CN108570042A - 一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如式（I）所示的含1,3,4‑噻二唑的吲哚酮衍生物，新型的N‑取代‑3‑(1,3,4‑噻二唑‑2‑基)亚联氨基吲哚‑2‑酮类化合物及其制备方法，式（I）中，取代基R是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3O、Cl、Br、F、NO2、CN、F3C或SO3OH基。本发明的N‑取代‑3‑(1,3,4‑噻二唑‑2‑基)亚联氨基吲哚‑2‑酮类化合物对α‑葡萄糖苷酶具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抑制α‑葡萄糖苷酶的药品。

Description

一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法和作为抑制α-葡萄糖苷酶药物的应用。
背景技术
糖尿病是世界范围最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位致死率疾病，因此糖尿病治疗药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性和毒副作用小的糖尿病治疗药物是药物研究开发的生要方向之一。
糖尿病主要分为两种类型：I型糖尿病(胰岛素依赖型)主要是由于胰岛β细胞破坏致使血浆中胰岛素水平低于正常而引起的；II型糖尿病(非胰岛素依赖型)是最常见的一类糖尿病，占糖尿病患者总数的90%以上，且发病率日趋年轻化。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类广为人知的口服降糖药物，它通过抑制小肠的各种α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，达到治疗糖尿病的作用。目前临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要有：阿卡波糖(Acarbose)、伏列格波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)，由于阿卡波糖等具有明显的毒副作用，如：口服时会出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应。因此, 其临床应用明显受到限制。
Isatin (吲哚-2,3-二酮) 一种吲哚类化合物，系来自于海洋生物龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋抗生素，具有抑菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性，是一种很好的潜在待开发药物。鉴于此，我们利用天然产物Isatin为原料先经N苄基化后与硫代卡巴肼缩合得到中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙，然后再将此中间产物与原甲酸三乙酯缩合环化合成了一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物及其制备方法。
本发明的目的也在于提供上述含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物在制备抑制α-葡萄糖苷酶药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案：一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物，其化学结构式如式I所示：
式（I）中，取代基R是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3O、Cl、Br、F、NO2、CN、F3C或SO3OH基。
上述含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的制备方法的反应通式为：
具体步骤如下：
(1) 将不同取代基的苄氯和吲哚-2,3-二酮溶于反应溶剂中，在室温条件下进行亲核取代反应，反应完成后加入二氯甲烷，再用水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥；过滤掉滤渣，将溶剂旋干得中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮；
(2) 将上述中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮与硫代卡巴肼溶于反应溶剂中进行缩合反应，加热回流，反应完成后，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶得另一中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙；
(3) 将上述中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙与原甲酸三乙酯混合进行缩合环化反应，加热回流，反应完成后，旋干残余的原甲酸三乙酯，柱层析分离提纯得到含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物，即N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮。
作为优选，步骤(1)中亲核取代反应所用的碱为碳酸钾，搅拌温度为室温，反应溶剂为DMF。
作为优选，步骤(2)中缩合反应所用的催化剂为冰乙酸，搅拌温度为65-78℃，搅拌时间为4-5小时，反应溶剂为无水乙醇。
作为优选，步骤(3)中缩合环化反应的搅拌温度为110-120℃，搅拌时间为1-2小时。
根据所述方法制备的含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物在制备抑制α-葡萄糖苷酶药物中的应用。
所述抑制α-葡萄糖苷酶药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
本发明的有益效果: 通过实验证明，本发明的N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮衍生物对α-葡萄糖苷酶具有良好抑制活性。可用于制备抑制α-葡萄糖苷酶的药物。并且合成方法简单，材料易得，为解决抑制α-葡萄糖苷酶药物提供了一种新的开发途径。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现给出制备含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的实施例，本发明包括但不好限于此制备方法。
实施例1：N-苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ia）的合成。
将吲哚-2,3-二酮(2mmol)和苄氯(3mmol)溶于5mL DMF中，加入碳酸钾（3 mmol），室温反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，再用水洗涤2~3次，有机相用无水MgSO4干燥、过滤，将溶剂旋干即得中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮1。
称取上述得到的中间产物N-取代吲哚-2,3-二酮1 (2mmol) 溶解于10mL无水乙醇中，加入硫代卡巴肼(2.4mmol)，搅拌均匀后，逐滴加入冰乙酸0.3mL，于75℃油浴中回流，TLC跟踪反应进程。反应结束后冷至室温，滤渣用四氢呋喃和甲醇混合溶液重结晶既得中间产物N-取代-吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙2。
将上一步所得中间产物N-取代-吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙2 （2mmol）加入到10mL原甲酸三乙酯中，在120℃油浴中回流，TLC跟踪反应进程。待反应结束后，旋干溶剂，柱层析分离纯化得黄色目标产物N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ia）所示，产率：82% 。
Ia
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.97 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 161.63, 142.02, 135.02,133.00, 130.70, 128.98, 128.72, 128.03, 127.40, 123.29, 120.61, 119.61,110.01, 43.54; ESI MS m/z: 336 (M+H)+.
实施例2：N-对甲氧基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ib）的合成。
本实施例的制备方法除用对甲氧苄氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得棕黄色固体N-对甲氧基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ib）所示，产率：68% 。
Ib
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 169.32, 161.57, 159.33, 145.73, 142.02, 133.06, 130.65, 128.86,127.02, 123.21, 120.57, 119.60, 114.31, 109.99, 55.28, 43.01; ESI MS m/z: 366(M+H)+.
实施例3：N-对氯苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ic）的合成。
本实施例的制备方法除用对氯苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-对氯苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ic）所示，产率：60% 。
Ic
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:168.22, 160.54, 144.78, 140.65, 132.94, 132.50, 131.71, 129.67, 128.15,127.76, 122.42, 119.68, 118.61, 108.79, 41.87; ESI MS m/z: 370 (M+H)+.
实施例4：N-邻氟苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Id）的合成。
本实施例的制备方法除用邻氟苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色晶体N-邻氟苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Id）所示，产率：67% 。
Id
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 – 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 169.30, 161.64, 159.61, 145.79, 141.73, 132.85, 130.82,129.95, 129.78, 124.71, 123.39, 122.10, 120.59, 119.55, 115.70, 109.76,36.94; ESI MS m/z: 354 (M+H)+.
实施例5：N-间氯苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ie）的合成。
本实施例的制备方法除用间氯苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-间氯苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ie）所示，产率：70% 。
Ie
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.25,161.55, 145.83, 141.64, 137.06, 134.89, 132.68, 130.74, 130.28, 128.32,127.43, 125.50, 123.48, 120.71, 119.62, 109.79, 42.96; ESI MS m/z: 370 (M+H)+.
实施例6：N-对甲苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（If）的合成。
本实施例的制备方法除用对甲苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-对甲苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（If）所示，产率：72% 。
If
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H),2.33 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.30, 160.58, 144.69, 141.04,136.78, 132.03, 130.93, 129.64, 128.59, 126.38, 122.19, 119.53, 118.58,108.99, 42.28, 20.09; ESI MS m/z: 350 (M+H)+.
实施例7：N-邻甲基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮 (Ig) 的合成。
本实施例的制备方法除用邻甲苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-邻甲苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ig）所示，产率：62% 。
Ig
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 4.0 Hz,1H), 7.11 – 7.09 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.97 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.32, 161.66,145.77, 142.22, 135.71, 132.89, 132.41, 130.82, 130.75, 127.85, 126.41,126.39, 123.32, 120.58, 119.60, 110.25, 41.70, 19.37; ESI MS m/z: 350 (M+H)+.
实施例8：N-邻溴苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ih）的合成。
本实施例的制备方法除用邻溴苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-邻溴苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ih）所示，产率：75% 。
Ih
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:169.27, 161.75, 145.82, 141.75, 133.76, 133.17, 132.75, 130.86, 129.44,127.95, 127.86, 123.53, 122.76, 120.65, 119.59, 110.14, 43.57; ESI MS m/z:414 (M+H)+.
实施例9：N-邻氰基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ii）的合成。
本实施例的制备方法除用邻氰基苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-邻氰基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ii）所示，产率：65% 。
Ii
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:169.20, 161.73, 145.94, 141.24, 138.74, 133.61, 133.24, 132.40, 130.94,128.64, 128.02, 123.75, 120.80, 119.63, 117.18, 111.51, 109.75, 41.47; ESI MSm/z: 361 (M+H)+.
实施例10：N-间氰基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮（Ij）的合成。
本实施例的制备方法除用间氰基苄基氯代替苄氯外，其余同实施例1，最后得黄色固体N-间氰基苄基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮，其化学结构式如式（Ij）所示，产率：71% 。
Ij
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.01 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.17, 161.57, 145.90,141.31, 136.77, 132.42, 131.82, 131.78, 130.79, 130.72, 129.95, 123.72,120.90, 119.71, 118.27, 113.24, 109.51, 42.76; ESI MS m/z: 361 (M+H)+.
下面通过活性实验实例对本发明作进一步详细的描述。
采用对硝基苯酚-α-葡萄糖苷(pNPG) 为底物，在0.01M 磷酸缓冲液(pH7.0) 中进行。pNPG 被α-葡萄糖苷酶分解为对硝基苯酚，用紫外-可见分光光度计在410nm 波长处测量其吸光度的变化从而计算酶的活性。样品和阳性对照(白藜芦醇)均配成DMSO 溶液( 均为20μmol/mL)，酶和底物用0.01M 磷酸缓冲液配成适宜浓度溶液，1mL初始反应体系内含0.8unit 酶，0.2μmol 底物，10μL DMSO。取适量酶液，加入空白DMSO 溶液或样品的DMSO溶液，混匀，静置20 分钟，加入底物，混匀，立即在410nm 波长处检测1min 内体系的吸光度的变化值。用如下公式计算酶活性：抑制率(％ ) ＝ [(B-S)/B]×100％，其中B为加空白DMSO时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线得出其IC50 值，测试结果见表 1。
表1 N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮衍生物的α-葡萄糖苷酶
抑制剂活性
从表1可以看出，N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮衍生物对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，其中化合物Ic，Id，Ie,和Ih对α-葡萄糖苷酶均具有很好的抑制效果，而且它们的IC50值均小于阳性对照物Rresveratrol (白藜芦醇)。

Claims (7)

1.一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物，其化学结构式如式(I)所示：
式（I）中，取代基R是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH3O、Cl、Br、F、NO2、CN、F3C或SO3OH。
2.一种含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 将不同取代基的苄氯和2,3-吲哚二酮溶于反应溶剂中，在室温条件下进行亲核取代反应，反应完成后加入二氯甲烷，再用水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥；过滤掉滤渣，将溶剂旋干得中间产物N-取代-2,3-吲哚二酮；
(2) 将上述中间产物N-取代-2,3-吲哚二酮与硫代卡巴肼溶于反应溶剂中进行缩合反应，加热回流，反应完成后，冷却沉淀，过滤收集固体，重结晶得另一中间产物N-取代-吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙；
(3) 将上述中间产物N-取代-吲哚-2,3-二酮硫代卡巴腙与原甲酸三乙酯混合进行缩合环化反应，加热回流，反应完成后，旋干残余的原甲酸三乙酯，柱层析分离提纯得到含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物（N-取代-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)亚联氨基吲哚-2-酮）。
3.如权利要求2所述的含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中亲核取代反应所用的碱为碳酸钾，搅拌温度为室温，反应溶剂为DMF。
4.如权利要求2所述的含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中缩合反应所用的催化剂为冰乙酸，搅拌温度为65-78℃，搅拌时间为4-5小时，反应溶剂为无水乙醇。
5.如权利要求2所述的含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中缩合环化反应的搅拌温度为110-120℃，搅拌时间为1-2小时。
6.如权利要求1所述方法制备的含1,3,4-噻二唑的吲哚酮衍生物在制备抑制α-葡萄糖苷酶药物中的应用。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述抑制α-葡萄糖苷酶药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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