CN108525015A - 以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法。所述的骨架包括圆柱状接收器以及绕设在所述的圆柱状接收器上的多条纺丝纤维；所述的纺丝纤维的直径为5‑200μm；所述的纺丝纤维包括经向纤维以及纬向纤维；所述的经向纤维与所述的纬向纤维之间纵向的夹角为α；且30°≤α≤130°；所述的经向纤维与所述的纬向纤维上下交错多层形成筒状结构。本申请通过调整纺丝纤维的管径、缠绕角度以及缠绕密度使最终得到的熔融纺丝纤维骨架具有良好的力学强度、韧性和顺应性，适合手术缝合操作，而良好的弹性则使其在应用时能够随血压变化而收缩或者膨胀，保持血管的通畅，降低再狭窄率，避免动脉瘤形成。

Description

以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法。
背景技术
心血管疾病和外周血管疾病是全球发病率和致死率最高的疾病之一。据推测，至2030年，与心血管疾病相关的死亡将高达2,330万。当血管狭窄程度较低时，治疗手段包括血管成形术和支架植入术。但是对于狭窄程度较高甚至堵塞的血管，血管搭桥手术是必需的，单美国每年就已经达到大约400,000例。作为血管移植的黄金标准的自体血管，如隐静脉和乳内动脉，常用于动脉搭桥手术。但是使用自体血管需要二次手术，不仅造成机体损伤和额外的费用，而且在有些情况下病人不能提供自体血管。而商品化的人工血管(涤纶和膨化聚四氟乙烯)在大口径血管移植中表现出良好的通畅性，但小口径血管(内径＜ 6mm)，包括膝关节以下的血管，由于其高张力、低血流的特殊状态，使得人工血管植入后容易形成急性血栓，进而导致血管狭窄、阻塞。因此，临床上至今仍没有合适的小口径血管替代物产品。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，所述的骨架包括圆柱状接收器以及绕设在所述的圆柱状接收器上的多条纺丝纤维；所述的纺丝纤维的直径为5-200μm；所述的纺丝纤维包括经向纤维以及纬向纤维；所述的经向纤维与所述的纬向纤维之间纵向的夹角为α；且30°≤α≤130°；所述的经向纤维与所述的纬向纤维上下交错多层形成筒状结构。
所述的筒状机构的壁厚为40-1000μm、内径为2-20mm。
所述的纺丝纤维的直径为40-60μm。
所述的纺丝纤维的直径为5-40μm。
所述的纺丝纤维的直径为60-200μm。
所述的纺丝纤维由生物可降解高分子为原料制得，所述的生物可降解高分子为聚己内酯、丙交酯-己内酯聚合物、聚乙醇酸、聚乳酸、聚羟基脂肪酸、聚氨酯、聚对二氧环己酮、乳酸-乙醇酸聚合物中的一种或几种混合。
所述的圆柱状接收器为医用硅胶管、不锈钢棒或者尼龙棒的一种或者多种组合。
所述的骨架采用熔融纺丝方法制备，将纺丝纤维的制备材料置于发射器中，并设定温度使呈熔融态以便于纺丝，所述的发射器与圆柱状接收器的距离为 2-15mm，熔融态纺丝纤维的制备材料的流速为0.1-4mL/h，圆柱状接收器的旋转速度为5-300r/min，水平平移速度为5-50mm/s,接收装置水平往返接收一次则产量为1回，接收产量为5-200回；缠绕角度为30-130°。
发射器与接收器的距离为5-15mm，熔融态纺丝纤维的制备材料的流速为 0.5-1mL/h，接收器的旋转速度为300r/min，水平平移速度为5-10mm/s,纺丝时间为5-15min；
制备得到的熔融纺丝纤维骨架在其制备材料的熔点温度下进行瞬时加热对骨架的节点进行固定或者不进行固定直接应用。
体内构建工程化动脉血管的步骤为：1)将所述的骨架植入实验动物皮下或者腹腔部进行宿主体内细胞迁移；得到复合有组织细胞的骨架；2)将步骤1) 得到的复合有组织细胞的骨架取出即可用于宿主的自体组织修护。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本申请通过改变圆柱接收器的长度，直径和形状，可以得到不同长度，口径和形状的体内工程化血管；也可以通过不同角度的缝合得到具有分支或带瓣形状的复合熔融纺丝纤维骨架。本申请中的纺丝纤维直径的大小能够影响其力学性能以及后期在免疫反应中产生的组织与骨架的整合。本申请通过调整纺丝纤维的管径、缠绕角度以及缠绕密度使最终得到的熔融纺丝纤维骨架具有良好的力学强度、韧性和顺应性，适合手术缝合操作，而良好的弹性则使其在应用时能够随血压变化而收缩或者膨胀，保持血管的通畅，降低再狭窄率，避免动脉瘤形成。同时，由于得到的熔融纺丝纤维骨架有序排列，在应用于人工血管后有利于体内移植后分化的平滑肌取向排布，与天然血管相似。
2、本申请的体内工程化动脉血管具有良好的生物相容性，其成分均来源于自体组织，故该人工血管具有无毒、无免疫原性、不引起炎症等特点；由于最初的组织包裹成分主要为肌成纤维细胞和胶原纤维，肌成纤维细胞在剪切力作用下可以快速分化为具有收缩功能的平滑肌并分泌合成大量的细胞外基质，有利于该人工血管移植体内后的重塑。
附图说明
图1为熔融纺丝设备示意图。
图2为体内工程化动脉血管的横截面放大示意图。
图3为体内工程化动脉血管的管腔放大示意图。
图4为骨架不同角度的纤维排布图；
图5示出PCL纤维杂化管的SEM观察结果。
图6为PCL纤维杂化管内皮及平滑肌的测试结果。
图7为PCL纤维杂化管胞外基质染色结果。
图8为PCL纤维杂化管体内顺应性检测结果。
图中：1，注射器；2，生物可降解高分子；3,不锈钢单管针头；4，圆柱状接收器；5，机体自身包裹的组织；6，骨架。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，利用熔融纺丝设备制备熔融纺丝和医用硅胶管复合芯轴，所述熔融纺丝设备，如图1所示，包括注射器1、不锈钢单管针头3和圆柱状接收器4，本申请中采用医用硅胶管内套设不锈钢棒以提供足够的支撑力，防止筒状结构被挤压变形；不锈钢注射器1内装有用于纺丝的生物可降解高分子2熔体；熔体由注射器的全不锈钢单管针头3流出，随圆柱状接收器转动平移，用于纺丝的聚合物熔体细流被拉伸变细，通过调整接收器与发射器的距离可以调整纺丝维的直径，通过调节圆柱状接收器转动速度和平移速度，即可调控纤维排布角度。所述的发射器与圆柱状接收器的距离为2-15mm，熔融态纺丝纤维的制备材料的流速为0.1-4mL/h，圆柱状接收器的旋转速度为5-300r/min，水平平移速度为5-50mm/s,接收装置水平往返接收一次则产量为1回，接收产量为5-200回；缠绕角度为30-130。
通过熔融纺丝技术制备的熔融纺丝纤维骨架，包括圆柱状接收器以及绕设在所述的圆柱状接收器上的多条纺丝纤维；所述的纺丝纤维的直径为5-200μm；所述的纺丝纤维包括经向纤维以及纬向纤维；所述的经向纤维与所述的纬向纤维之间纵向的夹角为α；且30°≤α≤130°；所述的经向纤维与所述的纬向纤维呈上下层交错多层形成筒状结构；所述的经向纤维与所述的纬向纤维上下交错形成的筒状结构，其壁厚为40-1000μm，内径为2-20mm。
制备得到的熔融纺丝纤维骨架其制备材料的熔点温度下进行瞬时加热对骨架的节点进行固定或者不进行固定直接应用。
实施例1：
1.以聚己内酯(PCL)为纺丝纤维材料进行制备熔融纺丝纤维骨架；称取 5.0g，数均分子量为80000PCL,置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于 200℃下加热1h。将外径2mm、内径1mm的医用硅胶管套在直径1mm的不锈钢棒上并与旋转电机相连，注射器针头与接收棒的距离为5mm，PCL熔体的流速为 0.5ml/h，接收棒的旋转速度设置为300r/min，平移速度设置为10mm/s。接收产量为45回，制备出纤维角度为45°的PCL熔融纺丝纤维与医用硅胶管复合芯轴。 PCL熔融纺丝纤维的管径为60μm；纤维骨架筒状结构的壁度为250μm纺丝完成后将硅胶管从不锈钢棒上退下，在58℃的热水中浸泡3s后立即取出并置于冰水混合物中，5s后取出晾干备用。
2、体内工程化动脉血管的制备；将大鼠麻醉后，背部备皮，沿脊柱垂直方向剪开一个宽约为1cm的开口，用平头剪刀将大鼠皮与下层结缔组织分离，将制备好的熔融纺丝与医用硅胶管复合芯轴裁成2cm长，经酒精浸泡灭菌后，通过上述大鼠背部开口埋入大鼠皮下，用3-0的缝合线缝合背部开口，碘伏消毒。1个月后，将其取出，剔除周围多余组织，备用。
3、体内移植；截取长度为1.0cm的体内组织工程化血管，利用大鼠腹主动脉移植模型，用9-0尼龙缝合线通过端端吻合术将该人工血管植入自体大鼠的腹主动脉中，术后4和12周观察；处死前利用多普勒超声检测植入血管的通畅情况，取材后通过体式显微镜对移植血管内外进行整体观测。
利用扫描电子显微镜(SEM)检测移植血管的内表面情况。通过免疫荧光染色评价血管的内皮覆盖及平滑肌再生和重建情况，借助Masson三色染色、天狼星红、VVG或免疫荧光染色评价血管胞外基质重构情况。结果显示，该人工血管通畅性良好，血管内皮沿血流方向铺展完全，平滑肌取向排布，血管细胞外基质(胶原，糖胺聚糖，弹性纤维)重塑良好。图2-3为体内工程化动脉血管的横示意图。图4为骨架不同角度的纤维排布的SEM图；
测试结果：图5示出PCL纤维杂化管的SEM观察结果。SI-1M表示血管移植前的PCL纤维杂化管，管腔表面无内皮覆盖；VI-3M表示血管移植3m的PCL纤维杂化管，管腔表面覆盖一层鹅卵石状，沿血流方向排布的内皮细胞。图6为PCL纤维杂化管内皮及平滑肌的测试结果，结果显示再生良好。A为内皮免疫荧光染色结果，血管移植前的PCL纤维杂化管表明无CD31+细胞(内皮)覆盖，植入体内3m 后，PCL纤维杂化管表面CD31+细胞的覆盖率达到100％，eNOS抗体免疫荧光结果表明血管移植3m的PCL纤维杂化管表面功能型内皮(eNOS+细胞)几乎覆盖完全；B 为α-SMA抗体的免疫荧光染色结果，随血管移植时间的增加，PCL纤维杂化管平滑肌层的厚度增加，且平滑肌细胞均沿周向排布，这与天然动脉相似。图7为PCL 纤维杂化管胞外基质重塑良好。血管移植前的PCL纤维杂化管的糖胺聚糖，弹性纤维和胶原纤维的含量很少，随血管移植时间的增多，新生内膜中三种胞外基质沉积的密度增加，其均沿周向分布，这与天然动脉的中膜相近。
图8PCL纤维杂化管体内顺应性检测结果。A为多普勒超声检测图，表明植入体内3m后，PCL纤维杂化管具有一定的收缩和舒张的能力；B为近缝合端动脉，杂化管中部及远缝合端动脉三点的顺应性统计结果，表明血管移植3m的PCL纤维杂化管的顺应性与远缝合端动脉相近，说明该杂化管具有一定的弹性。
实施例2.实施例2与实施例1区别仅在于熔融纺丝纤维骨架的制备方法不同；
称取5.0g、数均分子量为80000的PCL,置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于200℃下加热1h。将外径2mm，内径1mm的医用硅胶管套在直径1mm 的不锈钢棒上并与旋转电机相连，注射器针头与接收器的距离为2mm，PCL熔体的流速为0.1ml/h，接收棒的旋转速度设置为300r/min，平移速度设置为5mm/s。接收产量为200回，制备出纤维角度为30°的PCL熔融纺丝纤维与医用硅胶管复合芯轴。纺丝纤维的直径为5μm；制备出的PCL的纤维骨架的筒状结构的壁厚为250μm，纺丝完成后将硅胶管从不锈钢棒上退下，备用。
实施例3.实施例3与实施例1区别仅与于熔融纺丝纤维骨架的制备方法不同；
称取5.0g、数均分子量为100000PGA,置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于300℃下加热1h。将外径2mm，内径1mm的医用硅胶管套在直径1mm的不锈钢棒上并与旋转电机相连，注射器针头与接收棒的距离为15mm，PGA熔体的流速为0.8ml/h，接收棒的旋转速度设置为12r/min，平移速度设置为50mm/s。接收产量为60回，制备出纤维角度为130°的PGA熔融纺丝纤维与医用硅胶管复合芯轴。纺丝纤维的直径为50μm；纤维骨架筒状结构的壁厚为300μm；纺丝完成后将硅胶管从不锈钢棒上退下。
实施例4.实施例4与与实施例1区别仅在于熔融纺丝纤维骨架的制备方法不同，
称取5.0g PLCL(50:50),置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于 200℃下加热1h。将外径4mm，内径3mm的医用硅胶管套在直径3mm的不锈钢棒上并与旋转电机相连，注射器针头与接收棒的距离为6mm，PLCL熔体的流速为 0.2ml/h，接收棒的旋转速度设置为150r/min，平移速度设置为12mm/s，接收产量为5回，制备出纤维角度为45°的PLCL熔融纺丝纤维与医用硅胶管复合芯轴。纺丝纤维的直径为10μm，纤维骨架筒状结构的壁厚为40μm，纺丝完成后将硅胶管从不锈钢棒上退下备用。该血管骨架经实验动物或者人体皮下埋植后可应用于静脉血管替换移植实验。
实施例5.实施例5与实施例1区别仅在于熔融纺丝纤维骨架的制备方法不同
以聚己内酯-丙交酯(PLCL，50:50)为纺丝纤维材料制备熔融纺丝纤维骨架。称取5.0g PLCL(50:50),置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于200℃下加热1h。将外径为20mm，内径为15mm的硅胶管与外径为15mm的不锈钢棒与旋转电机相连，注射器针头与接收棒的距离为10mm，PLCL熔体的流速为4ml/h，接收棒的旋转速度设置为5r/min，平移速度设置为25mm/s，接收长度为10cm，接收产量为40回，制备出纤维直径为200μm的PLCL熔融纺丝纤维，纤维骨架筒状结构的壁厚为1000μm；纺丝完成后将纤维骨架退下，-20℃备用。该支架经猪或羊等大动物或者人皮下埋植后可用于自体的主动脉血管替换移植。
实施例6.实施例6与实施例1区别仅在于熔融纺丝纤维骨架的制备方法不同；
以聚己内酯-丙交酯(PLCL，50:50)为纺丝纤维材料制备熔融纺丝纤维骨架。称取5.0g PLCL(50:50),置于热熔器包裹的封闭的无锈钢注射器中，于200℃下加热1h。将外径2mm，内径1mm的硅胶管套于外径为1mm的不锈钢棒与旋转电机相连，注射器针头与接收棒的距离为2mm，PLCL熔体的流速为0.2ml/h，接收棒的旋转速度设置为300r/min，平移速度设置为10mm/s，接收长度为10cm，接收产量为20回(接收装置往返接收一次为1回)，制备出纤维角度为45°，纤维直径为5μm，纤维骨架厚度为200μm的PLCL熔融纺丝纤维骨架；纺丝完成后将纤维骨架退下，-20℃备用。该纤维骨架经实验动物或者人皮下埋植后，可用于自体下肢动脉血管移植。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的骨架包括圆柱状接收器以及绕设在所述的圆柱状接收器上的多条纺丝纤维；所述的纺丝纤维的直径为5-200μm；所述的纺丝纤维包括经向纤维以及纬向纤维；所述的经向纤维与所述的纬向纤维之间纵向的夹角为α；且30°≤α≤130°；所述的经向纤维与所述的纬向纤维上下交错多层形成筒状结构。
2.根据权利要求1所述的以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的筒状机构的壁厚为40-1000μm、内径为2-20mm。
3.根据权利要求1所述的以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的纺丝纤维的直径为40-60μm。
4.根据权利要求1所述的以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的纺丝纤维由生物可降解高分子为原料制得，所述的生物可降解高分子为聚己内酯、丙交酯-己内酯聚合物、聚乙醇酸、聚乳酸、聚羟基脂肪酸、聚氨酯、聚对二氧环己酮、乳酸-乙醇酸聚合物中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的圆柱状接收器为医用硅胶管、不锈钢棒或者尼龙棒的一种或者多种组合。
6.根据权利要求1所述的以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，所述的骨架采用熔融纺丝方法制备，将纺丝纤维的制备材料置于发射器中，并设定温度使呈熔融态以便于纺丝，所述的发射器与圆柱状接收器的距离为2-15mm，熔融态纺丝纤维的制备材料的流速为0.1-4mL/h，圆柱状接收器的旋转速度为5-300r/min，水平平移速度为5-50mm/s,接收装置水平往返接收一次则产量为1回，接收产量为5-200回；缠绕角度为30-130°。
7.根据权利要求以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，制备得到的熔融纺丝纤维骨架在其制备材料的熔点温度下进行瞬时加热对骨架的节点进行固定或者不进行固定直接应用。
8.根据权利要求以熔融纺丝纤维为骨架体内构建工程化动脉血管的方法，其特征在于，体内构建工程化动脉血管的步骤为：1)将所述的骨架植入实验动物皮下或者腹腔部进行宿主体内细胞迁移；得到复合有组织细胞的骨架；2)将步骤1)得到的复合有组织细胞的骨架取出即可用于宿主的自体组织修护。
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