CN108553431A - 一种治疗脑缺血的玄参多糖分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药剂领域，涉及玄参多糖提取物新剂型的制备。发明名称为一种治疗脑缺血的玄参多糖分散片及其制备方法具体涉及一种由玄参多糖为原料制成分散片。经体外溶出度实验比较发现，分散片的溶出速率明显高于普通片剂。经动物实验，玄参多糖分散片可明显改善大鼠脑缺血损伤引起的行为症状、减少脑梗赛体积、降低脑缺血损伤的大鼠脑水肿。本发明扩展玄参多糖提取物的临床应用剂型，改善了玄参多糖生物利用度。

Description

一种治疗脑缺血的玄参多糖分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药剂领域，具体涉及玄参多糖提取物新剂型的制备。
背景技术：
脑缺血是危险人类健康的重大疾病之一，轻者致残，重者致死，尤其以老年人为多发人群。随着我国老龄化社会的到来，将严重影响我国老年人的健康，甚者是生命，直接或间接地造成巨大的经济损失和沉重的社会负担。所以，无论在中国乃至全世界，脑缺血的防治都成为重点攻克的研究对象。现已发现具有一些预防和治疗脑缺血的药物，但预防效果较好而治疗效果不佳，所以急待开发治疗效果明显，毒副小的天然来源的药物。目前，银杏叶提取物及其相关产品在临床应用中发挥十分确切的效果，并得到广泛的应用。鉴于我国药用植物资源丰富，物质多样性的特点，是否能够找到作用效果明显、副作用小的其它药用资源，来缓解银杏叶资源紧张的局势，从而降低脑缺血的临床治疗费用。
玄参为玄参科玄参属多年生草本植物玄参(ScrophMaria ningpoensis Hemsl)的干燥块根，玄参味甘、苦、咸，性微寒，归肺、胃、肾经，有凉血滋阴、泻火解毒的作用，目前认为其主要的化学成分为环烯醚砧类、苯丙素类、黄酮类及芳香糖类等。现代药理研究表明，玄参的主要作用有抗炎、增强免疫功能、降血糖、保肝、抗肿瘤、抗疲劳等，此外，玄参对神经系统也有一定的作用，如保护神经、杭抑郁、提高记忆力等[许福泉许旭东陈士林，中国现代中药9(15),752(2013)]。中药多糖组分对脑缺血具有预防和治疗作用的报道，[葛建彬等，中国中药杂志，2(42)，326(2017)]，[詹剑等，中国脑血管并杂志，1(14)，25(2017)]。有研究表明玄参多糖用于制备具有脑缺血保护作用的药物[田庚元；邓军娥，中国发明专利：CN1486991A]，本实验室通过水提取获得小分子玄参多糖亦发现具有脑缺血预防和保护作用。
分散片作为一种速释制剂，相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等优点而且，分散片性质稳定，易携带、贮存，制备工艺简单[王文宝，等，医药导报，33(4),508(2014)]。因此，本实验室获得一种制备玄参多糖分散片的方法，并获得药效学验证。
本发明之前，尚未见有玄参多糖提取物制备成分散片的报道。
发明内容：
本发明的目的是提供一种治疗脑缺血的玄参多糖分散片的制备方法：
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种用于治疗脑缺血的玄参多糖提取物，该玄参多糖提取物制备成分散片。
一种用于治疗脑缺血的玄参多糖提取物分散片，其制备方法为：取玄参多糖提取物与崩解剂一起置混合器内混合；加入填充剂、粘合剂或润湿剂，采用体积比为1：1的乙醇-水溶液制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛取崩解剂和助流剂，混合，压片。
所述的玄参多糖提取物分散片中多糖含量为80％～100％。
所述的玄参多糖提取物分散片中玄参多糖的分子量为3000～5000Da。
所述的玄参多糖提取物分散片，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和聚维酮XL。
所述的玄参多糖提取物分散片，崩解剂用量为片重的2％～10％。
所述的玄参多糖提取物分散片，填充剂为微晶纤维素，粘合剂或润湿剂为纤维素乳糖。
本发明涉及分散片的崩解剂的选择、稀释剂的选择、制粒方式的选择、崩解剂用量的考察、处方工艺优化、体外溶出行为的比较；
本发明所述玄参多糖提取物是采用如下方法制备：
(1)玄参多糖的提取取玄参药材200g，置于5000mL圆底烧瓶中，加入2000mL 95％乙醇，浸泡30min后回流提取3次，每次2h，放置室温，抽滤，收集合并滤液，共获得醇提液6000mL。减压回收乙醇，获得流浸膏，称重。备用。将醇提取后药物残渣，加入3000mL的蒸馏水，浸泡30min后回流提取3次，每次2h，放置室温，抽滤，收集合并滤液，共获得水提液9000mL。将水提取液9000mL减压回收蒸馏水，并浓缩至1500mL。离心(5000r/min，20min)至无沉淀为止，剩余水提取液移至圆底烧瓶中继续浓缩至200mL。获得水提取液浓缩液。加入乙醇至水提取液浓缩液中，将其浓度调到80％，沉淀过夜，抽滤，收集沉淀物，获得滤饼，并依次用无水乙醇和丙酮洗涤，数次，烘干，称重。
(2)玄参多糖的纯化
称取粗多糖样品0.3g溶于10mL去离子水中，缓慢加入DEAE-52纤维素柱，以0.00—0.30mol/LNaCl溶液进行梯度洗脱，流速1.0mL/min，部分收集器每管收集8min，苯酚硫酸法测定吸光值，制作洗脱曲线。称取上述收集的多糖样品0.03g溶于5mL去离子水，缓慢加入Sephadex G-50柱，去离子水为洗脱液，流速0.5mL/min，部分收集器每管收集10min，苯酚硫酸法测定吸光值，制作洗脱曲线。收集不同洗脱液，收集4段流份，标记为XSDT-PU-1、XSDT-PU-2、XSDT-PU-3、XSDT-PU-4。采用苯酚-硫酸法测定浓度，多糖纯度分别为75.4％，96.8％，92.7％和88.6％，分子量分别为3,5,12,112kDa，分别冷冻干燥获得不同分子量玄参多糖。
实验一：本发明玄参多糖分散片制备工艺研究
1.材料与设备
1.1材料
分子量玄参多糖提取物(5,12kDa)，羧甲基纤维素钠(CMCNa)，交联羧甲基纤维素钠(交联CMSNa)羧甲基淀粉钠(CMSNa)，交联羧甲基淀粉钠(交联CMCNa)，聚维酮XL(PVPP-XL)，交联聚维酮XL，低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，微晶纤维素(MCC)，纤维素乳糖，微粉硅胶，十二烷基硫酸钠，乙醇，过氧化氢，葡萄糖标准品，溴化钾，重蒸苯酚，国药集团公司提供；浓硫酸，北京化工厂提供；其他化学试剂为进口或国产分析纯以上。
1.2.设备
片剂四用测定仪，THP花篮式压片机，ZRS-8G智能溶出试验仪。
2.方法与结果
2.1单因素考察
2.1.1崩解剂的筛选:
设定总处方量为10g，崩解剂5％、药物10％、助流剂微粉硅胶2％、稀释剂纤维素乳糖83％，根据处方称取各种辅料和原料药。采用配研法将药物研磨混合均匀，压片，合格后测定崩解时限。不同崩解剂的平均片重、硬度、崩解时限及分散均匀性见表1。
表1崩解剂的考察
表1可知，崩解剂崩解速度如下：交联CMCNa＞PVPP-XL＞交联CMSNa＞CMSNa＝L-HPC＞PVPP-XL10＞MCC，结果表明交联CMCNa；通过2号筛情况分析，颗粒较大，但是交联CMCNa较好；PVPP-XL崩解时限较短。综合实验结果分析，采用交联CMCNa与PVPP-XL联合最为崩解剂。
2.1.2稀释剂的筛选
设定总处方量为50g，崩解剂5％、药物10％、助流剂微粉硅胶2％、稀释剂83％，根据处方精密量取药品。采用配研法将药物研磨混合均匀，压片。不同稀释剂的平均片重、硬度、崩解时限及分散均匀性见表2。
表2稀释剂的筛选
实验中发现，乳糖硬度较大，片剂不能崩解，甘露醇外观不佳，表面头凹不平，故不考察乳糖与甘露醇不做考察。山梨醇单独作为稀释剂使用崩解时间不合格，所以选择纤维素乳糖作为稀释剂，MCC可以做稀释剂，使得片剂表面平滑，所以选择MCC和纤维素乳糖共同作为稀释剂使用，MCC用量作为20％。
2.1.2制粒方式的考察
采用干法制粒和湿法制粒，按照分散片制备工艺制备。以崩解时限和分散均匀性为考察指标，对制粒方式进行考察，结果见表3。
表3制粒方式的考察
结果表明，两种制粒方法都能制的符合规定颗粒，但是湿法颗粒影响崩解较长，不符合药典对分散片崩解时限的要求，所以选择干法制粒。
2.1.2载药量的考察
考察载药量为10％、30％、50％时的片剂崩解效果。依据处方精密称量原料药和辅料，采用配研法研磨混合均匀，压片，根据药片的重量及硬度调整压片，使分散片美观、合格。以崩解时间及分散均匀性为指标考察载药量的影响，结果见表4。
表4载药量的考察
结果表明：载药量适合控制在10～20％。
2.1.5崩解剂用量的考察
崩解剂用量分别为5％、10％、20％的分散片，依据处方精密称量原料药和辅料，采用配研法研磨混合均匀，压片，根据药片的重量及硬度调整压片压力，使分散片美观、合格。以崩解时间及分散均匀性为指标考察崩解剂用量的影响，结果见表5。
表5崩解剂的用量
崩解剂用量2～10％效果最好，可见崩解剂的用量控制10％效果最好。
2.2正交试验优化处方
在上述处方研究的基础上，以片剂外观、崩解时间、分散均匀性、溶出度为考察指标，加权综合评分后，正交优选出最佳载药量(A)、微粉硅胶用量(B)、崩解剂用量(C，内加崩解剂用量是外加崩解剂的2倍)、稀释剂(D)。评分指标:外观好为2，不好为1；分散均匀性好为2，不好为1；崩解时间在1min之内为4，1～2min为3，2～3min为2，超过3min为1；溶出度在70％以上为4，60％～70％为3，50％～60％为2，50％以下为1，总得分越大越好。正交试验优选处方的因素水平见表6，正交试验安排与结果见表7，方差分析结果见表8。
表6因素与水平
表7正交试验安排与结果见
表8方差分析结果见
直观分析结果表明：载药量为主要影响因素，其次为崩解剂用量，最后是稀释剂的用量；方差分析表明，载药量、崩解剂用量、稀释剂的用量都对分散片工艺都具有显著性的影响，综合分析，确定最佳工艺为载药量为15％，微粉硅胶用量用量为0.5％，崩解剂用量为10％，稀释剂用量为30％。
2.3含量测定
2.3.1采用苯酚硫酸法测定多糖浓度。
精密称取105℃干燥至恒重的葡萄糖50.1mg，置于容量瓶中，加入50mL蒸馏水，定容至刻度线，为葡萄糖原液，最终浓度为1.002mg/mL。
葡萄糖标准品工作液的配制：取葡萄糖原液(1.002mg/mL)，0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL分别移至6个50mL容量瓶中，加入蒸馏水至刻度，定容。其梯度浓度为1.002mg/mL、0.01002mg/mL、0.02004mg/mL、0.03006mg/mL、0.04008mg/mL、0.06012mg/mL、0.08016mg/mL。取8支具塞试管，分别加入不同浓度的葡萄糖溶液(见上)，(其中1支具塞试管加入1mL的蒸馏水。)然后加入1mL 6％苯酚溶液，震荡摇匀后，缓慢加入浓硫酸5mL，以不放热式微量放热为宜。摇匀后，恒温加塞沸水放置20min，取出凉水冷却10min，490nm波长比色测定，以水为空白调零，以葡萄糖浓度X为横坐标，吸光度Y为纵坐标，获得标准曲线如下：Y＝8.24256X+0.0397(K2＝0.999)。
2.3.2玄参多糖(5kDa)含量测定
各取1mg多糖，加5mL水溶解，稀释至10倍。取1mL置于10mL试管中，各加入1mL 6％苯酚溶液，5mL浓硫酸，配置空白样一只(1mL蒸馏水+1mL 6％苯酚溶液+5mL浓硫酸)，摇匀，放置室温(不放热)。加热20min，再放置于凉水中10min。490nm波长比色测定。
2.4分散片与普通片溶出行为的比较
2.4.1分散片溶出度的测定:普通片和分散片溶出度测定按2010年版中国药典二部
〔4〕附录ⅩC溶出度测定项下第二法测定。以2％的十二烷基硫酸钠溶液作为溶出介质，转速100r/min，温度37℃，于指定时间点取样10mL，0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液2.5mL于5mL量瓶中，蒸馏水定容，同时向溶出杯中补充等量新鲜介质，经过含量计算得出药物的含量以多糖含量为指标测定，得到各时间点的溶出度。
取以上制备的分散片和普通片各5片，考察5、10、15、20、30、60、90、120、240min时的累计溶出度，并绘制累计溶出度-时间曲线，见说明书附图1。由图1可知，分散片在5min后的每个时间点的累计溶出度都高于普通片剂，30min时分散片的溶出度高75％以上，普通片剂溶出度低于40％。
实验二：玄参多糖分散片对MCAO大鼠脑梗塞范围的影响
1药物与试剂
受试药玄参多糖分散片：按实施例1制得，大鼠口服，用量80、40、20mg/Kg/日。
玄参多糖普通片：按实施例2制得，人用量为240～360mg/人/日，大鼠用量40mg/Kg/日。
2动物
SD大鼠，雌雄兼用，体重220～250g，由南京青龙山医学动物中心提供，合格证号：SCXK 16-10-0024。
3仪器
CPA225D型电子天平：由德国赛多利斯公司生产；台式低速大容量离心机：TDL-5型，江苏省金坛市医疗仪器厂生产；Statfax 4200型号AWARENESS酶标仪：由美国AWARENESS生产。
4方法与结果：
4.1玄参多糖分散片对大脑中动脉血栓模型大鼠神经症状的影响
4.1.1分组及给药：
取健康大鼠，按性别体重随机分为6组：玄参多糖分散片(80、40、20mg/Kg，PO)剂量组和银杏叶分散片阳性对照、模型对照组(以上各组n＝27,♀13♂14或♀14♂13只)以及假手术对照组(n＝10)，雌雄各半。各组分别于造模前和造模后给药，每天给药一次，造模前连续7天，造模后2h后给药一次。模型对照组和假手术对照组给予等容量的生理盐水。
模型制造
第七次给药后，用1％戊巴比妥钠(约35mg/Kg)腹腔注射麻醉大鼠，仰卧固定，常规消毒皮肤，颈部正中切开，钝性分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉分叉处剪一“V”字形切口，将一鱼线(直径0.30mm)沿颈内动脉缓慢插入至大脑中动脉(MCA)口，略感阻力时停止(插入过程中无阻力感)，插入长度约(18.5±0.5)mm，结扎固定鱼线。假手术组也同样插线，但1min后立即拔出，除不阻断大脑中动脉外，其余操作同手术组。玄参多糖分散片的不同剂量组、银杏叶分散片在缺血即刻和MCAO后2h分别给予相应剂量的玄参多糖分散片、银杏叶分散片，假手术对照组和模型对照组在同一时间点仅给予等容积生理盐水。术后回笼饲养(3只/笼)，注意保暖。造模后每组选取20只动物继续试验。
4.1.2行为检测
在术后24h，按Bederson等的方法并加以改进，对动物进行行为评分。1.提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为0分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为1分。2.将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为1分。3.将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为1分。4.提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为1分。根据以上标准评分，满分为4分，分数越高，动物的行为障碍越严重。对行为测试打分值进行组间比较，t检验。结果见表9
表9玄参多糖分散片对MCAO大鼠行为评分的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与玄参普通片比较，#P<0.05，##P<0.01
结果显示，假手术组未见行为异常改变，MCAO模型组、玄参多糖分散片、普通片的不同计量组在术后24h均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力下降，肩抗力下降。玄参多糖分散片各剂量组及普通片的大鼠在术后24h，其神经症状均有不同程度的改善，统计学处理，分散片高中剂量与MCAO组比较具有差异显著(P＜0.05)，且相同剂量下，分散片与普通片比较具有差异显著(P＜0.05)。
4.2脑栓塞范围和脑含水量的测定
造模后24h，每组取10只大鼠断头取血取脑，去除嗅球、小脑，生理盐水洗净，滤纸吸尽水分，-20℃冷藏10min后，将大脑沿冠状面切成厚约5mm脑片，置1％红四氮唑(TTC)磷酸盐缓冲液中37℃避光温孵15min，洗去染色液，再用10％中性甲醛溶液固定24h，取出称重、染重，用数码相机拍照，之后用眼科镊分离苍白区(梗塞区)和非苍白区(正常区)，计算梗塞百分比如下：
梗死百分比(％)＝苍白区重量/(苍白区重量+非苍白区重量)×100％；
将染色后的脑组织置于110℃烘箱烘干，对照大脑湿重求出脑含水量如下：
脑组织含水量(％)＝(1-脑组织干重/脑组织湿重)×100％。
结果进行组间比较，t检验。结果见表10和表11。
表10玄参多糖分散片对MCAO大鼠脑组织梗死面积的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与玄参普通片比较，#P<0.05，##P<0.01
表11玄参多糖分散片对MCAO大鼠脑含水量的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与玄参普通片比较，#P<0.05，##P<0.01；与假手术组片比较，&P<0.05，&&P<0.01
结果显示，术后24h，除假手术组未见异常改变外，MCAO模型组、玄参多糖分散片各给药组的大鼠均有不同程度梗塞灶、玄参多糖分散片高中剂量组及普通片可明显减少梗塞程度，与模型组相比具有显著差异(P<0.05)，。术后24h，MCAO模型组大鼠脑含水量明显增加，玄参多糖分散片各剂量组可明显减脑含水量，与模型组比较具有显著性差异(P<0.05)。且相同剂量下，分散片与普通片比较具有差异显著(P＜0.05)。
4.3缺血区脑组织SOD、MDA测定
造模后24h，每组取10只大鼠断头处死，迅速取手术侧皮质和侧皮基底核0.4g左右，称重，加冰冷生理盐水研磨成10％组织匀浆，匀浆液在2000r/min下离心10min，取上清液-20℃冷藏。羟胺法测定SOD、TBA法测定MDA。结果进行组间比较，t检验。结果见表12。
表12玄参多糖分散片对局灶性脑缺血大鼠脑组织SOD、MDA的影响
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01；与玄参普通片比较，#P<0.05，##P<0.01；
结果显示，术后24h，大鼠脑组织SOD、MDA的变化明显，玄参多糖分散片高中、普通片剂量组与MCAO模型组相比具有显著差异(P<0.05)。本发明表明，玄参多糖分散片可显著改善MCAO大鼠的神经行为，减少脑含水量，减少MCAO大鼠的梗塞范围，明显提高脑组织中的SOD活性，明显降低脑组织中MDA的含量。玄参多糖分散片(80mg/Kg)组对大鼠局灶性脑缺血的梗塞范围的抑制作用更强一些，说明玄参多糖分散片对脑缺血的保护作用呈剂量依赖性。且相同剂量下，分散片与普通片比较具有差异显著(P＜0.05)，说明分散片生物利用度明显高于普通片。
附图说明：
图1为玄参多糖分散片与玄参多糖普通片的累计溶出度-时间曲线图
具体实施方式：
实施例1：玄参多糖分散片
【处方】
【制备工艺】取玄参多糖提取物60g与CMCNa 20g一起置混合器内混合；加120g的MCC、纤维乳糖180g，采用乙醇：水(1：1)溶液约150mL，制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛取CMCNa 20g和微分硅胶20g，混合；置压片机上压成每片为400mg的片剂。
实施例2：玄参多糖普通片
【处方】
成分每片用量/mg
【制备工艺】取玄参多糖提取物60g，加MCC20.8g、纤维乳糖220g和微粉硅胶，采用配研法混合均匀，置压片机上压成每片为400mg的片剂。

Claims (7)

1.一种用于治疗脑缺血的玄参多糖提取物，其特征在于，该玄参多糖提取物制备成分散片。
2.一种用于治疗脑缺血的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，该玄参多糖提取物分散片的制备方法为：取玄参多糖提取物与崩解剂一起置混合器内混合；加入填充剂、粘合剂或润湿剂，采用体积比为1：1的乙醇-水溶液制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛取崩解剂和助流剂，混合，压片。
3.如权利要求2所述的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，该玄参多糖提取物中多糖含量为80％～100％。
4.如权利要求2所述的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，该玄参多糖提取物中玄参多糖的分子量为3000～5000Da。
5.如权利要求2所述的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和聚维酮XL。
6.如权利要求2所述的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，崩解剂用量为片重的2％～10％。
7.如权利要求2所述的玄参多糖提取物分散片，其特征在于，填充剂为微晶纤维素，粘合剂或润湿剂为纤维素乳糖。
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