CN110393807B - 一种二氧化硅纳米基因递送系统及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二氧化硅纳米材料由以P123/F127(三嵌段共聚物)作为表面活性剂，TEOS(原硅酸四乙酯)为硅源，在酸性条件下使TEOS水解制备而成。所述二氧化硅纳米材料的长径比为2.5～21.4，具有一维结构。本发明二氧化硅纳米基因递送系统中的二氧化硅纳米棒材料可以通过反应物浓度调节长径比，其结构可根据需要进行调控。本发明一维二氧化硅材料生物相容性良好，在用作基因载体时的转染效率高、毒性小；所述一维二氧化硅材料与核酸(如质粒DNA)配制成混合物，通过腹腔注射进小鼠体内，可以高效、长期表达质粒DNA；本发明所述一维二氧化硅材料、药物组合物的制备方法简便易行，可控程度高。

Description

一种二氧化硅纳米基因递送系统及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，涉及基因传递系统，具体涉及一种基于纳米二氧化硅的基因递送系统及其制备方法和应用。
背景技术
基因治疗是通过基因工程将正常基因或者有治疗作用的基因导入靶细胞，通过基因表达实现治疗疾病的目的。基因治疗为许多先天性疾病及获得性疾病比如肿瘤带来了新的治疗方案。
病毒载体是一类常见的基因载体，它利用病毒对宿主细胞的感染能力将外源基因导入宿主细胞内。一般包括慢病毒(lentivirus)、腺病毒载体(AV)，腺相关病毒载体(AAV)，逆转录病毒等。虽然病毒载体具有较高的DNA转染效率，但病毒载体装载基因容量有限，而且病毒具有免疫原性存在潜在的生物安全性隐患，所以病毒基因载体的临床应用不能大规模推广。
非病毒载体，例如阳离子脂质体、阳离子聚合物、无机纳米颗粒等用于基因转染是最近几年的研究热点。相对于病毒载体，非病毒载体具有免疫原性较低、基因承载容量高、易于生产保存等优点。然而，现有研究数据表明，非病毒载体在体内表达基因效率仍不如预期。
因此，缺乏安全、高效的和稳定表达的基因投递系统是阻碍基因治疗进入临床的最大障碍，开发更高效的基因转染载体是基因治疗领域研究的主要热点之一。
介孔二氧化硅纳米粒子由于具有较高的比表面积、较大的孔径、较好的稳定性及生物相容性，表面易于改性等特点，可应用于催化、分离和药物输送等多个领域，并成为过去20年来最活跃的材料体系之一。其中，棒状二氧化硅由于其增强的细胞内化能力和改善的药物负载性能，因此被广泛关注。2016年陈填烽教授组合成了不同尺寸的二氧化硅纳米棒，将其作为装载药物的纳米载体，实验结果表明棒状二氧化硅可以有效的增强药物的负载能力并且更多的被靶细胞吞噬，从而增加癌细胞对DOX的摄取，显著增加抗肿瘤能力。2016年Nature Biotechnology上发表了以二氧化硅棒作为细胞支架，缓释可溶性旁分泌信号，如抗CD3，抗CD28和白细胞介素-2，制备全新的体外模仿抗原提成细胞的系统，可以使CAR-T细胞扩增速度大大提升，该研究显示APC模拟支架(APC-ms)与商业扩增磁珠相比，促进了原代小鼠和人T细胞的多至10倍的多克隆扩增。
介孔硅酸钙纳米颗粒在基因递送领域的研究也已经开展，通过在介孔硅表面修饰聚赖氨酸、PEI等阳离子聚合物，可使介孔硅在体外成功转染多种细胞，但是体内成功转染DNA却鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种二氧化硅纳米基因递送系统及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案：
一种二氧化硅纳米材料由以三嵌段共聚物作为表面活性剂，原硅酸四乙酯为硅源，在酸性条件下使原硅酸四乙酯水解制备而成。
优选地，所述三嵌段共聚物为P123或F127。
优选地，所述二氧化硅纳米材料的长径比为2.5～21.4，具有一维结构。
一种二氧化硅纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将P123/F127溶解于HCl中，滴加TEOS，均匀搅拌后，将溶液转移到微波消解仪中反应；
(2)离心收集所得到的沉淀产物，使用含有HCl的乙醇溶液，再次使用微波消解仪反应，去除产物中的模板；使用乙醇对产物进行多次洗涤，配成一定浓度水溶液，获得棒状二氧化硅纳米材料。
上述方法中，所述步骤(1)P123/F127的质量浓度为0.27～2.67％；TEOS的质量浓度为0.57～5.73％。
上述方法中，所述P123/F127的质量浓度为0.27％，TEOS的质量浓度为0.57％时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为21.4。
上述方法中，所述P123/F127的质量浓度为0.56％，TEOS的质量浓度为1.17％时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为6.4。
上述方法中，所述P123/F127的质量浓度为2.67％，TEOS的质量浓度为5.73％时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为2.5。
上述方法中，所述步骤(1)HCl的浓度为2mol/L。
上述方法中，所述步骤(1)微波消解仪中反应条件为：40℃反应2小时后，再100℃反应1小时。
上述方法中，所述步骤(2)所述含有HCl的乙醇溶液中，HCl的浓度为1％。
上述方法中，所述步骤(2)微波消解仪反应条件为：80℃环境下反应1小时。
本发明还提供了如上所述二氧化硅纳米材料在制备基因递送系统中的应用。
本发明还提供了一种二氧化硅纳米基因递送系统，所述系统是由本发明制备的二氧化硅纳米材料与核酸混合而成。
本发明还提供了如上所述二氧化硅纳米基因递送系统在体内转染中的应用。
本发明的有益效果：本发明二氧化硅纳米基因递送系统中的二氧化硅纳米棒材料可以通过反应物浓度调节长径比，其结构可根据需要进行调控。本发明一维二氧化硅材料生物相容性良好，在用作基因载体时的转染效率高、毒性小；所述一维二氧化硅材料与核酸(如质粒DNA)配制成混合物，通过腹腔注射进小鼠体内，可以高效、长期表达质粒DNA；本发明所述一维二氧化硅材料、药物组合物的制备方法简便易行，可控程度高。本发明所述一维二氧化硅材料，内部具有孔道结构，可以对小分子药物、细胞因子、染料、大分子药物(例如蛋白，抗体等)多种药物进行装载。本发明所述的一维二氧化硅材料，与表达抗体的质粒DNA共同注射进腹腔，可以在体内成功表达该抗体，对于肿瘤有明显的治疗作用，治疗16天后瘤负荷变小。
附图说明
图1为不同长径比的棒状二氧化硅电镜图(其中A-C为长径比为2.5(L:0.95μm，W:376nm)的棒状二氧化硅；D-F为长径比为6.4(L:1.78μm，W:278nm)的棒状二氧化硅；G-I为P123和TEOS长径比为21.4(L:1.80μm，W:84nm)的棒状二氧化硅)。
图2本发明制备的二氧化硅纳米材料与细胞毒性实验结果示意图。
图3为本发明二氧化硅纳米基因递送系统转染效果示意图(A：通过皮下注射转染8小时和24小时后荧光强度(a)：单个小鼠的荧光图像及(b)转换后生物发光值的图表统计；B：通过腹腔注射转染8小时和24小时后荧光强度(a)单个小鼠的荧光图像及(b)转换后生物发光值的图表统计)。
图4为本发明二氧化硅纳米棒和治疗微环DNA的转染试剂治疗肿瘤的效果示意图(A：治疗中单个小鼠的生物发光图像；B：生物发光图像转换的发光值图表)。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1：长径比为2.5的棒状二氧化硅的合成
在典型的合成中，利用在酸性含水介质中稀释的嵌段共聚物PluronicP123作为模板，引入原硅酸四乙酯(TEOS)。通过对反应物浓度的控制，及反应条件的优化，得到棒型状的二氧化硅。具体的方法如下：将0.8gPluronic P123溶解于30ml 2M HCl中，逐滴加入1.72gTEOS，此时，溶液中P123和TEOS的浓度分别为2.67％和5.73％。均匀搅拌10分钟后，将溶液转移到微波消解仪中，40度反应2小时，100度反应1小时。离心收集所得到的沉淀产物，使用含有1％HCl的乙醇溶液，再次使用微波消解仪在80度环境下反应1小时，去除产物中的模板，使用乙醇对产物进行多次洗涤，并最终储存在4度乙醇溶液中。使用透射电镜对产物的外观特征进行表征分析，得到长度为0.95μm，宽度为376nm的介孔纳米棒。
实施例2：长径比为6.4的棒状二氧化硅的合成
将0.168g Pluronic P123溶解于30ml 2M HCl中，逐滴加入0.35g TEOS，此时，溶液中P123和TEOS的浓度分别为0.56％和1.17％。均匀搅拌10分钟后，将溶液转移到微波消解仪中，40度反应2小时，100度反应1小时。离心收集所得到的沉淀产物，使用含有1％HCl的乙醇溶液，再次使用微波消解仪在80度环境下反应1小时，去除产物中的模板，使用乙醇对产物进行多次洗涤，并最终储存在4度乙醇溶液中。使用透射电镜对产物的外观特征进行表征分析，得到长度为1.78μm，宽度为278nm的介孔纳米棒。
实施例3：长径比为21.4的二氧化硅纳米线的合成
将0.08g Pluronic P123溶解于30ml 2M HCl中，逐滴加入0.17g TEOS，此时，溶液中P123和TEOS的浓度分别为0.27％和0.57％。均匀搅拌10分钟后，将溶液转移到微波消解仪中，40度反应2小时，100度反应1小时。离心收集所得到的沉淀产物，使用含有1％HCl的乙醇溶液，再次使用微波消解仪在80度环境下反应1小时，去除产物中的模板，使用乙醇对产物进行多次洗涤，并最终储存在4度乙醇溶液中。使用透射电镜对产物的外观特征进行表征分析，得到长度为1.80μm，宽度为84nm的介孔纳米线。
实施例4
实施例4与实施例1的唯一区别在于，由F127替代PluronicP123。
实施例5
实施例5与实施例2的唯一区别在于，由F127替代PluronicP123。
实施例6
实施例6与实施例3的唯一区别在于，由F127替代PluronicP123。
实施例7安全性检测
为了研究制备的二氧化硅纳米材料对于细胞的活性影响，发明人使用CCK8来评估材料的毒性。通过加入梯度含量(10-1000μg/ml)的二氧化硅纳米棒，与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)共同孵育24小时。使用酶标仪读取与CCK8共同孵育40分钟后位于450nm处的光吸收，计算细胞存活率。
结果如图2所示，二氧化硅纳米棒在10-800μg/ml的浓度范围内对细胞无任何影响，当其浓度上升至1000μg/ml时对CCK8细胞稍有影响，细胞活性为80％。
实施例8制备二氧化硅纳米基因递送系统
取100μg实施例1的二氧化硅纳米棒与20μg编码荧光素酶的微环DNA(MC.Luc)混合，获得本发明的二氧化硅纳米基因递送系统。
实施例9
将实施例8制备的二氧化硅纳米基因递送系统(即转染试剂)和承载荧光素酶报告基因的质粒DNA分别注射进6-8周龄的雌性Balb/c小鼠的腹腔中。使用Spectrum IVIS成像系统(Perkin Elmer，USA)观察转染8小时和24小时后的转染效果，通过计算每只老鼠自发产生的荧光强度，用于表征转染试剂对承载荧光素酶报告基因的质粒DNA的转染效率。
结果如图3所示，通过Spectrum IVIS成像系统显示二氧化硅纳米基因递送系统负载的荧光素酶基因在腹腔注射转染的小鼠体内表达(图3A)；而大部分小鼠在转染8小时的荧光强度要比转染24小时的要高(图3B)。说明本发明的二氧化硅纳米基因递送系统能缩短体内外源基因表达的时间，提高外源基因在体内的表达效率。
实施例10
将5×105luc-4T1细胞接种于3-5周龄的雌性Balb/c小鼠，七天后，开始使用含有二氧化硅纳米棒和治疗微环DNA的转染试剂通过腹部注射进行肿瘤杀伤。在这里，发挥作用的是一种能同时连接T细胞和肿瘤细胞，拥有刺激T细胞活化等免疫学性能从而增强对癌症细胞杀伤作用的治疗抗体。每3-4天进行一次注射治疗，并在注射后使用IVIS光谱成像系统(Perkin Elemer,USA)记录单个小鼠的生物自发光图像，由于肿瘤细胞含有lucifer基因，因此，发光图像中的发光值与肿瘤中的癌细胞活性成正比。
结果如图4所示，腹腔注射组在转染试剂治疗2天后(图4A的第9天)，小鼠的腹部的发光值有下降的趋势，在治疗8天后(图4A的第15天)，小鼠的腹部的发光值明显降低；与对照组相比在治疗8天后腹腔注射组的荧光强度＜10×105p/s，而对照组＞50×105p/s。说明本发明的二氧化硅纳米基因递送系统能与治疗微环DNA的转染试剂结合治疗肿瘤，并且能缩短转染试剂结合治疗肿瘤的时间，如腹部注射组所示，在转染试剂治疗的第2天便开始杀伤肿瘤，使肿瘤细胞的发光值有所降低；在治疗的第8天，与第1天和第4天相比，其荧光强度＜10×105p/s，说明肿瘤细胞大部分被杀伤。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述二氧化硅纳米材料由以三嵌段共聚物作为表面活性剂，原硅酸四乙酯为硅源，在酸性条件下使原硅酸四乙酯水解制备而成，其制备方法包括以下步骤：
（1）将三嵌段共聚物溶解于HCl溶液中，滴加原硅酸四乙酯，均匀搅拌后，将溶液转移到微波消解仪中反应；
（2）离心收集所得到的沉淀产物，使用含有HCl的乙醇溶液，再次使用微波消解仪反应，去除产物中的模板；使用乙醇对产物进行多次洗涤，配成一定浓度水溶液，获得棒状二氧化硅纳米材料；
所述步骤（1）中，三嵌段共聚物的质量浓度为0.27~2.67%；原硅酸四乙酯的质量浓度为0.57~5.73%；HCl溶液的浓度为2 mol/L；
所述步骤（1）微波消解仪中反应条件为：40℃反应2小时后，再100℃反应1小时；所述步骤（2）微波消解仪反应条件为：80℃环境下反应1小时；
所述二氧化硅纳米材料的长径比为2.5~21.4，具有一维结构。
2.如权利要求1所述的二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述三嵌段共聚物为P123或F127；所述P123或F127的质量浓度为0.27%，原硅酸四乙酯的质量浓度为0.57%时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为21.4；所述P123或F127的质量浓度为0.56%，原硅酸四乙酯的质量浓度为1.17%时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为6.4；所述P123或F127的质量浓度为2.67%，原硅酸四乙酯的质量浓度为5.73%时，所述二氧化硅纳米棒的长径比为2.5。
3.如权利要求1所述的二氧化硅纳米材料在制备基因递送系统中的应用。
4.一种二氧化硅纳米基因递送系统，其特征在于，所述系统是由权利要求1~2任一项所述二氧化硅纳米材料与核酸混合而成。
5.如权利要求4所述的二氧化硅纳米基因递送系统在制备用于体内转染的药物中的应用。
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