70,38.17,37.22,31.98,31.60,30.78,28.60,28.41,28.06,26.54,26.10,23.29,21.81,20.58,18.85,18.32.LC-MS:718.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C41H53F3NO5 +[M+H]+696.3870,found 696.3876。
实施例7：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-丙胺的制备按照实施例3的制备方法，用原料丙胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.28(1H,t,-CONHCH2CH2CH3),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.44(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.11(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.08～3.03(2H,m,NHCH2 CH2CH3),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.86(3H,t,NHCH2CH2 CH3 ,J＝7.2Hz),0.70(3H,s).LC-MS:656.4[M+H]+。
实施例8：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-四氢吡咯的制备
按照实施例3的制备方法，用原料四氢吡咯替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39～7.32(5H,m,-CH2 Ph),6.81(1H,s,＝CHCON-),5.58(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.10(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),3.92(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.56～3.44(4H,m,-N(CH2 )2),1.35(3H,s),1.19(3H,s),1.18(3H,s),1.13(3H,s),1.12(3H,s),1.09(3H,s),0.74(3H,s).13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ:207.42,199.33,198.72,176.18,170.10,169.26,165.42,142.10,136.11,130.92,128.63,128.23,77.24,77.03,76.82,66.25,65.57,58.64,48.24,44.84,43.99,41.15,38.38,35.45,31.80,31.47,31.13,29.70,28.47,28.26,26.47,26.33,26.03,25.98,24.36,23.29,22.40,19.59,18.91,17.91,15.32.LC-MS:690.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C43H57NNaO5 +[M+Na]+690.4129,found 690.4126。
实施例9：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39～7.32(5H,m,-CH2 Ph),6.96(1H,s,＝CHCON-),5.60(1H,s,H-12),5.20(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.11(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.75(1H,d,J＝17.4Hz,H-1),3.70～3.35(4H,m,-N(CH2 )2),1.35(3H,s),1.18(6H,s),1.13(3H,s),1.12(3H,s),1.11(3H,s),0.74(3H,s).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:206.14,198.81,176.14,169.52,166.10,138.55,136.17,130.71,128.60,128.41,128.23,128.16,66.25,66.18,58.58,53.55,48.26,47.36,43.99,42.14,37.64,35.68,31.80,30.56,29.40,28.30,27.31,26.38,26.05,25.55,25.26,24.66,23.26,23.11,22.69,21.86,19.54,19.18,18.26,17.99,15.79,15.26.LC-MS:704.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C44H60NO5 +[M+H]+682.4466,found 682.4468。
实施例10：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌嗪的制备
按照实施例3的制备方法，用原料无水哌嗪替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39～7.35(5H,m,-CH2 Ph),6.78(1H,s,＝CHCON-),5.38(1H,s,H-12),5.20(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.09(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),3.63(1H,d,J＝17.4Hz,H-1),3.55～3.53(1H,m,-NH(CH2)2),3.32～2.65(8H,m,-NH(CH2 )4),2.53(1H,s,H-9),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.06(3H,s),1.05(6H,s),1.01(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:205.61,198.84,176.07,170.46,165.60,138.40,136.82,130.65,128.95,128.61,128.58,127.73,66.06,58.38,52.61,48.44,47.52,46.32,45.80,45.56,44.86,43.97,43.55,42.91,42.38,40.94,39.98,36.04,32.00,31.29,29.05,28.63,28.08,26.81,26.58,26.17,23.17,23.04,19.35,18.17,15.56.LC-MS:683.3[M+H]+,705.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C43H58N2NaO5 +[M+Na]+705.4238,found 705.4239。
实施例11：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-叔丁氧羰基哌嗪替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.81(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.21(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),3.63(1H,d,J＝16.8Hz,H-1),3.70～3.23(4H,m,-NH(CH2 )2-),2.53(1H,s,H-9),1.42(9H,s),1.40(9H,s),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.06(3H,s),1.05(3H,s),1.01(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:205.96,197.84,174.97,169.51,165.32,153.20,139.84,135.71,129.44,127.86,127.53,127.51,126.58,78.64,78.55,64.99,58.13,52.80,47.36,46.65,46.41,44.77,44.50,43.97,43.79,39.87,38.90,36.57,34.90,30.91,29.70,28.03,27.53,27.41,26.97,26.04,25.73,25.52,25.07,22.20,22.02,21.98,20.90,17.94,17.27,17.07.LC-MS:805.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C49H67N2O9 -[M+COOH]-827.4852,found 827.4843。
实施例12：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-吗啉的制备
按照实施例3的制备方法，用原料吗啉替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.79(1H,s,＝CHCON-),5.39(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.09(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.70～3.37(8H,m,-N(CH2 )4-O-),2.54(1H,s,H-9),1.38(3H,s),1.13(3H,s),1.06(3H,s),1.05(6H,s),1.01(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:206.97,198.92,176.06,170.59,166.40,140.79,139.09,136.79,130.47,128.94,128.59,127.66,66.07,59.19,58.34,53.87,52.61,48.44,44.87,43.98,43.57,43.53,42.93,41.54,39.98,36.02,32.00,31.58,30.78,29.08,28.62,27.16,26.81,26.60,26.15,23.15,23.03,22.00,19.34,18.16,15.57.LC-MS:706.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C43H58NO6 +[M+H]+684.4259,found684.4264。
实施例13：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-N-甲基哌嗪的制备
按照实施例3的制备方法，用原料N-甲基哌嗪替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.80(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.68～3.61(4H,m,-N(CH2 )2),3.63(1H,d,J＝17.4Hz,H-1),2.52(1H,s,H-9),2.40～2.23(4H,m,-N(CH2 )2),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.06(3H,s),1.05(6H,s),1.01(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:206.80,198.92,176.06,170.57,166.10,140.48,138.69,136.79,130.75,128.94,128.59,127.66,66.07,59.20,58.32,53.88,52.62,48.48,47.74,46.21,45.53,44.87,43.98,43.55,42.90,39.98,37.63,35.99,32.00,31.58,30.79,29.12,28.62,27.19,26.60,26.15,23.15,23.04,22.02,19.35,18.17,15.56.LC-MS:719.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C44H60N2NaO5 +[M+Na]+719.4394,found719.4400。
实施例14：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-哌啶基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.83(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.09(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.42～3.57(4H,m,-N(CH2 )2),3.28～2.57(4H,m,-N(CH2 )2),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.12(3H,s),1.07(3H,s),1.05(3H,s),1.02(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:204.49,204.31,174.98,164.50,164.27,135.73,127.85,127.82,127.51,127.46,126.70,126.56,64.99,62.38,57.52,57.26,51.50,49.00,47.36,44.63,44.38,43.80,43.75,42.88,42.48,41.79,40.87,39.18,38.90,38.62,34.84,29.68,29.16,28.06,27.81,27.56,27.02,26.97,25.49,22.01,18.19,17.12,17.05,14.81,14.48,14.42,13.40.LC-MS:765.4[M+H]+.HRMS m/z calcd for C49H68N2NaO5 +[M+Na]+787.5020,found787.4993。
实施例15：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-苯基哌嗪的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-苯基哌嗪替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39～6.81(10H,m,Ar-H),6.26(1H,s,＝CHCON-),5.33(1H,s,H-12),5.20(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.05(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.80～3.43(4H,m,-N(CH2 )2),3.66(1H,d,J＝16.8Hz,H-1),3.29～3.09(4H,m,-N(CH2 )2),2.53(1H,s,H-9),1.36(3H,s),1.12(3H,s),1.07(6H,s),1.04(3H,s),1.02(3H,s),0.69(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:206.93,198.94,176.06,170.60,166.34,151.33,151.27,140.68,136.79,130.74,129.47,128.94,128.59,127.66,119.80,116.42,66.07,59.20,53.88,52.63,48.97,48.77,48.56,47.73,45.85,44.87,43.98,40.93,39.98,37.64,36.00,32.00,31.59,31.30,30.78,29.12,28.62,27.18,26.81,23.30,23.04,22.02,19.04,18.36,15.61.LC-MS:781.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C49H62N2NaO5 +[M+Na]+781.4551,found 781.4559。
实施例16：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-咪唑的制备
按照实施例3的制备方法，用原料咪唑替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.05(1H,s,Imidazole-H),7.57(1H,s,Imidazole-H),6.98(1H,s,Imidazole-H),7.41～7.36(5H,m,-CH2 Ph),6.47(1H,s,＝CHCON-),5.41(1H,s,H-12),5.23(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.10(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.87(1H,d,J＝15Hz,H-1a),3.05(1H,s,H-9),2.92(1H,d,J＝15Hz,H-1b),1.46(3H,s),1.15(3H,s),1.07(3H,s),1.05(3H,s),0.82(3H,s),0.76(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:207.05,197.46,174.97,169.23,163.75,153.27,144.13,135.70,127.87,127.53,127.49,126.63,126.49,126.22,126.13,64.98,57.58,51.10,48.98,47.38,44.34,43.84,42.90,39.32,38.48,36.60,33.58,30.89,29.73,28.37,27.55,25.73,25.08,24.17,22.13,22.07,21.29,18.38,16.86,14.60.LC-MS:665.3[M+H]+.HRMS m/z calcd for C42H52N2NaO5 +[M+Na]+687.3768,found 687.3758。
实施例17：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.37(1H,s,-CONHPh),7.66～7.04(10H,m,Ar-H),6.66(1H,s,＝CHCON-),5.38(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.21(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),1.39(3H,s),1.14(3H,s),1.12(3H,s),1.05(3H,s),1.04(3H,s),1.00(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.49,198.95,176.07,170.70,162.86,150.59,139.52,136.81,129.18,128.95,128.62,128.58,127.58,125.10,123.72,119.56,66.06,60.29,56.09,50.74,50.16,48.41,45.28,43.98,43.58,40.40,39.84,37.67,31.98,31.78,30.78,28.62,28.06,26.62,26.15,25.54,23.32,20.42,18.67,18.50,16.61.LC-MS:712.3[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C45H56NO5 +[M+H]+690.4153,found 690.4153。
实施例18：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-硝基苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-硝基苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.99(1H,s,-CONHPh),8.28～7.77(4H,m,-NHPh),7.40～7.35(5H,m,-CH2 Ph),6.14(1H,s,＝CHCON-),5.39(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.23(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),1.39(3H,s),1.14(3H,s),1.12(3H,s),1.06(3H,s),1.02(3H,s),1.00(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:197.92,174.92,169.32,167.88,161.48,144.25,143.82,135.65,127.80,127.47,126.97,126.54,123.16,119.51,94.61,64.93,59.91,49.90,47.27,44.88,44.41,42.84,42.29,39.37,39.11,38.83,38.55,36.51,31.12,30.81,29.63,27.44,26.93,25.41,24.99,22.80,22.18,17.69,17.35,16.31,15.88.LC-MS:7333.3[M-H]-.HRMS m/z calcd for C45H53N2O7 -[M-H]-733.3858,found 733.3848。
实施例19：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-甲基苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-甲基苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.80(1H,s,-CONHPh),7.43～7.08(4H,m,-NHPh),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),7.07(1H,s,＝CHCON-),5.41(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.25(1H,d,J＝15.6Hz,H-1a),3.04(1H,d,J＝16.2Hz,H-1a),2.70(1H,s,H-9),1.37(3H,s),1.29(3H,s),1.13(3H,s),1.07(3H,s),1.06(3H,s),1.04(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:203.50,198.51,176.06,171.38,168.97,159.09,137.33,136.80,132.15,129.56,129.48,128.95,128.62,128.58,127.38,119.36,66.08,55.48,51.84,48.55,45.42,44.46,43.99,43.65,40.52,40.26,39.98,39.70,38.57,38.24,31.99,31.59,30.78,28.61,26.55,26.10,23.34,21.85,20.89,20.71,18.86,18.35.LC-MS:726.4[M+Na]+。
实施例20：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-氯苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.51(1H,s,-CONHPh),7.69～7.46(4H,m,-NHPh),7.40～7.39(5H,m,-CH2 Ph),6.64(1H,s,＝CHCON-),5.38(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.21(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),1.39(3H,s),1.14(3H,s),1.11(3H,s),1.05(3H,s),1.04(3H,s),0.99(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:199.11,176.07,170.44,169.24,161.93,137.75,136.80,130.86,130.02,128.96,128.88,128.62,127.70,120.81,94.81,66.08,61.08,51.12,48.42,45.55,45.49,43.99,43.43,40.52,40.26,39.98,39.70,37.66,32.28,31.96,30.78,28.59,28.08,26.56,26.14,23.73,23.34,18.84,18.49,17.41,17.02.LC-MS:722.1[M-H]—.HRMS m/z calcd for C46H55ClNO7 —[M+COOH]—768.3673,found 768.3665。
实施例21：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,4-二氯苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料3,4-二氯苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.69～7.47(3H,m,-NHPh),7.41～7.35(5H,m,-CH2 Ph),6.82(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.21(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.58(1H,d,J＝12.6Hz,H-1),1.39(3H,s),1.14(3H,s),1.02(3H,s),0.99(3H,s),0.70(3H,s),0.68(3H,s),0.61(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:199.08,176.06,170.46,169.14,162.34,138.89,136.81,130.97,130.81,129.56,128.95,128.86,128.63,128.37,127.68,120.66,95.11,66.08,61.05,51.05,48.42,45.64,45.54,43.99,40.84,40.25,39.97,39.70,37.66,32.27,29.50,28.60,28.08,26.56,26.14,23.86,23.31,18.92,18.48,17.42,17.03.LC-MS:756.1[M-H]—。
实施例22：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,5-二氯苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料3,5-二氯苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.31(1H,s,-CONHPh),7.64(2H,s,-NHPh),7.60(H,s,-NHPh),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),7.24(1H,s,＝CHCON-),5.41(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),3.27(1H,d,J＝16.2Hz,H-1a),3.10(1H,d,J＝15.6Hz,H-1b),2.70(1H,s,H-9),1.37(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s),1.08(3H,s),1.07(3H,s),1.04(3H,s),0.71(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:203.40,198.52,176.06,171.41,170.12,159.68,142.07,136.80,134.53,129.01,128.95,128.62,127.36,122.61,117.40,66.08,55.44,51.88,48.56,45.44,43.99,43.65,39.98,39.56,38.71,38.32,37.66,31.99,31.60,30.78,28.61,28.39,28.06,26.55,26.09,23.32,21.85,20.67,18.87,18.31.LC-MS:780.2[M+Na]+.HRMS m/z calcd forC45H54Cl2NO5 +[M+H]+758.3374,found 758.3365。
实施例23：N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料N-Boc-4-氨基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.28(1H,d,J＝7.2Hz,-CONHCH-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.43(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.12(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.84～3.75(4H,m,-NH(CH2 )2),2.99～2.82(1H,m,-NHCH-),1.40(9H,s),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.58,198.94,176.06,170.65,163.49,154.37,148.80,136.79,128.95,128.62,128.57,127.57,124.97,79.11,66.06,60.29,56.07,50.68,50.02,48.40,46.03,45.26,43.97,43.55,40.92,40.39,40.11,39.97,39.83,39.69,39.55,39.13,37.67,31.97,31.78,30.77,28.61,28.54,28.05,26.61,26.14,25.57,23.29,20.45,18.66,18.49,16.60.LC-MS:819.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C49H69N2O7 +[M+H]+797.5099,found 797.5095。
实施例24：4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
取N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶0.3g(0.38mmol)置于50mL中，加入15mL干燥的二氯甲烷溶解，随后在室温搅拌下缓慢滴加3mL三氟乙酸，反应2h。将反应液用水洗三次，饱和碳酸钠溶液洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝6：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得白色固体。收率：85％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.44(1H,d,J＝7.2Hz,-CONHCH-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.45(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.14(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.90～3.81(1H,m,-NH(CH2)2),3.70～3.33(4H,m,-NH(CH2 )2),3.04～2.96(1H,m,-NHCH-),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.05(3H,s),1.02(3H,s),0.97(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.39,199.11,176.05,171.17,161.84,158.31,136.79,128.95,128.63,128.57,127.78,122.67,93.31,71.61,65.50,61.22,60.22,55.93,50.71,50.49,49.89,48.64,45.55,42.58,41.14,37.66,32.35,31.97,30.47,28.59,27.68,26.57,25.73,25.64,24.31,23.33,20.53,19.35,18.49,17.46,16.56,14.03.LC-MS:697.4[M+H]+,719.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C44H61N2O5 +[M+H]+697.4575,found 697.4563。
实施例25：N-苄基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料N-苄基-4-氨基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.23(1H,d,J＝7.2Hz,-CONHCH-),7.39～7.23(10H,m,Ar-H),6.43(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.11(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.61～3.30(4H,m,-NH(CH2 )2),2.74(2H,s,-NCH2 Ph-),2.63～2.53(1H,m,-NHCH-),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.07(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:208.62,197.85,174.98,169.55,162.32,147.77,135.71,128.09,127.86,127.53,127.49,126.49,126.23,123.81,64.98,61.54,59.24,55.08,51.36,49.70,47.31,44.21,43.85,42.47,39.43,39.18,38.90,38.62,36.59,34.37,30.92,29.69,28.37,27.53,26.97,25.73,25.06,24.42,22.21,21.35,19.32,17.56,17.41,16.87,15.52.LC-MS:785.7[M-H]-.HRMS m/z calcd for C52H67N2O7 -[M+COOH]-831.4954,found 831.4951。
实施例26：N-甲氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
称取19.8g(0.067mol)双(三氯甲基)碳酸酯置于250mL三颈瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，冰浴搅拌下缓慢加入甲醇(0.2mol)。随后缓慢滴加吡啶(0.2mol)和10ml二氯甲烷，维持温度在0～5℃之间。在冰浴冷却下继续搅拌1.5小时。水洗三次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出氯甲酸甲酯。称取4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶0.13g(0.19mmol)置于25mL茄型瓶中，加入5mL干燥的二氯甲烷溶解，室温搅拌下缓慢滴加上述氯甲酸甲酯溶液3.5mL，待反应完全，将反应液水洗一次，饱和氯化钠洗，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得白色固体，收率：23.0％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.47(1H,d,J＝7.2Hz,-CONHCH-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.46(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.22(3H,s,-OCH3),4.14(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.96～3.31(4H,m,-NH(CH2 )2),3.03～2.94(1H,m,-NHCH-),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.05(3H,s),1.02(3H,s),0.97(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO)δ:207.96,198.61,176.07,170.51,167.44,164.79,145.12,136.79,132.01,129.14,128.95,128.58,127.69,66.07,65.50,60.24,58.63,55.97,52.24,49.93,48.45,45.36,45.26,44.94,44.17,43.98,42.21,39.84,39.56,37.68,32.01,31.77,30.78,30.47,29.39,28.35,26.56,25.62,23.27,20.52,19.13,18.49,16.57,14.03.LC-MS:755.5[M+H]+.HRMS m/z calcd for C46H63N2O7 +[M+H]+755.4630,found 755.4641。
实施例27：N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基-氨甲基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料N-叔丁氧羰基-4-氨甲基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.33(1H,t,J＝4.9Hz,-CONHCH2-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.46(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.06(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),4.09(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.99～3.85(2H,m,-NHCH2 -),3.05～2.53(4H,m,-NH(CH2 )2),1.40(3H,s),1.38(9H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.04(3H,s),1.01(3H,s),0.96(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.59,198.94,176.06,170.63,164.28,154.32,148.66,136.79,128.95,128.62,128.57,127.58,124.92,78.90,66.06,60.30,56.14,50.74,50.06,48.40,45.27,44.26,43.97,43.55,40.26,40.12,39.98,39.84,39.70,39.56,39.15,37.67,36.30,31.97,31.79,30.77,28.61,28.57,28.05,26.81,26.62,26.14,25.51,23.30,20.41,18.65,18.50,16.56.LC-MS:833.5[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C51H71N2O9 -[M+COOH]-855.5165,found 855.5174.
实施例28：N-叔丁氧羰基-3-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.28(1H,d,J＝7.2Hz,-CONHCH-),7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.46(1H,s,＝CHCON-),5.37(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.11(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.99～3.38(4H,m,-NH(CH2 )2),3.15～2.94(1H,m,-NHCH-),1.40(9H,s),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.08(3H,s),1.05(3H,s),1.01(3H,s),0.97(3H,s),0.70(3H,s).LC-MS:819.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C50H69N2O9 —[M+COOH]—841.5009,found 841.5014。
实施例29：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料4-叔丁氧羰基氨基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.40～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.80(1H,s,＝CHCON-),5.41(1H,s,H-12),5.20(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.07(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.24(1H,d,J＝15.6Hz,H-1),3.79～2.59(5H,m,-NH(CH2 )2and-NHCH-),1.40(3H,s),1.38(9H,s),1.37(3H,s),1.26(3H,s),1.13(3H,s),1.07(3H,s),1.06(3H,s),0.70(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:202.28,197.39,174.98,169.41,164.40,164.34,154.22,135.72,128.96,127.86,127.54,126.65,126.27,77.04,65.00,57.32,57.26,54.41,51.55,51.51,50.70,47.36,46.30,44.48,43.81,42.91,42.48,39.85,39.32,38.90,38.48,34.91,33.58,30.91,30.49,30.35,30.19,27.87,27.00,25.08,22.23,21.93,20.79,19.27,18.02,17.08,14.53.LC-MS:819.5[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C50H69N2O9 —[M+COOH]—841.5009,found 841.5006。
实施例30：N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
取N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶0.3g(0.38mmol)置于50mL茄形瓶中，加入15mL无水甲醇溶解，随后在0℃下加入17.2mg(0.46mmol)硼氢化钠，搅拌反应1h。将反应液减压蒸干，加入30mL二氯甲烷溶解，用水洗三次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得白色固体。收率：76％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.72(1H,d,J＝7.8Hz,-CONHCH-),7.42～7.34(5H,m,-CH2 Ph),6.05(1H,s,＝CHCON-),5.28(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),5.05(1H,d,J＝12.6Hz,-CH2 Ph),4.94(1H,d,J＝4.8Hz,-CHOH-),4.62(1H,d,J＝12.6Hz,H-1),3.92～3.79(4H,m,-NH(CH2 )2),3.59(1H,d,J＝4.2Hz,3-OH),2.93～2.82(1H,m,-NHCH-),2.46(1H,s,H-9),1.40(9H,s),1.36(3H,s),1.13(3H,s),1.03(3H,s),0.99(3H,s),0.89(3H,s),0.69(3H,s),0.59(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:199.33,176.06,171.65,170.45,166.13,154.37,136.79,131.17,129.89,128.93,128.57,127.42,79.08,66.04,58.57,52.39,48.54,46.56,45.70,44.45,43.98,43.13,41.93,41.79,41.65,41.08,40.39,39.69,38.42,37.57,32.75,31.98,31.18,30.82,28.86,28.53,27.97,26.58,26.10,23.45,21.83,20.06,19.41,18.84,18.66,16.57,16.51.LC-MS:797.8[M-H]-.HRMS m/z calcd for C50H71N2O9 -[M+COOH]-843.5165,found 843.5164。
实施例31：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸替代原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸，用原料4-哌啶基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.29(1H,s,＝CHCON-),5.51(1H,s,H-12),4.08(1H,d,J＝18.6Hz,H-1),3.65(3H,s,-OCH3 ),1.40(3H,s),1.11(3H,s),1.08(3H,s),1.07(3H,s),1.02(3H,s),0.97(3H,s),0.77(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:205.96,198.06,176.06,170.03,138.49,122.27,115.58,107.06,61.31,60.74,59.96,58.41,57.58,53.25,52.74,51.52,49.81,48.88,46.61,44.65,43.84,42.94,42.48,39.31,38.62,36.78,35.59,34.91,30.93,29.66,28.01,27.78,26.92,25.84,24.17,23.82,23.02,22.16,20.97,18.68,17.27,15.12,14.80.LC-MS:689.6[M+H]+.HRMS m/zcalcd for C43H65N2O5 +[M+H]+689.4888,found 689.4881。
实施例32：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸替代原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸，用原料苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.37(1H,s,-CONHPh),7.66～7.06(5H,m,Ar-H),6.67(1H,s,＝CHCON-),5.52(1H,s,H-12),4.22(1H,d,J＝19.8Hz,H-1),3.65(3H,s,-OCH3 ),1.41(3H,s),1.12(6H,s),1.08(3H,s),1.05(3H,s),1.00(3H,s),0.77(3H,s).13CNMR(151MHz,DMSO)δ:206.94,197.68,175.75,169.66,162.99,149.45,145.75,138.44,128.28,126.53,122.99,118.39,59.24,57.57,55.04,51.09,51.05,39.32,39.04,38.76,38.48,36.78,33.58,30.95,30.03,28.46,27.69,27.02,25.73,25.48,24.44,22.32,21.88,19.32,17.59,16.87,14.69.LC-MS:636.5[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C40H52NO7 -[M+COOH]-658.3749,found 658.3741。
实施例33：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺的制备
按照实施例3的制备方法，用原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸替代原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸，用原料4-氯苯胺替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.51(1H,s,-CONHPh),7.68(2H,d,J＝9Hz,Ar-H),7.37(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),6.64(1H,s,＝CHCON-),5.52(1H,s,H-12),4.22(1H,d,J＝19.8Hz,H-1),3.65(3H,s,-OCH3 ),1.41(3H,s),1.12(6H,s),1.08(3H,s),1.05(3H,s),1.00(3H,s),0.77(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.33,199.00,176.76,170.89,162.99,150.89,138.48,129.11,127.63,127.24,124.93,121.07,60.29,56.03,52.17,50.69,50.14,48.45,45.32,44.01,43.61,40.52,40.12,39.70,37.85,32.03,30.74,28.75,26.81,26.63,25.81,23.40,20.43,18.67,18.49,17.04,16.60.LC-MS:670.4[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C40H51ClNO7 -[M+COOH]-692.3360,found 692.3351。
实施例34：N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶的制备
按照实施例3的制备方法，用原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸替代原料(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸，用原料N-Boc-4-氨基哌啶替代实施例3中的原料无水甲醇，制备标题化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.27(1H,d,J＝7.8Hz,-CONHCH-),6.43(1H,s,＝CHCON-),5.51(1H,s,H-12),4.12(1H,d,J＝19.2Hz,H-1),3.87～3.71(4H,m,-NH(CH2 )2),3.65(3H,s,-OCH3 ),2.93～2.78(1H,m,-NHCH-),1.40(9H,s),1.39(3H,s),1.12(3H,s),1.08(3H,s),1.07(3H,s),1.02(3H,s),0.97(3H,s),0.77(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:209.53,198.99,176.76,170.82,163.47,154.37,148.77,127.64,125.00,79.10,60.32,56.09,52.17,50.71,50.03,48.43,46.01,45.30,44.97,44.01,43.59,40.40,39.84,37.85,32.02,31.79,30.74,29.44,28.74,28.54,28.06,26.81,26.62,26.18,25.57,23.38,22.44,20.45,18.66,18.49,17.96,16.59,15.67.LC-MS:743.6[M+Na]+.HRMS m/z calcd for C44H65N2O9 -[M+COOH]-765.4696,found 765.4690.
实施例35：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯磺酰胺的制备
取0.3g(0.49mmol)(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸置于50mL茄形瓶中，依次加入0.093g(0.74mmol)EDCI和0.090g(0.74mmol)DMAP，再加入25mL干燥的二氯甲烷溶解，于室温下搅拌反应4h。用水洗三次，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝6：1为洗脱剂硅胶柱层析分离得白色固体。收率：34％，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.43(1H,s,-CONHPh),8.10～7.57(5H,m,-NHPh),7.44～7.29(5H,m,-CH2 Ph),6.39(1H,s,＝CHCON-),5.36(1H,s,H-12),5.22(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),5.08(1H,d,J＝12Hz,-CH2 Ph),3.95(1H,d,J＝20.4Hz,H-1),1.35(3H,s),1.14(3H,s),1.07(3H,s),1.02(3H,s),0.97(3H,s),0.91(3H,s),0.69(3H,s).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:198.94,198.86,176.05,170.55,168.63,166.54,140.33,136.78,133.83,129.61,129.08,128.95,128.64,127.85,119.89,101.79,66.09,61.07,60.12,51.82,49.91,48.43,46.95,45.24,43.97,41.32,40.52,39.70,37.65,28.60,26.56,25.51,24.94,23.29,21.76,20.57,20.11,19.74,18.55,16.69,16.61.LC-MS:752.0[M-H]-.HRMS m/z calcd for C45H54NO7S-[M-H]-752.3626,found752.3632。
实施例36：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-(哌啶-1-羰基))-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺的制备
步骤A：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺的制备
取0.5g(0.78mmol)N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺置于50mL茄形瓶中，加入15mL干燥的二氯甲烷溶解，冰浴条件下缓慢滴加1mL四氯化钛，转移至室温继续反应1h。反应完全后用冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩，柱层析纯化得白色固体，收率67％。LC-MS:552.3[M+H]+.
步骤B：N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-(哌啶-1-羰基))-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺的制备
取0.3g(0.54mmol)N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺置于50mL茄形瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，再加入2mL草酰氯，于室温下搅拌反应30min。冷却，减压蒸干剩余的溶剂和草酰氯，并加入少量无水二氯甲烷后重新蒸干，重复三次。向上述制得的酰氯中加入10mL干燥的二氯甲烷溶解，并于-5℃下缓慢滴加至哌啶(0.14g,1.62mmol)的二氯甲烷溶液中。加毕，室温搅拌反应30分钟。萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得白色固体。收率：47％，MS m/z:[M+Na]+641.5。
本发明产物药理作用研究
体外抗肿瘤活性测试
1)细胞培养
人急性白血病细胞HL-60，前列腺癌细胞PC-3，乳腺癌细胞MCF-7，培养于含有10％(v/v)经加热灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素及2mmol/L谷氨酰胺的RPMI1640培养液或高糖DMEM培养液中。所有实验用细胞均于37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中培养。
2)细胞生长抑制活性
化合物对HL-60细胞的生长抑制作用采用细胞计数法考察。将一定密度(1×105个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板,2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育72小时后于显微镜下计数，依以下公式求得细胞生长抑制率，并求得半数生长抑制浓度GI50(使细胞生长抑制率达50％时的药物浓度)。
化合物对实体瘤细胞PC-3和MCF-7的生长抑制作用采用MTT法考察。将一定密度(2～3×104个/mL)的细胞悬液接种于96孔培养板,100μL/孔，加入不同浓度化合物共同孵育96小时后再加入50μL的MTT溶液继续孵育3.5h，然后将96孔板内的液体全部弃掉倒扣在滤纸上充分吸干残留液体，之后每孔加入200μL DMSO于振荡器上震荡10min以溶解蓝紫色结晶物，最后使用酶标仪测570nm处吸光值，设A1(含200μL DMSO)为空白对照孔；依以下公式求得细胞生长抑制率，并求得半数生长抑制浓度GI50(使细胞生长抑制率达50％时的化合物浓度)。
表1化合物对HL-60，PC-3和MCF的GI50(μmol/L)值列表

Claims (10)

1.通式I所示的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐：
X为C＝O，CH2，CH；
Y为C＝O，CH2，CH；
Z为
Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键；
R1为OH，NH2，乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
R3也可为取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述杂芳基可任选含有0-3个O、N或S的杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N或S的杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R3也可与Z连接的杂原子形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述取代基为：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述取代基为：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；或R5和R6与跟它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；所述取代基为羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
2.如权利要求1所述的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐：
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键；
R1为α-OH，β-OH，α-NH2，β-NH2，β-乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
R3也可为取代或未取代的C5-C10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基；
R3也可为C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R3也可与Z连接的杂原子形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代和未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，C5-C10芳基或杂芳基所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代和未取代的C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团，R5和R6也可与跟它们连接的氮原子一起形成C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C10芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
3.如权利要求1所述的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐：
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
Z为
Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键；
R1为α-OH，β-OH，α-NH2，β-NH2，β-乙酰氧基或O；
R2为CN，NH2，COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
R3也可为取代和未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，另外所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3也可为取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C10芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R3也可与Z连接的杂原子形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4为取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺；
R5和R6可相同或不同，代表氢原子，羟基，取代和未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代和未取代的C5-C10芳基或杂芳基，取代和未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团，R5和R6也可与跟它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个N、S、O原子，所述杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、取代或未取代C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基、二甲胺；
n为0-4的整数；
表示单键或双键。
4.如权利要求1所述的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐：
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH；
Z为
Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键；
R1为α-OH，β-OH或O；
R2为COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，羟基，氨基，卤素，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基，取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链亚烷基，取代和未取代的C3-C7环烷基，所述烷基、亚烷基或环烷基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、二甲胺、C3-C7饱和杂环基团；
R3也可为取代或未取代的C5-C6芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选含有0-3个O、N、S杂原子，所述芳基或杂芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代：烷基、取代烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3也可为取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R3也可与Z连接的杂原子形成取代或未取代的C3-C7饱和杂环基团，所述饱和杂环基团可含1-3个O、N、S杂原子，另外所述饱和杂环基团不限于任何化学键连接一个或多个其它基团或者饱和杂环基团，包括：羟基、氨基、卤素、取代或未取代的C1-C4饱和或不饱和直链或支链烷基或亚烷基、C5-C6芳基、C5-C6芳基C1-C4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、C3-C7杂环基团、C3-C7杂环基团C1-C4烷基；
R4代表甲基、乙基、丙基、丁基，苄基，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
NR5R6代表哌嗪，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，4-二甲氨基哌啶，4-哌啶基哌啶，二甲胺，咪唑，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
n为0-4的整数。
5.如权利要求1所述的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐：
其中，
当X为C＝O时，Y为CH；
当X为C＝O时，Y为CH2；
当X为CH2时，Y为CH；
当X为CH2时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为C＝O；
当X为CH时，Y为CH。
Z为
Z左边连接R3，右边连接甘草次酸2位双键；
R1为α-OH，β-OH或O；
R2为COOH，COOR4，COO(CH2)nR4，C(O)NR5R6，C(O)N(CH2)nNR5R6；
R3为氢原子，甲基，乙基，2,2,2-三氟乙基，正丙基，正丁基，环丙基，四氢吡咯-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，4-哌啶基哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-苯基哌嗪-1-基，4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基，1-叔丁氧羰基哌啶-4-基，(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基，1-叔丁氧羰基哌啶-3-基，4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基，1-苄基哌啶-4-基，1-甲氧羰基哌啶-4-基，苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，咪唑-1-基。
R4代表甲基、乙基、丙基、丁基，苄基，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
NR5R6代表哌嗪，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，4-二甲氨基哌啶，4-哌啶基哌啶，二甲胺，咪唑，吡啶-2-基，吡啶3-基，吡啶-4-基；
n为0-4的整数。
6.如权利要求1所述的化合物，旋光异构体或药学上可接受的盐，
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸
(E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-羧酸甲酯
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-甲胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-2,2,2-三氟乙胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-丙胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-四氢吡咯
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-哌嗪
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基哌嗪
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-吗啉
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-N-甲基哌嗪
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-苯基哌嗪
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-咪唑
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-硝基苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-甲基苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,4-二氯苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-3,5-二氯苯胺
4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-苄基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-甲氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基-氨甲基)-哌啶
N-叔丁氧羰基-3-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-哌啶基哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-4-氯苯胺
N-叔丁氧羰基-4-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸甲酯)-2(1H)-亚乙基)-甲酰氨基)-哌啶
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-羧酸苄酯)-2(1H)-亚乙基)-酰基)-苯磺酰胺
N-((E)-2-((3,11-二氧代-18β-齐墩果烷-12-烯-30-(哌啶-1-羰基))-2(1H)-亚乙基)-酰基)-乙胺。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-6中任何一项的化合物、旋光异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项所述的化合物、旋光异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、卵巢癌、皮肤癌或血液癌。
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