CN108619529A - 一种含有il12重组表达基因的纳米制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂，它是以IL12的重组表达基因为活性成分，加上聚合物形成的纳米制剂。本发明还公开了前述纳米制剂的制备方法和用途。本发明含有IL12重组表达基因的纳米制剂治疗结肠癌的效果优良，临床应用前景良好。

Description

一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂及其制备方法和用途。
背景技术
IL-12是由不同基因编码的2个亚基p35与p40两条肽链借二硫键的形成结合在一起的异二聚体细胞因子。人IL-12编码p35、p40的基因分别定位于第3号染色体(3p12～3q13.2)和第5号染色体(5q31～33)。两者都含有一个单的长开链阅读框架,一个疏水N端信号肽及劈裂部位,显示2种蛋白产物是以前体形式合成。p35、p40两者单独存在时无生物学作用,只能结合后才具有生物学活性。IL-12表达的调控机制比较复杂,其异二聚体的产生需要编码p40和p35的2个基因的同时表达。而产生IL-12的细胞主要是两大类细胞:一类是参与先天免疫的细胞,如吞噬细胞、浆细胞及角质细胞；另一类是抗原递呈细胞(APC),包括吞噬细胞的单核/巨噬细胞、B细胞以及树突状细胞和皮肤郎罕细胞。吞噬细胞产生IL-12的能力受一些因子的调节,IFN-γ和GM-CSF可增加吞噬细胞的IL-12表达,而IL-10、IL-4和抑制IL-12的表达。
大量动物实验表明,IL-12能够明显抑制肿瘤的生长和转移,以及延长荷瘤动物的生存时间。
发明内容
为了克服现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂，它是以IL12的重组表达基因为活性成分，加上聚合物形成的纳米制剂。
其中，所述的聚合物为DOTAP和MPEG-PLA的组合或者DOTAP和MPEG-PCL的组合。
本发明MPEG-PLA是指甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28；本发明MPEG-PCL是指甲氧基聚乙二醇-聚ε-己内酯，甲氧基聚乙二醇与聚ε-己内酯的摩尔比为45:18。
其中所述DOTAP和MPEG-PLA的质量比为1：4～1：9。
所述IL12的重组表达基因的序列如SEQ ID NO.1所示，具体如下：
atgtgtcaatcacgctacctcctctttttggccacccttgccctcctaaaccacctcagtttggccagggtcattccagtctctggacctgccaggtgtcttagccagtcccgaaacctgctgaagaccacagatgacatggtgaagacggccagagaaaaactgaaacattattcctgcactgctgaagacatcgatcatgaagacatcacacgggaccaaaccagcacattgaagacctgtttaccactggaactacacaagaacgagagttgcctggctactagagagacttcttccacaacaagagggagctgcctgcccccacagaagacgtctttgatgatgaccctgtgccttggtagcatctatgaggacttgaagatgtaccagacagagttccaggccatcaacgcagcacttcagaatcacaaccatcagcagatcattctagacaagggcatgctggtggccatcgatgagctgatgcagtctctgaatcataatggcgagactctgcgccagaaacctcctgtgggagaagcagacccttacagagtgaaaatgaagctctgcatcctgcttcacgccttcagcacccgcgtcgtgaccatcaacagggtgatgggctatctgagctccgccGTTCCTGGAGTAGGGGTACCTGGAGTGGGCGGATCTatgtgggagctggagaaagacgtttatgttgtagaggtggactggactcccgatgcccctggagaaacagtgaacctcacctgtgacacgcctgaagaagatgacatcacctggacctcagaccagagacatggagtcataggctctggaaagaccctgaccatcactgtcaaagagtttctagatgctggccagtacacctgccacaaaggaggcgagactctgagccactcacatctgctgctccacaagaaggaaaatggaatttggtccactgaaattttaaaaaatttcaaaaacaagactttcctgaagtgtgaagcaccaaattactccggacggttcacgtgctcatggctggtgcaaagaaacatggacttgaagttcaacatcaagagcagtagcagttcccctgactctcgggcagtgacatgtggaatggcgtctctgtctgcagagaaggtcacactggaccaaagggactatgagaagtattcagtgtcctgccaggaggatgtcacctgcccaactgccgaggagaccctgcccattgaactggcgttggaagcacggcagcagaataaatatgagaactacagcaccagcttcttcatcagggacatcatcaaaccagacccgcccaagaacttgcagatgaagcctttgaagaactcacaggtggaggtcagctgggagtaccctgactcctggagcactccccattcctacttctccctcaagttctttgttcgaatccagcgcaagaaagaaaagatgaaggagacagaggaggggtgtaaccagaaaggtgcgttcctcgtagagaagacatctaccgaagtccaatgcaaaggcgggaatgtctgcgtgcaagctcaggatcgctattacaattcctcatgcagcaagtgggcatgtgttccctgcagggtccgatcctag
其中，所述IL12的重组表达基因是含有IL12的重组表达基因的质粒；优选地，所述质粒是pVAX质粒。
其中，所述基因与聚合物的质量比为1：(50～150)。
本发明还提供了一种制备前述含有IL12重组表达基因的纳米制剂的方法，步骤如下：取聚合物，溶于有机溶剂，减压除去有机溶剂，然后在真空条件下放置6h以上，水化脱膜，脱膜后过滤，得纳米载体，将载体与基因混合，孵育，即可。
其中，所述有机溶剂为丙酮的混合液；和/或，所述减压除去有机溶剂的温度为37℃，时间为1h。
其中，所述水化脱膜采用的溶液为葡萄糖溶液；优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为5％；优选地，所述水化脱膜的温度是55℃，时间为1h。
其中，所述过滤采用0.22μm微孔滤膜过滤。
其中，所述孵育是室温孵育30min。
本发明还提供了前述含有IL12重组表达基因的纳米制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。其中，所述肿瘤是结肠癌。
实验结果说明，本发明含有IL12重组表达基因的纳米制剂可以有效治疗结肠癌，应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备方法
图2含有IL12重组表达基因的纳米制剂转染细胞的结果
图3含有IL12重组表达基因的纳米制剂体内治疗结肠癌的结果图
图4本发明不同基因与聚合物的质量比时电泳实验结果图
图5基因与聚合物不同质量比时本发明纳米制剂细胞转染率比较
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
如图1所示，将20mg DOTAP和80mgMPEG-PLA(甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28)溶解在2ml丙酮，37℃减压除去有机溶剂，时间为1h，然后于室温、高真空条件下保持6h以上，葡萄糖溶液水化脱膜，水浴温度55℃，时间1h；脱膜后，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12(含有SEQ ID NO.1所示序列的pVAX质粒)按质量比为50：1，100：1和150：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
实施例2含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
将10mg DOTAP和90mgMPEG-PLA(甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28)溶解在2ml丙酮，37℃减压除去有机溶剂，时间为1h，然后于室温、高真空条件下保持6h以上，葡萄糖溶液水化脱膜，水浴温度55℃，时间1h；脱膜后，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12按质量比为100：1，200：1和300：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
实施例3含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
将20mg DOTAP和80mgMPEG-PLA(甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28)溶解在2ml丙酮，将混合液滴加到葡萄糖溶液中，边滴加边搅拌，0.5h，然后再55℃减压除去有机溶剂，时间为2h，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12按质量比为50：1，100：1和150：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
实施例4含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
将10mg DOTAP和90mgMPEG-PLA(甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28)溶解在2ml丙酮，将混合液滴加到葡萄糖溶液中，边滴加边搅拌，0.5h，然后再55℃减压除去有机溶剂，时间为2h，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12按质量比为100：1，200：1和300：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
实施例5含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
如图1所示，将20mg DOTAP和80mgMPEG-PCL(甲氧基聚乙二醇-聚ε-己内酯，甲氧基聚乙二醇与聚ε-己内酯的摩尔比为45:18)溶解在2ml丙酮，37℃减压除去有机溶剂，时间为1h，然后于室温、高真空条件下保持6h以上，葡萄糖溶液水化脱膜，水浴温度55℃，时间1h；脱膜后，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12按质量比为50：1，100：1和150：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
实施例6含有IL12重组表达基因的纳米制剂的制备
将10mg DOTAP和90mgMPEG-PCL(甲氧基聚乙二醇-聚ε-己内酯，甲氧基聚乙二醇与聚ε-己内酯的摩尔比为45:18)溶解在2ml丙酮，37℃减压除去有机溶剂，时间为1h，然后于室温、高真空条件下保持6h以上，葡萄糖溶液水化脱膜，水浴温度55℃，时间1h；脱膜后，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得纳米基因载体，记为DMP。DMP与pIL12按质量比为100：1，200：1和300：1混合，室温孵育30min，即制得质粒/纳米组合物，记为DMP-PIL12。
以下用实验例的方式来说明本发明的有益效果：
实验例1本发明纳米制剂可以高效转染细胞
1、实验方法
将3×105个结肠癌Ct26细胞每孔的密度种植在6孔板中，第二天用1640双无培养基将实施例1制备的纳米制剂(DMP与pIL12的质量比为150：1)转染细胞，5小时后换液，24小时后荧光显微镜观察，并用流式细胞仪检测。
2、实验结果
如图2所示，体外转染小鼠结肠癌细胞ct26，我们发现高达50％的细胞成功表达IL-12，说明本发明纳米制剂可以有效将IL-12基因带入细胞中，效率高。
实验例2本发明纳米制剂治疗结肠癌(动物实验)
1、实验方法
将Balb/C雌性小鼠饲养于无特定病原体(SPF)屏障环境中。4～6周龄健康小鼠皮下接种约1×106个结肠癌Ct26细胞/只，接种7天后按照体重随机分组(每组6只)并给药，具体分组为：对照组(NS)、空载体组(DMP)，空质粒和纳米载体复合物组(pVax)和IL12重组质粒和纳米载体复合物组(施用实施例1制备的纳米制剂，其中，DMP与pIL12的质量比为150：1)。给药方式为瘤内注射，每两天注射1次，给药剂量为每只小鼠5μg质粒/200μl，连续给药8次。
处死小鼠，解剖后记录肿瘤的重量。
2、实验结果
如图3所示，IL12重组质粒和纳米载体复合物组跟其他对照组相比，达到了较为理想的抗肿瘤效果。与对照组比较，IL12重组质粒和纳米载体复合物治疗组抑瘤率达73.5％(p<0.001)。
实验结果说明，本发明含有IL12重组表达基因的纳米制剂可以有效将IL12重组表达基因转入细胞，能够有效治疗结肠癌，应用前景优良。
实验例3电泳法验证本发明载体运输治疗的效果
1、实验材料
琼脂糖(invitrogen)、DNA ladder(Invitrogen)、1XTAE电泳buffer。
2、实验方法
将不同质量比的DNA和DMA混合，然后用1％的琼脂糖进行电泳，并用凝胶成像系统成像。
3、实验结果
实验结果见图4：
其中，0和16泳道是marker,1-3泳道是裸IL12重组质粒，4-6泳道是聚合物，7-9泳道是基因与聚合物的质量比为1:25，10-12泳道为1:50，12-15泳道为1:100。
从图4可以看出，7-9泳道，即基因与聚合物的质量比为1:25时，有明显色带出现；10-12泳道与12-15泳道，即基因与聚合物的质量比为1:50和1:100时，无明显色带出现。
说明：基因与聚合物的质量比低于1:50时，质粒包裹不完全；质量比为1:100及以上质粒被完全包裹。
因此，基因与聚合物的质量比低于1:50时，载体运输治疗效果不好，本发明基因与聚合物的质量比优选范围为1：(50～150)。
实验例4基因和聚合物不同质量比时本发明纳米制剂细胞转染率比较
1、实验方法
将实施例1、实施例2所得的基因和聚合物质量比为1:50、1:100、1:150、1:200的本发明基因纳米制剂分别按下述实验过程开始实验：
将3×105个结肠癌Ct26细胞每孔的密度种植在6孔板中，第二天用1640双无培养基转染细胞，5小时后换液，24小时后荧光显微镜观察，并用流式细胞仪检测；
比较基因和聚合物不同质量比时，基因体外转染小鼠结肠癌细胞ct26的转染率。
2、实验结果
如图5所示，体外转染小鼠结肠癌细胞ct26，基因和聚合物质量比1:150时，转染率最高，基因与聚合物的质量比提高或者降低都会导致效果显著下降。
实验结果说明本发明纳米制剂中，基因和聚合物质量比最优选为1:150。
综上，本发明制备得到了一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂，相比于直接给予IL12重组表达基因，本发明纳米制剂对肿瘤的疗效显著提高，并且优选基因和聚合物质量比为1:150。本发明为临床治疗结肠癌提供了一种新的选择，应用前景良好。

Claims (10)

1.一种含有IL12重组表达基因的纳米制剂，其特征在于：它是以IL12的重组表达基因为活性成分，加上聚合物形成的纳米制剂。
2.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于：所述的聚合物为DOTAP和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的组合或者DOTAP和甲氧基聚乙二醇-聚ε-己内酯的组合；所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸中，甲氧基聚乙二醇与聚乳酸的摩尔比为45:28；所述甲氧基聚乙二醇-聚ε-己内酯中，甲氧基聚乙二醇与聚ε-己内酯的摩尔比为45:18。
3.根据权利要求2所述的纳米制剂，其特征在于：所述DOTAP和甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的质量比为1：4～1：9。
4.根据权利要求1所述的纳米制剂，其特征在于：所述IL12的重组表达基因的序列如SEQ ID NO.1所示；所述IL12的重组表达基因是含有IL12的重组表达基因的质粒；优选地，所述质粒是pVAX质粒。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的纳米制剂，其特征在于：所述基因与聚合物的质量比为1：(50～150)；所述基因与聚合物的质量比优选为1：150。
6.一种制备权利要求1～5任意一项所述含有IL12重组表达基因的纳米制剂的方法，步骤如下：取聚合物，溶于有机溶剂，减压除去有机溶剂，然后在真空条件下放置6h以上，水化脱膜，脱膜后过滤，得纳米载体，将载体与基因混合，孵育，即可。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮的混合液；和/或，所述减压除去有机溶剂的温度为37℃，时间为1h。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述水化脱膜采用的溶液为葡萄糖溶液；优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为5％；优选地，所述水化脱膜的温度是55℃，时间为1h；和/或，所述过滤采用0.22μm微孔滤膜过滤；和/或，所述孵育是室温孵育30min。
9.权利要求1～5任意一项所述含有IL12重组表达基因的纳米制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述肿瘤是结肠癌。
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