CN108636307A - 通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法。本发明先以界面聚合的方法将含有待结晶物质的溶液进行微胶囊包裹，即先利用微通道内剪切作用或者直接的搅拌作用形成液滴，再利用分散相和连续相界面发生的聚合反应，对液滴进行包覆，形成微胶囊。再利用微胶囊高分子壁材的通透性，即具有半透膜的性质，只能透过水以及其他小分子物质，在一定条件下蒸发溶剂形成晶体，从而实现胶囊内的可控结晶操作。然后将制备好的微胶囊通入蒸发皿。在蒸发皿中，根据所选溶剂的沸点选择相应的温度和加热时间，实现胶囊内的结晶过程，得到满足条件的晶体。晶体形成后，再对微胶囊进行冻干处理，彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，从而实现对晶体的膜包覆。

Description

通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法
技术领域
本发明涉及微胶囊制备和结晶领域，特别是涉及通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法。
背景技术
结晶作为一种传统的分离工艺，具有低能耗、高选择性等优势。随着晶体工程、工艺结晶技术以及其他相关领域的发展，对晶体品质的要求越来越高。晶体粒度分布(CSD)和晶体形态都是很重要的质量指标，直接影响到晶体的纯度，以及过滤、洗涤、干燥等后续操作，目前采用的调控CSD的方法主要有制定温度变化曲线，加晶种技术以及改变反溶剂添加速率等。另外还需要根据不同的使用要求确定晶体形态，制定特定形态的晶体主要依靠调节晶体生长环境，如溶剂、温度、pH、添加剂等。
微胶囊制备技术是使用成膜材料把固体或液体包覆成微小颗粒的技术。通常制备的微胶囊粒子的大小可在1～1000μm，壁材厚度可达到0.2～10μm。微胶囊化方法大致分为物理法、化学法及物理化学法。物理法是利用物理和机械原理的方法制备微胶囊,主要有空气悬浮法、喷雾干燥法、包结络合法等。化学法主要利用单体小分子发生聚合反应生成高分子或膜材料并将芯材包覆,常使用的是界面聚合法。物理化学法是通过改变条件(温度、pH值、加入电解质等)使溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉出来并将芯材包覆形成微胶囊,具体有凝聚法、油相分离法、干燥浴法、熔化分散冷凝法等。微胶囊的运用主要分布在医药、食品加工、农药等领域，药物微胶囊化可降低药物毒副作用,提高药物在肠胃中的稳定性,并使之具有良好的组织靶向性。若选用适宜的壁材还可使药物具有控释效果。微胶囊在食品加工中使用的例子有食品微胶囊化、食品添加剂微胶囊化、营养素微胶囊化以及酶的微胶囊化。凡是食品中需要改变形状并保持其特定性能的都可作为芯材。农药的微胶囊制剂具有延长药效、降低高毒农药毒性、减少药物挥发、提高药剂选择性、减少环境污染的作用。
近年来研究者提出了多种将含有晶体的悬浮液进行包覆的方法并在医药，生物，军事等领域进行了具体实施。对药物活性组分(API)包覆有许多优点，可以改变API的释放特性，保护其不受外界干扰，修饰其表面能(合适的亲水/疏水性能，流动性，聚合趋势)；对生物活性物质进行包覆主要针对蛋白质、DNA、RNA等大分子物质，这些物质进行包覆后，可以保护晶体，使其不受外力作用的影响，不被体内的细胞，组织识别，消灭，保证封闭的成长环境，使其结构不受破坏，并在特定环境下释放；在军事领域的运用之一是对炸药晶体进行包覆，目的是为了降感，方便长期稳定储存。以最近比较热门的六硝基六氮杂异伍兹烷,即CL-20，其包裹工艺主要有两种，第一种先将CL-20用水进行悬浮，然后加入溶有粘结剂、钝感剂的复合体系溶液按一定流速滴加到适宜温度下的水浆中，边滴加溶液边蒸发溶剂。溶液滴加完毕后，再进行后续的脱溶剂、降温、洗涤、过滤、干燥、筛选等一系列工作。另一种工艺为以CL-20为晶种，将感度较差的炸药的晶体沉积在CL-20上，形成包裹。但是上述的这些包覆方法都是在晶体形成后对晶体进行包覆，将结晶过程和包覆过程分离开来，进行包覆后无法再对晶体的形态及性质进行控制，同时对晶体的包覆率较低，对晶体的保护效果也较差。
发明内容
本发明拟采用通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法。结晶过程在微胶囊内进行，既保证晶体稳定封闭的生长环境，在微尺度下控制其形成特定形态的晶体，又因为制备的晶体有膜包覆，包覆率高，对晶体的保护效果也很好，为之后产品的储存提供便利。
本发明先以界面聚合的方法将含有待结晶物质的溶液进行微胶囊包裹，再利用微胶囊高分子壁材的通透性，即具有半透膜的性质，只能透过水以及其他小分子物质，在一定条件下蒸发溶剂形成晶体，从而实现胶囊内的可控结晶操作。晶体制成后，再对微胶囊进行冻干处理，彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
本发明的具体技术方案如下
本发明的通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法；步骤如下：
1)在常温常压下，选择两种互不相溶的溶剂，一种作为分散相，另一种作为连续相,分散相与连续相体积比为1:2-1:3。分散相中加入待结晶物质使其达到该温度下的饱和状态，再加入参与聚合反应的第一种单体以及表面活性剂；连续相等体积配制两份，一份不加聚合物单体，仅仅用来与使分散相分散成液滴；另一份加入参与聚合反应的另一种单体；
2)将分散相分散于未加单体的连续相中，再加入另一连续相与分散相发生界面聚合反应，生成稳定的胶囊形态；
3)将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶；
4)晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理，直到彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
所述步骤1)中两种互不相溶的溶剂一种为水，另一种是与水不相混溶的氯仿和环己烷的混合溶液，氯仿和环己烷的体积比为1:1-2:1。
所述步骤1)中待结晶物质为水溶性的甘氨酸或者是微溶于水，溶于有机溶剂的香兰素。
所述步骤1)中溶于水相的反应聚合物单体为多元胺类，包括1,6-己二胺、1,2-乙二胺。溶于有机溶剂相的反应聚合物单体为对苯二甲酰氯，反应单体浓度为0.5-1mol/L，质量分数为10-20％。
所述步骤1)中根据待结晶物质在水中及有机溶剂相中的溶解度性质确定微胶囊结构是水包油型，还是油包水型；
若为水包油型则加入吐温80作为表面活性剂，此时水相作为连续相，有机溶剂相作为分散相；
若为油包水型加入司盘85作为表面活性剂，此时有机溶剂相作为连续相，水相作为分散相。
加入表面活性剂的质量分数范围为2-3％。水相中加入聚乙二醇作为保护胶体，加入保护胶体的质量分数范围为2-5％。
所述步骤2)将分散相分散的方法是微通道或者搅拌的方法，若需要最后制成的膜包覆的晶体大小均一，则选择微通道的方法。若对最后制成的膜包覆的晶体尺寸要求不高，则选择搅拌的方法。
微通道的方法是：将配制好的溶液通过注射泵送入微通道中，微通道装置主要由两个聚焦流微通道模块的耦合；第一个模块内流型是十字型，将一个不锈钢管插入PVC管的中心；第二个模块内流型为T型，由一个T型三通连接两个PVC管而成；不加单体的连续相在第一个模块通过剪切作用将分散相均匀分散，之后分散相再在第二个模块与加单体的连续相进行界面聚合反应形成大小均一的微胶囊。
搅拌的方法是：将配制好的不加单体的连续相和添加单体的分散相加入到容器中，2000-8000转/min高速转速下形成乳化液；待乳化液稳定后，200-300转/min低速搅拌条件下，向其中滴加添加另一种单体的连续相，分散相单体与连续相单体之间发生聚合作用，生成胶囊。
微通道方法通过改变注射泵的连续相、分散相的相对流速调节液滴的大小，连续相流速范围为100-1000μL/min，分散相流速范围为5-50μL/min；搅拌方法通过改变搅拌桨的转速来调节液滴的大小，搅拌桨转速范围为2000-8000转/min。
蒸发皿用加热装置进行加热，加热温度为35-45℃，加热时间为24-48小时，从而实现胶囊内的结晶过程。
先利用微通道内剪切作用或者直接的搅拌作用形成液滴，再利用分散相和连续相界面发生的聚合反应，对液滴进行包覆，形成微胶囊。然后将制备好的微胶囊通入蒸发皿。在蒸发皿中，根据所选溶剂的沸点选择相应的温度和加热时间，实现胶囊内的结晶过程，得到满足条件的晶体。晶体形成后，再对微胶囊进行冻干处理，彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，从而实现对晶体的膜包覆。
胶囊内的结晶由于内部空间的限制，具有内部流场相对稳定，结晶过程受外界影响小，使生成的晶体能够保持特定形态。同时，由于溶剂的彻底脱除在晶体表面形成了膜，对晶体进行包覆，有效保护了内部的晶体，减少了外力对晶体的作用。
附图说明
图1a、微通道方法制备微胶囊；
图1b、搅拌方法制备微胶囊；
图2a、微通道方法生成的微胶囊形态；
图2b、搅拌方法生成的微胶囊形态；
图3、冻干过程示意图；
图4、整体过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明：
1、在常温常压下，选择两种互不相溶的溶剂，一种作为分散相，另一种作为连续相,分散相与连续相体积比为1：2-1:3；分散相中加入待结晶物质使其达到该温度下的饱和状态，再加入参与聚合反应的第一种单体以及表面活性剂；连续相等体积配制两份，一份不加聚合物单体，仅仅用来与使分散相分散成液滴；另一份加入参与聚合反应的另一种单体；
2、根据所需要被膜包覆晶体的不同要求选择相应的制备方法；
(1)若选用微通道的方法，则步骤如下：将配制好的加单体的连续相、分散相、不加单体的连续相通过注射泵通过微通道中，若分散相中是待结晶物质的悬浮液则选择蠕动泵。送入微通道中，微通道装置如图1a所示，主要由两个聚焦流微通道模块的耦合；第一个模块内流型是十字型，将一个不锈钢管，外径0.31mm，内径0.16mm，插入PVC管，PVC管外径1.4mm，内径1.0mm的中心；第二个模块内流型为T型，由一个T型三通连接两个PVC管而成；不加单体的连续相在第一模块通过剪切作用将分散相均匀分散，之后分散相再在第二个模块与加单体的连续相进行界面聚合反应形成大小均一的微胶囊；生成的微胶囊形态，如图2a所示。
(2)若选用搅拌的方法，则步骤如下：将配制好的不加单体的连续相和分散相加入到烧杯中，2000-8000转/min的高速搅拌条件下形成乳化液；待乳化液稳定后，200-300转/min低速搅拌条件下，向其中滴加添加另一种单体的连续相，分散相单体与连续相单体之间发生聚合作用，生成微胶囊。搅拌装置如图1b所示。生成的微胶囊，如图2b所示。
3、将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，加热温度为35-45℃，加热时间为24-48小时，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶。
4、晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理36-48小时，直到彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆，冻干过程如图3所示。
所述步骤1)中两种互不相溶的溶剂一种为水，另一种是与水不相混溶的氯仿和环己烷的混合溶液，氯仿和环己烷的体积比为1:1-2:1。待结晶物质为水溶性的甘氨酸或者微溶于水，溶于有机溶剂的香兰素。溶于水相的反应聚合物单体为多元胺类，包括1,6-己二胺、1,2-乙二胺。溶于有机溶剂相的反应聚合物单体为对苯二甲酰氯，反应单体浓度为0.5-1mol/L。根据待结晶物质在水中及有机溶剂相中的溶解度性质确定微胶囊结构是水包油型，还是油包水型。若为水包油型则加入吐温80作为表面活性剂，此时水相作为连续相，有机溶剂相作为分散相；若为油包水型加入司盘85作为表面活性剂，此时有机溶剂相作为连续相，水相作为分散相。加入表面活性剂的质量分数范围为2-3％。水相中加入聚乙二醇作为保护胶体，加入保护胶体的质量分数范围为2-5％。
所述的微胶囊中结晶的方法步骤2微通道方法可以通过改变注射泵的连续相、分散相的相对流速调节液滴的大小，连续相流速范围为100-1000μL/min，分散相流速范围为5-50μL/min。搅拌方法通过改变搅拌桨的转速来调节液滴的大小，搅拌桨转速范围为2000-8000转/min。
所述的蒸发皿用加热装置进行加热，加热温度为35-45℃，加热时间为24-48小时，实现微胶囊内的结晶过程。
一种通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法，先利用微通道内剪切作用或者直接的搅拌作用形成液滴，再利用分散相和连续相界面发生的聚合反应，对液滴进行包覆，形成微胶囊。然后将制备好的微胶囊通入蒸发皿。在蒸发皿中，根据所选溶剂的沸点选择相应的温度和加热时间，实现胶囊内的结晶过程，得到满足条件的晶体。晶体形成后，再对微胶囊进行冻干处理，彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，从而实现对晶体的膜包覆。整体过程如图4所示。
实施方案一：
连续相以水作为溶剂，等体积配制两份，分别向两份溶剂中加入2％的聚乙二醇20000作为保护胶体，充分搅拌使聚乙二醇20000完全溶解，并向其中一份中加入3％吐温80作为表面活性剂，另一份中加入10％的0.5mol/L的1,6-己二胺作为反应单体。
分散相以氯仿和环己烷的混合溶液作为溶剂，氯仿和环己烷的体积比为2:1。分散相和连续相的体积比为1:2。将待结晶的香兰素溶解于分散相中，加入10％的0.5mol/L对苯二甲酰氯作为反应单体。
所用的微通道是由两个聚焦流微通道模块的耦合。第一个模块内流型是十字型，将一个不锈钢管，外径0.31mm，内径0.16mm，插入PVC管的中心，PVC管外径1.4mm，内径1.0mm。第二个模块内流型为T型，由一个T型三通连接两个PVC管而成。
将配制好的不加单体的连续相，分散相，加单体的连续相溶液通过注射泵送入微通道中，不加单体的连续相、分散相、加单体连续相流速分别Q1＝1000μL/min，Q2＝50μL/min，Q3＝1000μL/min。不加单体的连续相在第一个模块通过剪切作用将分散相均匀分散，之后分散相再在第二个模块与加单体的连续相进行界面聚合反应形成大小均一的微胶囊。
将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，加热温度35℃，加热时间48小时，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶。
晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理36小时，此时溶剂彻底脱除，微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
实施方案二：
连续相以体积比为1:1的氯仿和环己烷的混合溶液作为溶剂，等体积配制两份，一份加入2％司盘85作为表面活性剂，另一份溶有20％的1mol/L的对苯二甲酰氯作为反应单体。分散相以水为溶剂，向水中加入的5％的聚乙二醇20000作为保护胶体，加入20％的1mol/L的1,2-乙二胺和待结晶的甘氨酸，分散相与连续相的体积比为1:3。
所用的微通道是由两个聚焦流微通道模块的耦合。第一个模块内流型是十字型，将一个不锈钢管，外径0.31mm，内径0.16mm，插入PVC管的中心，PVC管外径1.4mm，内径1.0mm。第二个模块内流型为T型，由一个T型三通连接两个PVC管而成。
将配制好的不加单体的连续相、分散相、加单体连续相溶液通入微通道通过注射泵送入微通道中，不加单体的连续相、分散相、加单体连续相流速分别Q1＝100μL/min，Q2＝5μL/min，Q3＝100μL/min。不加单体的连续相在第一个模块通过剪切作用将分散相均匀分散，之后分散相再在第二个模块与加单体的连续相进行界面聚合反应形成大小均一的微胶囊。
将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，加热装置的温度控制在45℃，加热时间24小时，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶
晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理48小时，此时溶剂彻底脱除，微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
实施方案三：
连续相以水作为溶剂等体积配制两份，分别向两份溶剂中加入5％的聚乙二醇20000作为保护胶体，充分搅拌使聚乙二醇20000完全溶解，并向其中一份中加入2％吐温80作为表面活性剂，另一份中加入10％的1mol/L的1,6-己二胺作为反应单体。分散相以氯仿和环己烷的混合溶液作为溶剂，氯仿和环己烷的体积比为2:1。分散相和连续相的体积比为1:3。将待结晶的香兰素溶解于分散相中，加入10％的1mol/L对苯二甲酰氯作为反应单体。
将不加单体的连续相溶液分散相溶液加入到三口瓶中，以8000r/min的恒定速率进行搅拌，形成乳化液。待乳化液稳定后，再将溶有1,6-己二胺的连续相溶液滴加进三口瓶，以200r/min的速度搅拌，形成微胶囊。
将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，加热温度45℃，加热时间24小时，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶。
晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理36小时，此时溶剂彻底脱除，微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
实施方案四：
连续相以体积比为1:1的氯仿和环己烷的混合溶液作为溶剂，等体积配制两份，一份加入3％司盘85作为表面活性剂，另一份溶有20％的0.5mol/L的对苯二甲酰氯作为反应单体。分散相以水为溶剂，向水中加入的2％的聚乙二醇20000作为保护胶体，加入20％的0.5mol/L的1,2-乙二胺和待结晶的甘氨酸。分散相和连续相的体积比为1:2。
将不加单体的连续相溶液分散相溶液加入到三口瓶中，以2000r/min的恒定速率进行搅拌，形成乳化液。待乳化液稳定后，再将溶有对苯二甲酰氯的连续相溶液滴加进三口瓶，以300r/min的速度搅拌，形成微胶囊。
将稳定后的微胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，加热温度35℃，加热时间24小时，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶。
晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理48小时，此时溶剂彻底脱除，微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。

Claims (9)

1.通过微胶囊内结晶制备膜包覆晶体的方法；其特征是步骤如下：
1)在常温常压下，选择两种互不相溶的溶剂，一种作为分散相，另一种作为连续相，分散相和连续相的体积比为1:2-3；分散相中加入待结晶物质，使其达到该温度下的饱和状态，再向分散相中加入参与聚合反应的第一种单体，表面活性剂；连续相等体积配制两份，一份不加聚合物单体，用来与使分散相分散成液滴；另一份加入参与聚合反应的另一种单体；
2)将分散相分散于未加单体的连续相中，再加入另一连续相与分散相发生界面聚合反应，生成稳定的胶囊形态；
3)将稳定后的胶囊通入蒸发皿中，进行蒸发结晶操作，用恒温加热装置进行加热控温，待结晶物质在蒸发皿中蒸发结晶；
4)晶体形成后，将蒸发皿转移至深冷低温箱中，将微胶囊冻实，再将蒸发皿放入冻干机中，对微胶囊冻干处理，直到彻底脱除溶剂，此时微胶囊囊壁皱缩，对晶体形成包覆。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤1)两种互不相溶的溶剂一种为水，另一种是与水不相混溶的氯仿和环己烷的混合溶液，氯仿和环己烷的体积比为1:1-2:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是待结晶物质为水溶性的甘氨酸或者是微溶于水，溶于有机溶剂的香兰素。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤1)中溶于水相的反应聚合物单体为多元胺类，包括1,6-己二胺、1,2-乙二胺；溶于有机溶剂相的反应聚合物单体为对苯二甲酰氯，反应单体浓度为0.5-1mol/L，质量分数为10-20％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤1)中根据待结晶物质在水中及有机溶剂相中的溶解度性质确定微胶囊结构是水包油型，还是油包水型；若为水包油型则加入吐温80作为表面活性剂，此时水相作为连续相，有机溶剂相作为分散相；若为油包水型加入司盘85作为表面活性剂，此时有机溶剂相作为连续相，水相作为分散相；加入表面活性剂的质量分数范围为2-3％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是水相中加入聚乙二醇作为保护胶体，加入保护胶体的质量分数范围为2-5％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤2)中将分散相分散的方法是微通道或者搅拌的方法；微通道的方法是：将配制好的溶液通过注射泵送入微通道中，微通道装置主要由两个聚焦流微通道模块的耦合；第一个模块内流型是十字型，将一个不锈钢管插入PVC管的中心；第二个模块内流型为T型，由一个T型三通连接两个PVC管而成；不加单体的连续相在第一个聚焦流微通道模块通过剪切作用将分散相均匀分散，之后分散相再在第二个聚焦流微通道模块与加单体的连续相进行界面聚合反应形成大小均一的微胶囊；搅拌的方法是：将配制好的不加单体的连续相和分散相加入到容器中，2000-8000转/min的高速搅拌条件下形成乳化液；待乳化液稳定后，200-300转/min低速搅拌条件下，向其中添加另一种单体的连续相，分散相单体与连续相单体之间发生聚合作用，生成胶囊。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤2)将分散相分散于未加单体的连续相中的方法包括微通道方法和搅拌方法，其特征是微通道方法通过改变注射泵的连续相、分散相的相对流速调节液滴的大小；连续相流速范围为100-1000μL/min，分散相流速范围为5-50μL/min；搅拌方法通过改变搅拌桨的转速来调节液滴的大小，搅拌桨转速范围为2000-8000转/min。
9.如权利要求2所述的方法，其特征是蒸发皿用加热装置进行加热，加热温度为35-45℃，加热时间为24-48小时，实现胶囊内的结晶过程。
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