CN108567983A - 一种纳米复合材料、其制备方法及应用 - Google Patents

一种纳米复合材料、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种纳米复合材料，所述纳米复合材料包括功能性纳米颗粒、在所述功能性纳米颗粒的表面修饰的第一修饰物、与第一修饰物通过酰胺键连接的第二修饰物；所述功能性纳米颗粒包含磁性材料和/或荧光材料；所述第二修饰物能够与靶标结合。所述纳米复合材料可用于实体瘤示踪剂尤其是三阴性乳腺癌细胞示踪剂。该纳米复合材料用作三阴性乳腺癌细胞示踪剂时，能够特异性靶向三阴乳腺癌细胞表达的EGFR，从而达到检测三阴乳腺癌。

Description

一种纳米复合材料、其制备方法及应用
技术领域
本申请涉及一种纳米复合材料、其制备方法及其在制备三阴性乳腺癌细胞示踪剂中的应用，属于医药和材料领域。
背景技术
癌症又称恶性肿瘤，是机体在各种致瘤因素如紫外、化学试剂等作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。2015年，美国从新癌症病例和致死性中评估了十大主要癌症类型，在女性中乳腺癌占据了首要的位置。而乳腺癌是一种高度异质的特殊的癌症，根据细胞受体可以分为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER2)以及三阴性乳腺癌(TNBC)。三阴乳腺癌由于其恶性程度高，预前预后十分困难引起了人们的广泛关注。
因此，十分有必要开发一种能够高灵敏、高特异性检测三阴性乳腺癌的新方法，为临床上癌症的预前和预后提供依据。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种纳米复合材料，所述纳米复合材料可用于实体瘤示踪剂尤其是三阴性乳腺癌细胞示踪剂。该纳米复合材料用作三阴性乳腺癌细胞示踪剂时，能够特异性靶向三阴乳腺癌细胞表达的EGFR，从而达到检测三阴乳腺癌的目的。
所述纳米复合材料，所述纳米复合材料包括功能性纳米颗粒、在所述功能性纳米颗粒的表面修饰的第一修饰物、与第一修饰物通过酰胺键连接的第二修饰物；
所述功能性纳米颗粒包含磁性材料和/或荧光材料；
所述第二修饰物能够与靶标结合。
优选地，所述功能性纳米颗粒包括稀土上转换材料、稀土上转换材料与铁系金属氧化物的复合材料中的至少一种。所述铁系金属氧化物包括铁的氧化物、钴的氧化物、镍的氧化物。
作为一种优选的实施方式，所述功能性纳米颗粒具有核壳结构，包括由核材料形成的核和包覆在核外面由第I层壳材料形成的第I层壳；
所述核材料选自掺杂的稀土上转换材料，所述第I层壳材料选自稀土上转换材料中的至少一种；或者
所述核材料选自铁系金属氧化物中的至少一种，所述第I层壳材料选自稀土上转换材料、掺杂的稀土上转换材料中的至少一种。
进一步地，所述功能性纳米颗粒还可以包括包覆在第I层壳外面由第II层壳材料形成的第II层壳；所述II层壳材料选自非金属氧化物中的至少一种。
优选地，所述稀土上转换材料选自含有Gd或Y的稀土上转换材料中的一种；所述掺杂的稀土上转换材料选自Yb和Er掺杂的，或Yb、Er和Yb/Tm掺杂的含有Gd或Y的稀土上转换材料中的至少一种。
优选地，所述稀土上转换材料选自NaGdF4、NaYF4中的至少一种。
优选地，所述掺杂的稀土上转换材料选自Yb和Er掺杂的，或Yb、Er和Yb/Tm掺杂的NaGdF4和/或NaYF4。
优选地，所述功能性纳米复合颗粒选自六角相、立方相、球状和棒状中的至少一种；优选所述功能性纳米复合颗粒为六角相。
为方便表述，本申请中核壳结构采用“核材料@第I层壳材料”、“核材料@第I层壳材料@第II层壳材料”…的方式表达。
进一步优选地，所述功能性纳米颗粒选自具有以下核壳结构中的至少一种：
β-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4、β-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4@SiO2、
β-NaYF4:Yb,Er@NaGdF4、β-NaYF4:Yb,Er@NaGdF4@SiO2、
α-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4、α-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4@SiO2、
α-NaYF4:Yb,Er@NaGdF4、α-NaYF4:Yb,Er@NaGdF4@SiO2、
Fe3O4@NaYF4:Yb,Er、Fe3O4@NaYF4:Yb,Er@SiO2。
优选地，所述铁系金属氧化物为Fe3O4。
优选地，所述非金属氧化物为SiO2。
作为一种实施方式，所述第一修饰物来源于第一化合物，所述第二修饰物来源于第二化合物；
所述第一化合物对功能性纳米颗粒表面修饰后，与所述第二化合物反应生成酰胺键，所述第一化合物和所述第二化合物分别形成第一修饰物和第二修饰物；
所述第一化合物选自含有羧基和/或氨基的化合物中的至少一种；
所述第二化合物选自能够与第一化合物反应生成酰胺键的化合物中的至少一种。
所述第一化合物选自含有羧基和/或氨基的化合物中的至少一种。由于功能性纳米颗粒为油相，只能均匀分散在有机溶剂如环己烷中，通过表面羧基化或氨基化，一方面可以使功能性纳米颗粒均匀分散在水相中，另一方面使功能性纳米颗粒表面官能团化，从而能够实现其与第二化合物的偶联。
优选地，所述第一化合物选自柠檬酸、柠檬酸钠、丁二酸酐、3-氨丙基三乙氧基硅烷、丙烯酸、聚丙烯酸、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、含有谷氨酸和天门冬氨酸的多肽和蛋白质、含有羧基的多糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、含有赖氨酸和精氨酸的多肽和蛋白质、含有氨基的多糖中的至少一种。
优选地，所述第二化合物选自能够与癌细胞靶向结合的化合物中的至少一种。进一步优选地，所述第二化合物选自单克隆抗体、适配子、多肽中的至少一种。更进一步优选地，所述第二化合物选自含有氨基的单克隆抗体、半乳糖胺、含有羧基的单克隆抗体、叶酸中的至少一种。
在功能性纳米颗粒表面共价偶联能够与癌细胞靶向结合的化合物的目的是为了提高纳米材料对不同亚型乳腺癌细胞的靶向能力，以提高其与不同亚型乳腺癌细胞的特异性相互作用。
作为一种具体的实施方式，所述单克隆抗体选自抗EGFR(英文原文：epidermalgrowth factor receptor)的单克隆抗体中的至少一种。优选地，所述第二化合物为多肽GE11和/或多肽D4。
作为一种实施方式，所述靶标为实体瘤细胞。
作为一种优选的实施方式，所述靶标为三阴乳腺癌的癌细胞。
优选地，所述功能性纳米颗粒的粒径小于1μm。
进一步优选地，所述功能性纳米颗粒的粒径为10～100nm。
优选地，所述功能性纳米颗粒的粒径为10～25nm。
优选地，所述功能性纳米颗粒的粒径为30～50nm。
根据本申请的又一方面，提供制备上述任一纳米复合材料的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a)得到功能性纳米颗粒；
b)将功能性纳米颗粒与第一化合物接触，使功能性纳米颗粒的表面具有羧基和/或氨基；
c)采用二亚胺化合物和/或二酰亚胺化合物对功能性纳米颗粒的表面的羧基和/或氨基进行活化；
d)将步骤c)所得的表面羧基和/或氨基经活化后的功能性纳米颗粒与第二化合物接触反应生成酰胺键，得到所述纳米复合材料。
所述功能性纳米颗粒通过商业购买获得或者通过制备获得均可。
优选地，步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
a1)制备功能性纳米颗粒中的核；
a2)将步骤a1)所得的核与含有制备第I层壳材料的原料的体系接触，包覆第I层壳；
当功能性纳米颗粒包括第II层壳时，所述功能性纳米颗粒的制备方法中还包括：a3)将步骤a2)所得包覆第I层壳的材料与含有制备第II层壳材料的原料的体系接触，包覆第II层壳。
作为一种实施方式，步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
a1)将含有制备核材料的原料的有机溶液置于非活性气氛中，于280℃～350℃(300℃～320℃)下保持不少于20min，经冷却、沉淀、洗涤、分离得到功能性纳米颗粒中的核；
a2)将步骤a1)中所得核置于含有制备第I层壳材料的有机溶液中，置于非活性气氛中，于280℃～350℃(300℃～320℃)下保持不少于20min，经冷却、沉淀、洗涤、分离得到包覆第I层壳的功能性纳米颗粒；
所述非活性气氛选自氮气、惰性气体中的至少一种。
优选地，步骤a1)中含有制备核材料的原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3和/或Y(CF3COO)3、Yb(CF3COO)3、Er(CF3COO)3溶解于由油酸、1-十八烯和油胺组成的有机溶剂中得到。
优选地，步骤a2)中含有制备第I层壳材料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3溶解于由油酸、1-十八烯和油胺组成的有机溶剂中得到。
作为一种实施方式，步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
将铁系金属的草酸盐加入含有制备第I层壳材料的有机溶液中，置于非活性气氛中，于320℃～380℃下保持不少于30min，经冷却、洗涤、分离得到包覆第I层壳材料的功能性纳米颗粒；
所述非活性气氛选自氮气、惰性气体中的至少一种。
作为一种实施方式，步骤a)中功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
ai)将含有制备核材料的原料的有机溶液置于真空条件下，于100℃～150℃保持不少于20min，得到体系A；
aii)将含有制备第I层壳材料原料的有机溶液置于真空条件下，于100℃～150℃保持不少于20min，得到体系B；
aiii)非活性气氛中，将体系A滴加入300℃～350℃的有机溶剂中，反应不少于10min，得到体系C；
aiv)将体系B滴加入体系C，300℃～350℃保持不少于10min，经过冷却、沉淀、洗涤、分离，即得到包覆第I层壳的功能性纳米颗粒。
优选地，步骤ai)中含有制备核材料的原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3和/或Y(CF3COO)3、Yb(CF3COO)3、Er(CF3COO)3溶解于由油酸和1-十八烯组成的有机溶剂中得到。
优选地，步骤aii)中含有制备第I层壳材料原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3溶解于由油酸和1-十八烯组成的有机溶剂中得到。
优选地，步骤aiii)中所述有机溶剂由油酸和1-十八烯组成。
作为一种实施方式，步骤a)中所述功能性纳米颗粒的制备方法还包括包覆第II层壳材料的步骤，具体如下：
将分散有包覆第I层壳的功能性纳米颗粒的体系与含有表面活性剂的体系混合并超声分散后，加入氨水混合均匀后，加入硅酸烷基酯搅拌不少于6小时；再加入含有氨基的硅酸烷基酯搅拌不少于2小时，即得包覆第I层壳和第II层壳的功能性纳米颗粒；
所述硅酸烷基酯选自具有式I所示化学式的化合物中的至少一种；
所述含有氨基的硅酸烷基酯选自具有式II所示化学式的化合物中的至少一种；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自C1～C20的烷基；
R8、R9、R10独立地选自氢、C1～C20的烷基。
优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自C1～C5的烷基；R8、R9、R10独立地选自氢、C1～C5的烷基。
优选地，所述步骤b)为将分散有功能性纳米颗粒的体系与含有第一化合物的溶液混合，于90℃～150℃下保持不少于30min后，升温至200℃～250℃保持不少于30min，经冷却、沉淀、洗涤、分离，使功能性纳米颗粒的表面具有羧基和/或氨基。
优选地，所述步骤c)为将含有二亚胺化合物和/或二酰亚胺化合物的缓冲溶液与分散有表面具有羧基和/或氨基的功能性纳米颗粒的缓冲溶液混合，在-4℃～4℃下活化不少于10min。
优选地，所述步骤d)为将分散有步骤c)所得的表面羧基和/或氨基经活化后的功能性纳米颗粒的缓冲溶液与溶解有第二化合物的缓冲溶液混合，5℃～35℃下反应不少于6小时，经分离即得所述纳米复合材料。
优选地，步骤c)和步骤d)中所述缓冲溶液的pH为7.0～7.8。
根据本申请的又一方面，提供一种实体瘤示踪剂，含有上述任一纳米复合材料中的至少一种和/或根据上述任一方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种。
根据本申请的又一方面，提供一种三阴性乳腺癌细胞示踪剂，含有上述任一纳米复合材料中的至少一种和/或根据上述任一方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种。
根据本申请的又一方面，提供上述任一纳米复合材料中的至少一种和/或根据上述任一方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种在制备实体瘤示踪剂中的应用。
根据本申请的又一方面，提供上述任一纳米复合材料中的至少一种和/或根据上述任一方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种在制备三阴性乳腺癌细胞示踪剂中的应用。
作为本申请一个具体的实施方式，所述纳米复合材料对三阴乳腺癌检测用的磁/光响应的复合纳米材料检测原理如图1所示，利用三阴乳腺癌细胞表面特异性抗原的高表达进行诊断和检测。当乳腺癌细胞表面特异性抗原或者抗体的不表达、少表达或者高表达时，与偶联有特异性靶向分子的纳米材料发生特异性相互作用，表达程度越高与纳米材料发生的特异性相互作用就越强，所检测到的信号就越强。
本申请中，氨基可以表示为—NRR’，其中，R和R’独立地选自氢、碳原子数≥1的基团。
多肽GE11的氨基酸序列为：YHWYGYTPQNVI。
多肽D4的氨基酸序列为：LARLLT。
本申请能产生的有益效果：
本申请创造性地将靶分子修饰于功能性纳米颗粒，从而大大提高了纳米复合材料与靶标(例如三阴乳腺癌细胞)的结合能力，进而大大提高了检测的特异性。
利用本申请的功能性纳米颗粒不仅能够进行磁共振成像检测，同时具备了荧光特性，能够进行荧光检测，实现了高灵敏度的双模态检测，为乳腺癌细胞的检测提供了一种很好的检测手段。
附图说明
图1是本申请所述纳米复合材料一种实施方式及其用作示踪剂的示意图。
图2显示了激光共聚焦显微镜下的与β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@PAA@GE11结合的三阴乳腺癌细胞。
图3显示了与β-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4@PAA@GE11结合的三阴乳腺癌细胞样品用1.5T场MR成像仪进行体外细胞MR成像结果。
图4显示了实施例33中四种不同细胞浓度下的荧光强度结果。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
实施例中，共聚焦显微成像采用德国徕卡(Leica)公司的leica型TCS SP8X共聚焦显微镜。
实施例中，核磁共振成像采用纽迈电子科技有限公司的0.5T的MesoMR23-060H-1MR型核磁共振成像仪。
实施例中，纳米颗粒的粒径采用英国马尔文仪器有限公司的Zetasizer Nano ZSE纳米粒度仪进行测定。
油酸简写为OA；1-十八烯简写为ODE；聚丙烯酸简写为PAA；油胺简写为OM；柠檬酸简写为Cit；二乙二醇简写为DEG；RE代表稀土元素中的至少一种(例如Gd、Yb和Er)。
PBS配方(pH7.4)：
磷酸二氢钾0.27g、磷酸氢二钠1.42g、氯化钠8g、氯化钾0.2g，加去离子水800mL充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调pH至7.4，最后定容到1L。
实施例1 GE11多肽与PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
a)将10mL油酸(OA)和15mL的1-十八烯(ODE)加入三口瓶中混合均匀，温度设定50℃，真空泵抽真空15min直至液体中无气泡，接着将温度升至125℃，保温30min，得到体系C1。
b)将170mgCF3COONa、537mg Gd(CF3COO)3、141mg Yb(CF3COO)3、14mgEr(CF3COO)3、5mL OA以及2.5mL ODE混合均匀，温度设定50℃，真空泵抽真空15min直至液体中无气泡，接着将温度升至125℃，保温30min，得到体系A1。
c)将170mgCF3COONa、688mg Gd(CF3COO)3、5mLOA以及2.5mLODE混合均匀，温度设定50℃，真空泵抽真空15min直至液体中无气泡，接着将温度升至125℃，保温30min，得到体系B1。
d)向装载体系C1的三口瓶中通入氮气，升温至310℃，将体系B1缓慢匀速滴进体系C1中(尽量让液体缓慢连续的滴下)，保证5min左右滴完，温度保持305℃，反应20min，得到体系D1。
e)将体系B1缓慢匀速滴进体系D1中(尽量让液体缓慢连续的滴下)，保证5min左右滴完，温度保持在305℃，20min后反应完全结束。
f)反应完全结束后，关掉热源，自然冷却至室温。
g)加入过量的乙醇洗涤，离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再将所得固体分散在环己烷中，再用乙醇洗涤并离心，重复三次。
h)最后将所得的功能性纳米颗粒500mg分散在10mL环己烷中，得到分散液I。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)聚丙烯酸(PAA)修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
a)在三口烧瓶中称取300mg的PAA，加入30mL的二乙二醇(DEG)，将温度加热到110℃，使PAA完全溶解，溶液变澄清透明，在此过程中一直通氮气，得到PAA溶液。
b)取2mL分散液I，12000rpm，离心10min，倒掉上清液，加入2mL甲苯和3mL的三氯甲烷溶液，超声分散。
c)将步骤b)的混合溶液逐渐滴加进放置有PAA溶液的三口烧瓶中，温度保持在110℃，保温1h。
d)1h后，将温度升至220℃，保温1.5h。
e)反应结束后，自然冷却至室温，加入过量乙醇洗涤离心，12000rpm，10min。
f)加入乙醇/水(v/v＝1:1)洗涤三次，即得PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4。
g)将所得PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4分散在3mL的PBS(pH＝7.4)中，得到分散液II。
(3)GE11多肽与PAA修饰的功能性纳米颗粒的偶联
a)称取10mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)和10mg的NHS，加入10mL的PBS(pH＝7.4)完全溶解，得到EDAC/NHS的混合溶液；将10mg GE11溶解在10mL的PBS(pH＝7.4)中，得到多肽溶液。
b)在分散液II中加入2mL上述EDAC/NHS的混合溶液，磁子搅拌，在冰浴下活化20min。
c)活化结束后，经12000rpm，10min离心，倒掉上清液，将所得固体分散在4mL的PBS(pH＝7.4)中，加入1mL多肽溶液，搅拌，室温下反应16h。
d)反应结束后，12000rpm，10min，离心，最后所得固体分散在5mL的纯水中，即得GE11多肽与PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4。其能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例2 GE11多肽与PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
将实施例1中(1)中步骤(b)的Gd(CF3COO)3换成同等摩尔数的Y(CF3COO)3，其他原料种类及用量和步骤不变，即可制得β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4功能性纳米颗粒。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，其他条件和步骤同实施例1步骤(2)。
(3)GE11多肽与PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
除了将PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，其他条件和步骤同实施例1步骤(3)。
用PAA修饰功能性纳米颗粒，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，用PAA修饰功能性纳米颗粒以及功能性纳米颗粒与多肽分子GE11偶联的步骤均与实施例1相同，经过上述一系列反应即可获得具有靶向性的GE11多肽与PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例3 GE11多肽与PAA修饰的α-NaGdF4：Yb,Er@NaGdF4
(1)α-NaGdF4：Yb,Er@NaGdF4的制备
a)在三口烧瓶中加入40mmol的OA/OM/ODE(摩尔比为1:1:2)，并分别加入1mmol的RE(CF3COO)3(其中，RE＝Gd:Yb:Er的摩尔比为78:20:2)以及CF3COONa。
b)将三口烧瓶加热到100℃，真空泵抽真空30min，直至液体中没有气泡并且变成透明的液体。
c)接着将温度升至260℃，在氮气保护下保温30min。
d)反应完全结束后，关掉热源，自然冷却至室温。
e)加入过量的乙醇洗涤并离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再分散在环己烷中，再用乙醇洗涤沉淀，重复三次，所得固体即为核材料。
f)同样地，在三口烧瓶中加入40mmol的OA/OM/ODE(摩尔比为1:1:2)，并分别加入1mmol的Gd(CF3COO)3、CF3COONa以及上述制备好的核材料。
g)将三口烧瓶加热到100℃，真空泵抽真空30min，直至液体中没有气泡并且变成透明的液体。
h)接着将温度升至260℃，在氮气保护下保温30min。
i)反应完全结束后，关掉热源，自然冷却至室温。
j)加入过量的乙醇离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再分散在环己烷中，再用乙醇洗涤沉淀，重复三次，所得固体即为功能性纳米颗粒。
k)最后将所得的功能性纳米颗粒分散在10mL环己烷中。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)聚丙烯酸(PAA)修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例1中步骤(2)。
(3)GE11多肽与PAA修饰的功能性纳米颗粒的偶联
同实施例1中步骤(3)。
用PAA修饰功能性纳米颗粒，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，用PAA修饰功能性纳米颗粒以及功能性纳米颗粒与多肽分子GE11偶联的步骤均与实施例1相同，经过上述一系列反应即可获得具有靶向性的GE11多肽与PAA修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例4 GE11多肽与PAA修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
a)在三口烧瓶中加入40mmol的OA/OM/ODE(摩尔比为1:1:2)，并分别加入1mmol的RE(CF3COO)3(其中，RE＝Y：Yb：Er的摩尔比为78:20:2)以及CF3COONa。
b)将三口烧瓶加热到100℃，真空泵抽真空30min，直至液体中没有气泡并且变成透明的液体。
c)接着将温度升至250℃，在氮气保护下保温45min。
d)反应完全结束后，关掉热源，自然冷却至室温。
e)加入过量的乙醇洗涤并离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再分散在环己烷中，再用乙醇洗涤沉淀，重复三次，所得固体即为核材料。
f)同样地，在三口烧瓶中加入40mmol的OA/OM/ODE(摩尔比为1:1:2)，并分别加入1mmol的Gd(CF3COO)3、CF3COONa以及上述制备好的核材料。
g)将三口烧瓶加热到100℃，真空泵抽真空30min，直至液体中没有气泡并且变成透明的液体。
h)接着将温度升至260℃，在氮气保护下保温30min。
i)反应完全结束后，关掉热源，自然冷却至室温。
j)加入过量的乙醇离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再分散在环己烷中，再用乙醇洗涤沉淀，重复三次，所得固体即为功能性纳米颗粒。
k)最后将所得的功能性纳米颗粒分散于10mL环己烷中。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)聚丙烯酸(PAA)修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例1中步骤(2)。
(3)GE11多肽与PAA修饰的功能性纳米颗粒的偶联
同实施例1中步骤(3)。
用PAA修饰功能性纳米颗粒，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，用PAA修饰纳米材料以及纳米材料与多肽分子GE11偶联的步骤均与实施例1相同，经过上述一系列反应即可获得具有靶向性的GE11多肽与PAA修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4复合纳米材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例5 GE11多肽与PAA修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb,Er
(1)Fe3O4@NaYF4：Yb，Er的制备
a)将5.9mmol的CF3COONa和2mmol的RE(CF3COO)3(其中，RE＝Y：Yb：Er的摩尔比为78:20:2)溶解在10mL油胺(OM)和10.....mL1-十八烯(ODE)中。
b)将温度加热到120℃，真空泵抽真空30min。
c)在氮气保护下，加入7mmol的Fe(CO)5，接着将溶液加热至200℃，保温20min。
d)保温结束后，升温至340℃，反应1h。
e)反应完全结束后，去掉热源，自然冷却至室温。
f)加入过量的乙醇离心，转速在12000rpm、离心10min/次。再分散在环己烷中，再用乙醇洗涤沉淀，重复三次，所得固体即为功能性纳米颗粒。
g)最后将所得的功能性纳米颗粒溶解在10mL环己烷中。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)聚丙烯酸(PAA)修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例1中步骤(2)。
(3)GE11多肽与PAA修饰的功能性纳米颗粒的偶联
同实施例1中步骤(3)。
用PAA修饰功能性纳米颗粒，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，用PAA修饰功能性纳米颗粒以及功能性纳米颗粒与多肽分子GE11偶联的步骤均与实施例1相同，即可获得具有靶向性的GE11多肽与PAA修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例6 GE11多肽和柠檬酸修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例1。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)柠檬酸修饰β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
用小分子柠檬酸修饰β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4表面，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团。具体步骤如下：
a)称取2mmol柠檬酸三钠于三口烧瓶中，加入15mL二乙二醇(DEG)，在氮气保护下加热至110℃，保温30min，得到柠檬酸三钠溶液。
b)取2mL分散液I，12000rpm离心10min，倒掉上清液，加入5mL氯仿/甲苯(v/v＝3:2)，超声分散。
c)将步骤b所得混合液滴加入放置有柠檬酸三钠溶液的三口烧瓶中，继续加热至160℃，保温3h直至溶液变澄清。
d)反应结束后自然冷却至室温，加入0.1mol/L的HCl，析出产物，12000rpm离心10min，再用乙醇/水(v/v＝1:1)洗涤，重复三次。即可制得Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4。
(3)GE11多肽与Cit修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4换成Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4，其他同实施例1步骤(3)，即可获得具有靶向性的GE11多肽与Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例7 GE11多肽与Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例2步骤(1)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(2)。
(3)GE11多肽与Cit修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(3)。
与实施例2中步骤相同制得油相β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，接着用小分子柠檬酸修饰β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4表面，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，具体步骤与实施例6中相同，即可获得具有靶向性的GE11多肽与Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例8 GE11多肽与Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例3步骤(1)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(2)。
(3)GE11多肽与Cit修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(3)。
与实施例3中步骤相同制得油相α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4，接着用小分子柠檬酸修饰α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4表面，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，具体步骤与实施例6中相同，即可获得具有靶向性的GE11多肽与Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例9 GE11多肽与Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
(1)α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例4步骤(1)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(2)。
(3)GE11多肽与Cit修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4其他同实施例6步骤(3)。
与实施例4中步骤相同制得油相α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，接着用小分子柠檬酸修饰α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4表面，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，具体步骤与实施例6中相同，即可获得具有靶向性的GE11多肽与Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@GE11纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例10GE11多肽与Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb,Er
(1)Fe3O4@NaYF4：Yb,Er的制备
同实施例5步骤(1)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(2)Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Fe3O4@NaYF4：Yb，Er其他同实施例6步骤(2)。
(3)GE11多肽与Cit修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er其他同实施例6步骤(3)。
与实施例5中步骤相同制得油相Fe3O4@NaYF4：Yb，Er，接着用小分子柠檬酸修饰Fe3O4@NaYF4：Yb，Er表面，一方面能够将功能性纳米颗粒由油相转移至水相，另一方面能在功能性纳米颗粒表面修饰上能与多肽分子氨基端偶联的羧基基团，具体步骤与实施例6中相同，即可获得具有靶向性的GE11多肽与Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@GE11纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例11 GE11多肽与丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
(1)β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例1中步骤(1)。
(2)丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2的制备
在β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4表面包一层SiO2，将SiO2表面氨基化，氨基化后纳米材料再与丁二酸酐反应，制得丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2。具体步骤如下：
a)将1mL的表面活性剂CO-520分散在18mL环己烷中，超声5min，得到表面活性剂溶液。
b)将2mL分散液I加入上述表面活性剂溶液中，搅拌2h直至溶液成均相。
c)2h后，缓慢加入1.5mL氨水(30％)，搅拌至溶液呈透明乳液。
d)精确控制硅酸四乙酯(TEOS)的加入量，加入100μl(可分步加入)。
e)室温下，密封搅拌16h。
f)16h后，加入50μl的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，搅拌反应4h。
g)加入甲醇沉淀离心，再分散于乙醇中，重复三次，最后将所得固体分散于4mL的二甲基甲酰胺(DMF)。
h)在步骤g)所得分散液中加入200mg的丁二酸酐，室温下搅拌反应8h。
i)反应结束后12000rpm离心10min，水洗3次，最后将制得的丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2，并分散在5mL纯水中，得到分散液III。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(3)GE11多肽与丁二酸酐修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将分散液II替换为分散液III，其他条件和步骤同实施例1中(3)即可获得具有靶向性的GE11多肽与丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例12 GE11多肽与丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
(1)β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例2中步骤(1)。
(2)丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2的制备
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，其他同实施例11步骤(2)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(3)GE11多肽与丁二酸酐修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2替换为丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2，其他同实施例11步骤(3)。
与实施例2中步骤相同制得油相β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，接着在油相β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4表面包一层SiO2，将SiO2表面氨基化，氨基化后功能性纳米颗粒再与丁二酸酐反应，制得羧基化的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2-COOH。具体步骤与实施例11相同，即可得具有靶向特异性的GE11多肽与丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例13 GE11多肽与丁二酸酐修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
(1)α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例3步骤(1)。
(2)丁二酸酐修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2的制备
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4，其他同实施例11步骤(2)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(3)GE11多肽与丁二酸酐修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2替换为丁二酸酐修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2，其他同实施例11步骤(3)。
与实施例3中步骤相同制得油相α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4，接着在油相α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4表面包一层SiO2，将SiO2表面氨基化，氨基化后功能性纳米颗粒再与丁二酸酐反应，制得羧基化的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2-COOH。具体步骤与实施例11相同，即可得具有靶向特异性的GE11多肽与丁二酸酐修饰的α- NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例14 GE11多肽与丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
(1)α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4的制备
同实施例4步骤(1)。
(2)丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4 @SiO2 的制备
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，其他同实施例11步骤(2)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(3)GE11多肽与丁二酸酐修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2替换为丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2，其他同实施例11步骤(3)。
与实施例4中步骤相同制得油相α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4，接着在油相α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4表面包一层SiO2，将SiO2表面氨基化，氨基化后功能性纳米颗粒再与丁二酸酐反应，制得羧基化的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2-COOH。具体步骤与实施例11相同，即可得具有靶向特异性的GE11多肽与丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例15 GE11多肽与丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2
(1)Fe3O4@NaYF4：Yb，Er的制备
同实施例5步骤(1)。
(2)丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2的制备
除了将β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4替换为Fe3O4@NaYF4：Yb，Er，其他同实施例11步骤(2)。
其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果见表1。
(3)GE11多肽与丁二酸酐修饰的功能性纳米颗粒的偶联
除了将丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2替换为丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2，其他同实施例11步骤(3)。
与实施例5中步骤相同制得油相Fe3O4@NaYF4：Yb，Er，接着在油相Fe3O4@NaYF4：Yb，Er表面包一层SiO2，将SiO2表面氨基化，氨基化后功能性纳米颗粒再与丁二酸酐反应，制得羧基化的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2-COOH。具体步骤与实施例11相同，即可得具有靶向特异性的GE11多肽与丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2纳米复合材料。该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝，其稳定性描述见表1。
实施例16 D4多肽与PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例1中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与PAA修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例17 D4多肽与PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例2中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与PAA修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例18 D4多肽与PAA修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例3中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与PAA修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例19 D4多肽与PAA修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例4中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与PAA修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该复合纳米材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例20 D4多肽与PAA修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er
将实施例5中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与PAA修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置1个月不发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例21 D4多肽与Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例6中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与Cit修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例22 D4多肽与Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例7中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与Cit修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例23 Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例8中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与Cit修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例24 D4多肽与Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4
将实施例9中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与Cit修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例25 D4多肽与Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er
将实施例10中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与Cit修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置3小时内发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例26 D4多肽与丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
将实施例11中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与丁二酸酐修饰的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例27 D4多肽与丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
将实施例12中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与丁二酸酐修饰的β-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例28 D4多肽与丁二酸酐修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
将实施例13中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与丁二酸酐修饰的α-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例29 D4多肽与丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2
将实施例14中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与丁二酸酐修饰的α-NaYF4：Yb，Er@NaGdF4@SiO2纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例30 D4多肽与丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2
将实施例15中的多肽分子GE11换成同等摩尔数的多肽分子D4，具体制备方法与实施例1相同，即可得具有靶向特异性的D4多肽与丁二酸酐修饰的Fe3O4@NaYF4：Yb，Er@SiO2纳米复合材料，该纳米复合材料能够特异性靶向EGFR高表达的乳腺癌如：三阴乳腺癌。
将制得的纳米复合材料放置2周发生絮凝。其中，功能性纳米颗粒的粒径测定结果和纳米复合材料的稳定性描述见表1。
实施例31
磁/光响应纳米材料β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@PAA@GE11靶向性验证
a)将MDA-MB-468细胞和MCF-7细胞接种在共聚焦专用的培养皿中，细胞密度在5×104细胞/mL，共2mL，培养24h让细胞贴壁生长。
b)吸出培养液，用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次，加入2mL含有500μg/mL纳米粒子的培养液，培养4h后用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次，洗去多余的纳米粒子。
c)用1mL的4％的多聚甲醛将细胞固定30min，再用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次。
d)加入1mL的Trition-100溶液透视化处理5min，用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次。
e)加入1mL的1％的BSA溶液，室温下密封30min，1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次。
f)接着加入100μl浓度为5.0μg/mL的罗丹明-鬼笔环肽，避光30min，再用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次。
g)将上述样品放在共聚焦显微镜下观察，如图2，由图2可以看出，所制备的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@PAA@GE11纳米复合材料对三阴乳腺癌细胞具有较好的靶向特异性。
实施例32
磁/光响应纳米材料β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@PAA@GE11靶向性验证
a)将9mL细胞密度为5×105细胞/mL的MDA-MB-468细胞和MCF-7细胞分别种在不同的培养皿中，让其过夜贴壁生长。
b)吸出培养液，加入9mL含有纳米粒子的培养液，([Gd3+]＝0.5mmol/L)。
c)12h后，用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次，再用不含纳米粒子的培养液培养12h，再用1mL的PBS(pH＝7.4)清洗3次，用胰蛋白酶处理5min将细胞完全酶解下来，用低速离心机500g转速下离心5min，去除上清液。
d)将下层细胞用1mL的1％的琼脂糖溶液吹打均匀固定在1.5mL离心管中，保存在4℃冰箱中固化。
固化后的样品用1.5T场MR成像仪进行体外细胞MR成像，如图3，由图3可以看出所制备的β-NaGdF4：Yb，Er@NaGdF4@PAA@GE11纳米复合材料对三阴乳腺癌细胞具有较好的靶向特异性。
实施例33
磁/光响应纳米材料敏感性验证
(a)在60mm×12mm的培养皿中种下4ml不同密度的MDA-MB-468细胞，分别为10、102、103以及105cells/ml，培养5h，使其贴壁生长。
(b)吸出以上培养液，再加入4ml带有纳米粒子的培养液，纳米粒子浓度为500μg/ml，与细胞共孵育4h。
(c)4h后，用PBS清洗3次，再用完全培养液培养12h。
(d)12h后，用胰蛋白酶消化细胞，消化5min，将细胞完全酶解下来，在离心机上500g离心5min。
(e)移去离心后的上清液，将细胞溶解在1ml DMSO中吹打均匀，接着进行样品的荧光测试分析。
从图4中可以看出，细胞浓度越大材料荧光强度越强，也就是说细胞对材料的摄取就越多。当每毫升的溶液中拥有小于等于100个MDA-MB-468细胞时，仍然可以检测出荧光信号。由此可见，该材料对三阴乳腺癌细胞具有良好的敏感性。
利用纳米复合材料的检测细胞浓度的结果见表1。
表1
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
氨基酸序列表
<110>中国科学院宁波材料技术与工程研究所
<120>一种纳米复合材料、其制备方法及应用
<130> DD160257I
<160>2
<170>PatentIn version 3.5
<210> 1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<223>GE11
<400> 1
YHWYGYTPQNVI；
<210> 1
<211> 6
<212>PRT
<213>人工序列
<223>D4
<400> 1
LARLLT。

Claims (10)

1.一种纳米复合材料，其特征在于，所述纳米复合材料包括功能性纳米颗粒、在所述功能性纳米颗粒的表面修饰的第一修饰物、与第一修饰物通过酰胺键连接的第二修饰物；
所述功能性纳米颗粒包含磁性材料和/或荧光材料；
所述第二修饰物能够与靶标结合；
优选所述功能性纳米颗粒包括稀土上转换材料、稀土上转换材料与铁系金属氧化物的复合材料中的至少一种；
优选所述功能性纳米颗粒具有核壳结构，包括由核材料形成的核和包覆在核外面由第I层壳材料形成的第I层壳；
所述核材料选自掺杂的稀土上转换材料，所述第I层壳材料选自稀土上转换材料中的至少一种；或者
所述核材料选自铁系金属氧化物中的至少一种，所述第I层壳材料选自稀土上转换材料、掺杂的稀土上转换材料中的至少一种；
更优选所述功能性纳米颗粒还包括包覆在第I层壳外面由第II层壳材料形成的第II层壳；
所述II层壳材料选自非金属氧化物中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述稀土上转换材料选自含有Gd或Y的稀土上转换材料中的一种；
所述掺杂的稀土上转换材料选自Yb和Er掺杂的，或Yb、Er与Yb/Tm掺杂的含有Gd或Y的稀土上转换材料中的至少一种；
优选所述稀土上转换材料选自NaGdF4、NaYF4中的至少一种；
优选所述掺杂的稀土上转换材料选自Yb和Er掺杂的，或Yb、Er和Yb/Tm掺杂的NaGdF4和/或NaYF4；
优选所述铁系金属氧化物为Fe3O4。
优选所述非金属氧化物为SiO2。
3.根据权利要求1或2所述的纳米复合材料，其特征在于，所述第一修饰物来源于第一化合物，所述第二修饰物来源于第二化合物；
所述第一化合物对功能性纳米颗粒表面修饰后，与所述第二化合物反应生成酰胺键，所述第一化合物和所述第二化合物分别形成第一修饰物和第二修饰物；
所述第一化合物选自含有羧基和/或氨基的化合物中的至少一种；
所述第二化合物选自能够与第一化合物反应生成酰胺键的化合物中的至少一种；
优选所述第一化合物选自柠檬酸、柠檬酸钠、丁二酸酐、3-氨丙基三乙氧基硅烷、丙烯酸、聚丙烯酸、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、含有谷氨酸和天门冬氨酸的多肽和蛋白质、含有羧基的多糖、聚赖氨酸、聚精氨酸、含有赖氨酸和精氨酸的多肽和蛋白质、含有氨基的多糖中的至少一种；
优选所述第二化合物选自能够与癌细胞靶向结合的化合物中的至少一种；
优选所述第二化合物选自单克隆抗体、适配子、多肽中的至少一种；
优选所述第二化合物选自含有氨基的单克隆抗体、半乳糖胺、含有羧基的单克隆抗体、叶酸中的至少一种；
优选所述单克隆抗体选自抗EGFR的单克隆抗体中的至少一种；
优选所述第二化合物为多肽GE11和/或多肽D4。
4.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述靶标为实体瘤细胞；
优选所述靶标为三阴乳腺癌的癌细胞。
5.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述功能性纳米颗粒的粒径小于1μm；
优选所述功能性纳米颗粒的粒径为30～50nm。
6.制备权利要求1至5任一项纳米复合材料的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
a)得到功能性纳米颗粒；
b)将功能性纳米颗粒与第一化合物接触，使功能性纳米颗粒的表面具有羧基和/或氨基；
c)采用二亚胺化合物和/或二酰亚胺化合物对功能性纳米颗粒的表面的羧基和/或氨基进行活化；
d)将步骤c)所得的表面羧基和/或氨基经活化后的功能性纳米颗粒与第二化合物接触反应生成酰胺键，得到所述纳米复合材料；
优选步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
a1)制备功能性纳米颗粒中的核；
a2)将步骤a1)所得的核与含有制备第I层壳材料的原料的体系接触，包覆第I层壳；
当功能性纳米颗粒包括第II层壳时，所述功能性纳米颗粒的制备方法中还包括：a3)将步骤a2)所得包覆第I层壳的材料与含有制备第II层壳材料的原料的体系接触，包覆第II层壳；
优选步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
a1)将含有制备核材料的原料的有机溶液置于非活性气氛中，于280℃～350℃下保持不少于20min，经冷却、沉淀、洗涤、分离得到功能性纳米颗粒中的核；
a2)将步骤a1)中所得核置于含有制备第I层壳材料的有机溶液中，置于非活性气氛中，于280℃～350℃下保持不少于20min，经冷却、沉淀、洗涤、分离得到包覆第I层壳的功能性纳米颗粒；
所述非活性气氛选自氮气、惰性气体中的至少一种；
优选含有制备核材料的原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3和/或Y(CF3COO)3、Yb(CF3COO)3、Er(CF3COO)3溶解于由油酸、1-十八烯和油胺组成的有机溶剂中得到；
优选含有制备第I层壳材料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3溶解于由油酸、1-十八烯和油胺组成的有机溶剂中得到；
优选步骤a)中所述功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
将铁系金属的草酸盐加入含有制备第I层壳材料的有机溶液中，置于非活性气氛中，于320℃～380℃下保持不少于30min，经冷却、洗涤、分离得到包覆第I层壳材料的功能性纳米颗粒；
所述非活性气氛选自氮气、惰性气体中的至少一种；
优选步骤a)中功能性纳米颗粒通过包括以下步骤的方法制备得到：
ai)将含有制备核材料的原料的有机溶液置于真空条件下，于100℃～150℃保持不少于20min，得到体系A；
aii)将含有制备第I层壳材料原料的有机溶液置于真空条件下，于100℃～150℃保持不少于20min，得到体系B；
aiii)非活性气氛中，将体系A滴加入300℃～350℃的有机溶剂中，反应不少于10min，得到体系C；
aiv)将体系B滴加入体系C，300℃～350℃保持不少于10min，经过冷却、沉淀、洗涤、分离，即得到包覆第I层壳的功能性纳米颗粒。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤ai)中含有制备核材料的原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3和/或Y(CF3COO)3、Yb(CF3COO)3、Er(CF3COO)3溶解于由油酸和1-十八烯组成的有机溶剂中得到；
优选步骤aii)中含有制备第I层壳材料原料的有机溶液由CF3COONa、Gd(CF3COO)3溶解于由油酸和1-十八烯组成的有机溶剂中得到；
优选步骤aiii)中所述有机溶剂由油酸和1-十八烯组成。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，步骤a)中所述功能性纳米颗粒的制备方法还包括包覆第II层壳材料的步骤，具体如下：
将分散有包覆第I层壳的功能性纳米颗粒的体系与含有表面活性剂的体系混合并超声分散后，加入氨水混合均匀后，加入硅酸烷基酯搅拌不少于6小时；再加入含有氨基的硅酸烷基酯搅拌不少于2小时，即得包覆第I层壳和第II层壳的功能性纳米颗粒；
所述硅酸烷基酯选自具有式I所示化学式的化合物中的至少一种；
所述含有氨基的硅酸烷基酯选自具有式II所示化学式的化合物中的至少一种；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7独立地选自C1～C20的烷基；
R8、R9、R10独立地选自氢、C1～C20的烷基；
优选所述步骤b)为将分散有功能性纳米颗粒的体系与含有第一化合物的溶液混合，于90℃～150℃下保持不少于30min后，升温至200℃～250℃保持不少于30min，经冷却、沉淀、洗涤、分离，使功能性纳米颗粒的表面具有羧基和/或氨基；
优选所述步骤c)为将含有二亚胺化合物和/或二酰亚胺化合物的缓冲溶液与分散有表面具有羧基和/或氨基的功能性纳米颗粒的缓冲溶液混合，在-4℃～4℃下活化不少于10min；
优选所述步骤d)为将分散有步骤c)所得的表面羧基和/或氨基经活化后的功能性纳米颗粒的缓冲溶液与溶解有第二化合物的缓冲溶液混合，5℃～35℃下反应不少于6小时，经分离即得所述纳米复合材料；
优选所述缓冲溶液的pH为7.0～7.8。
9.一种实体瘤示踪剂，其特征在于，含有权利要求1至5任一项所述纳米复合材料中的至少一种和/或根据权利要求6至8任意一项所述方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种。
10.一种三阴性乳腺癌细胞示踪剂，其特征在于，含有权利要求1至5任一项所述纳米复合材料中的至少一种和/或根据权利要求6至8任意一项所述方法制备得到的纳米复合材料中的至少一种。
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