CN108514561A - 烟酰胺在预防和治疗印戒细胞癌中的应用 - Google Patents

烟酰胺在预防和治疗印戒细胞癌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及烟酰胺在预防和治疗印戒细胞癌中的应用。本发明涉及烟酰胺或其盐或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗印戒细胞癌。

Description

烟酰胺在预防和治疗印戒细胞癌中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及烟酰胺在预防和治疗印戒细胞癌中的应用。
背景技术
印戒细胞癌的发病年龄较传统腺癌明显提前，而且结直肠印戒细胞癌相对于传统腺癌来说，预后要差的多。与传统腺癌相比，印戒细胞癌发现时的病期要晚的多，约60％的印戒细胞癌患者在确诊时已经处于III期或IV期，I-II期的印戒细胞癌比率仅有5％左右。因多数印戒细胞癌患者在初诊时已是III-IV期，且印戒细胞癌多为局部弥漫浸润性生长，因此手术的R0切除率仅为53％，远远低于传统腺癌(80％)。以氟尿嘧啶及奥沙利铂为基础的化疗是高危结直肠癌患者的标准辅助治疗，而新辅助放化疗已成为T3-4/N+直肠癌患者的标准治疗，但根据临床经验，印戒细胞癌对放化疗的敏感性明显低于传统腺癌。同时，印戒细胞癌多伴有腹膜转移，腹膜转移相比肝肺转移来说预后常常更差。局限性的肝肺转移还有根治性切除的机会，而腹膜转移常常意味着丧失了根治性手术的可能。此外，腹膜转移的病人对化疗的敏感性也要差得多，这都为结直肠印戒细胞癌的治疗增加了难度。
目前尚没有专门针对印戒细胞癌的治疗方法，因此印戒细胞癌的治疗需要进一步研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种可以有效、价廉、毒性较小的能够治疗印戒细胞癌的药物，提高印戒细胞癌患者的预后，具有很高的临床应用价值。
本发明是基于以下发现完成的：
针对印戒细胞癌，目前尚没有专门的有效的治疗方法。以结直肠印戒细胞癌为例，临床上，通常根据医师的临床经验及传统结直肠癌的指南和规范进行处理。对于局限性结肠癌，根治性手术是其最主要的治疗方式，对伴有淋巴结转移、淋巴结数量不足12枚、伴有脉管瘤栓及低分化的高危结肠癌患者通常进行以氟尿嘧啶和奥沙利铂为主的辅助化疗。对于转移性结直肠癌，若肝、肺转移病灶可达到R0切除，则可进行原发灶联合转移灶的根治性手术切除后进行全身化疗，若肝、肺转移病灶无法切除，或为广泛的腹腔转移，应以全身治疗为主。
对于结直肠印戒细胞癌的全身治疗，化疗是主要的治疗方式。对于III期肠癌来讲，根治性切除后进行辅助化疗是标准的治疗方案，而对于具有高危及微卫星稳定(MSS)的肠癌患者同样建议进行辅助化疗。约有20-30％的肠癌患者在初治时即为不可切除的转移性结直肠癌(mCRC)，而另有40-50％的患者在根治性手术后会出现复发和转移，这些患者的主要治疗方案均为以化疗和靶向治疗为主的全身治疗。化疗药物具有很强的毒性，患者多会出现骨髓抑制、消化道反应、肝肾损害、神经毒性等，结直肠癌患者在进行化疗过程中，很多患者因出现各种毒性反应，而无法完成化疗。且化疗药物有最高耐受剂量，因此不能持续长时间应用，否则患者可能因严重的毒性反应而危害生命。对于结直肠印戒细胞癌的局部治疗方法通常是采用放疗。但是从临床结果来看，印戒细胞癌对于放疗的敏感性较差。
为此，根据本发明的第一方面，本发明提供了一种烟酰胺或其盐或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗印戒细胞癌。根据本发明，烟酰胺可以显著抑制结直肠印戒细胞癌类器官的生长，并可抑制体内结直肠印戒细胞癌成瘤的增殖，可以作用治疗印戒细胞癌的有效的药物。
另外，根据本发明上述实施例的烟酰胺或其盐或其衍生物在制备药物中的用途还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的使用浓度为10mM以上，优选为30mM～100mM。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH20H基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；
其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种用于预防或治疗印戒细胞癌的药物组合物，所述药物组合物包括烟酰胺或其盐或者衍生物。在用于预防或者治疗印戒细胞癌时可以根据需要，单独服用烟酰胺或者将烟酰胺同其盐或者衍生物联合使用。
另外，根据本发明上述实施例的用于预防或治疗印戒细胞癌的药物组合物还可以进一步附加如下技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
根据本发明的第三方面，本发明提出了一种药物，所述药物用于预防或治疗印戒细胞癌，所述药物包括烟酰胺或其盐或其衍生物。
根据本发明的实施例，所述药物可以进一步附加如下技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述药物进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自粘结剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂的至少一种。由此，本发明用于预防或治疗印戒细胞癌的药物组合物能够被制备成任何便于给药的药物剂型。
在本发明的一些实施例中，所述药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、凝胶剂。由此，本发明用于预防或治疗印戒细胞癌的药物组合物能够被制备成任何便于给药的药物剂型。
根据本发明的第四方面，本发明提出了一种用于类器官的培养基，所述培养基中包括烟酰胺或其盐或其衍生物，所述烟酰胺或其盐或其衍生物用来抑制印戒细胞癌的生长。
根据本发明的第五方面，本发明提出了一种药盒，所述药盒用于预防或治疗印戒细胞癌，所述药盒包括烟酰胺或其盐或其衍生物。本发明中药盒，也可以根据需要表示成试剂盒或者试剂套装，所述药盒或者试剂盒或者试剂套装中包括烟酰胺或其盐或其衍生物，所述药盒中可以制备成一个个独立的包装单元。
另外，根据本发明上述实施例的药盒还可以进一步附加如下技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
在本发明的一些实施例中，所述烟酰胺的浓度为10mM以上，优选为30mM～100mM。
根据本发明的第六方面，本发明提供了一种治疗或者预防印戒细胞癌的方法，所述方法包括对生物样本提供前面实施例所述的药物。由此，可以显著抑制抑制印戒细胞癌的生长，从而可以起到预防或者治疗印戒细胞癌的作用。
本发明所取得的有益效果为：本发明通过体外结直肠印戒细胞癌类器官实验及动物实验证明，烟酰胺可以明显抑制结直肠印戒细胞癌类器官的生长，抑制印戒细胞在裸鼠体内成瘤的生长，从而可以将烟酰胺作为要求用于治疗印戒细胞癌，尤其是结直肠印戒细胞癌。
附图说明
图1为根据本发明的一个实施例提供的不同腺癌类器官培养因子对结直肠印戒细胞癌类器官生长的作用图。
图2为根据本发明的一个实施例提供的不同腺癌类器官培养因子对结直肠印戒细胞癌类器官生长的作用图。
图3为根据本发明的一个实施例提供的不同浓度烟酰胺对结直肠印戒细胞癌类器官生长的影响图。
图4为根据本发明的一个实施例提供的烟酰胺作用于结直肠印戒细胞癌类器官的IC50曲线图。
图5为根据本发明的一个实施例提供的裸鼠皮下接瘤后肿瘤体积的变化图。
图6为根据本发明的一个实施例提供的裸鼠皮下接瘤后裸鼠体重的变化图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在本发明中，印戒细胞癌，根据2010年版WHO的组织学分类标准，印戒细胞癌被定义为组织内50％以上的肿瘤细胞由胞浆中富含黏蛋白的腺癌细胞构成，黏蛋白充满细胞质并使细胞核移移位，在显微镜下呈典型印戒细胞样结构。所述印戒细胞癌包括结直肠印戒细胞癌、卵巢印戒细胞癌、胃印戒细胞癌、腹膜印戒细胞癌、胆囊印戒细胞癌、膀胱印戒细胞癌、肝脏印戒细胞癌、肺印戒细胞癌。
其中，需要说明的是，术语“预防”指使得获病或障碍的风险减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面临或预先倾向面临这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
烟酰胺(Nicotinamide，NA)，学名3-吡啶甲酰胺，又称尼克酰胺、烟碱酰胺等。所述烟酰胺的结构式为式(Ⅲ)：
本发明中的烟酰胺衍生物指的是烟酰胺H基或NH2基被其他基团取代的化合物。其他基团分别独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NH0H基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH20H基、-C(＝O)-CH2SH基、-S02-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝0)SH基、-COCH2H基、-C(＝0)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基。
本发明利用结直肠印戒细胞癌类器官培养体系，通过体外结直肠印戒细胞癌类器官实验及动物实验证明，烟酰胺可以明显抑制结直肠印戒细胞癌类器官的生长，抑制印戒细胞在裸鼠体内成瘤的生长。印戒细胞癌时一种含有大量粘液的癌细胞，而烟酰胺能够阻止肠道细胞向粘液细胞分化，从而抑制印戒细胞的生长。而由于所有印戒细胞的恶性程度均很高，而且分化程度都比较低。所以，烟酰胺可以用来预防或治疗印戒细胞癌。
本发明中，所用到的人源的人源的结直肠印戒细胞癌细胞系CSRCC01，保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：C201722。关于该细胞系的生物学特征等均记载在申请号为201710290004.1，公开号为CN107058227A中。该人结直肠印戒细胞癌细胞系源于类器官培养体系，能够最大程度的还原体内肿瘤生长状态，性状稳定，可稳定多次传代，具有高度成瘤性，可以成功制备结直肠印戒细胞癌动物模型，所制的动物模型可以用于基础研究及药物筛选。
本发明中所述类器官作本领域技术人员通常理解，是指在结构和功能上都类似来源器官或组织的模拟物，其为成熟器官来源的三维上皮结构。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
其中，实施例中所用到的试剂及其厂家如下：
烟酰胺，Sigma，型号N0636。
胃泌素，Sigma，型号G9145。
前列腺素，Sigma，型号P6532。
A8-301，Tocris，型号2939。
SB202190，Sigma，型号S7067。
实施例1
为了进一步验证人肠癌类器官培养体系中各因子对印戒细胞癌类器官生长的作用，我们进行了体外实验。在类器官基础培养基中分别添加不同小分子化合物：烟酰胺(Nico)、胃泌素(Gastrin)、前列腺素(PGE2)、A8-301和SB202190，观察印戒细胞癌类器官的生长。
其中所用到的类器官基础培养基为BF培养基，包括：advanced DMEM/F12培养基、1×Normocin(Invivogen)、1×Gentamicin/Amphotericin B(Gibco)、10mM HEPES、10mMGlutamax、1×N2 Supplement，1×B27 serum-free supplement，1mM N-乙酰半胱氨酸，50ng/ml表皮细胞生长因子，100ng/mL Noggin以及500ng/mL R-spondin。
实验过程如下：
吸去培养于24孔板中的结直肠印戒细胞癌类器官基础培养基，应用4℃预冷的PBS吹散基质胶，置于15mL离心管中，每个离心管中最多收集4孔的类器官，4℃离心5min，弃去上清，利用预冷的PBS，应用同样的方法洗3次，反复吹打结直肠癌类器官直至镜下观察为单细胞，以3×104/50μL基质胶的密度接种于24孔板，设置成7组，每组设置4个复孔，每孔分别进行如下处理：
组一：加入500μL BF培养基，
组二：加入BF培养基以及烟酰胺共计500μL，其中烟酰胺的终浓度为10mM，
组三：加入BF培养基以及胃泌素共计500μL，其中胃泌素的终浓度为10μM，
组四：加入BF培养基以及前列腺素共计500μL，其中前列腺素的终浓度为10nM，
组五：加入BF培养基以及A8-301共计500μL，其中A8-301的终浓度为200nM，
组六：加入BF培养基以及SB202190共计500μL，其中SB202190的终浓度为3μM，
组七：加入BF培养基以及烟酰胺、胃泌素、前列腺素、A8-301、SB202190(BF+allfactors)共计500μL，其中烟酰胺的终浓度为10mM，胃泌素的终浓度为10μM，前列腺素的终浓度为10nM，A8-301的终浓度为200nM，SB202190的终浓度为3μM。
隔天拍照(100X)，并将每张照片中类器官个数进行统计，结果见表1(Mean±SD，P<0.0001)以及图1和图2所示，其中图1示出了进行以上处理后第8天类器官的生长情况。
表1不同因子作用于结直肠印戒细胞癌后的类器官个数
组别 1天 2天 4天 6天 8天 10天
组一 2.3±0.6 6.0±1.0 15.0±1.0 19.0±1.0 20.0±1.0 23.7±1.5
组二 2.3±0.6 5.7±0.6 10.3±1.5 14.3±1.5 13.7±0.6 15±1.0
组三 1.7±0.6 6.7±0.6 10.0±1.0 20.0±1.0 26.0±1.0 20.3±0.6
组四 2.0±0 5.3±0.6 13.0±1.0 19.7±0.6 21.3±1.2 20.0±1.0
组五 2.0±0 6.7±0.6 12.3±0.6 19.0±1.0 23.3±1.5 24.0±1.0
组六 2.3±0.6 4.7±0.6 10.3±0.6 17.7±1.5 10.0±1.0 23.0±1.0
组七 2.0±1.0 5.7±0.6 7.7±0.6 11.0±1.0 11.7±0.6 14.0±1.0
从表1以及图1可以看出，相比较于组一、组三、组四以及组五来说，不同因子在作用后的第8天内，在基础培养基中加入烟酰胺(组二)或者是SB202190(组六)或者是同时加入五种因子(组七)能够有效抑制结直肠印戒细胞癌的类器官个数的增长。对比作用第10天的结果可以看出，在基础培养基中加入SB202190在作用后的第10天统计得到的结直肠印戒细胞癌的类器官个数相比较于其作用后的第8天来说，出现显著性增长，推测SB202190不足以抑制结直肠印戒细胞癌的类器官的生长，所以迅速增长。而对比组二和组七的结果可以看出，在基础培养基中单独加入烟酰胺或者是在基础培养基中同时加入五种因子，其对于结直肠印戒细胞癌的类器官的抑制作用相当。
本发明在利用培养正常肠道细胞的培养基去培养印戒细胞时，发现该培养基能够明显抑制印戒细胞的生长，然后通过将不同的因子，包括前列腺素、胃泌素、A8-301、以及SB202190作用于印戒细胞，验证了烟酰胺是抑制印戒细胞生长的分子。
实施例2
实施例2中进一步探究了烟酰胺的作用浓度，包括如下过程：
吹散基质胶，用预冷的PBS清洗、机械吹散类器官，然后将类器官细胞以1×104/15μL基质胶的密度接种于48孔板中，每孔加入300μLBF培养基培养3天，然后更换加入了不同浓度的烟酰胺的BF培养基，其中培养基中烟酰胺的浓度分别为0、1mM、3mM、10mM、30mM以及100mM，每个浓度设置3个重复，加药培养5天后拍照，应用CCK8法测量细胞活性，并应用Prism 6.0软件拟合曲线，计算IC50。
加入烟酰胺培养5天后的图片如图3所示。从图3可以看出，随着烟酰胺浓度的增高，结直肠印戒细胞癌的生长受到明显抑制。
药物抑制作用的拟合曲线可见图4，计算出的IC50为14.49mM，说明烟酰胺能够起到良好的抑癌作用。
实施例3
本实施例进一步验证了烟酰胺在动物体内的实验效果。
吹散基质胶，用预冷的PBS清洗、机械吹散类器官，然后将类器官细胞以5×106/50μL基质胶+50μLPBS/只的密度(即每只裸小鼠接种50μL基质胶以及50μL的PBS，其中，50μL基质胶中含有类器官细胞的个数为5×106)接种于12只6周雄性BALB/C裸小鼠的皮下，3周后可见肿瘤生长，随机将裸小鼠分成2组，每组6只，待肿瘤生长至100mm3(接种后第24天)时，开始打药。
其中，实验分为对照组和实验组，对照组注射腹腔注射生理盐水(Saline)200μL/只，实验组以200mg/kg腹腔注射烟酰胺(Nico，其分子量为122.12)200μL/只，连续给药5天，休息2天，记为一个周期；共打药3个周期。隔天测量裸小鼠的肿瘤大小及体重变化。
观察42天，统计对照组和实验组裸小鼠的肿瘤大小以及体重变化。其中，对照组裸小鼠肿瘤大小为731.7±258.8mm3，实验组裸小鼠肿瘤大小为587.507±164.825mm3，t检验后有统计学意义，P＝0.0127(mean±SD，图5)。实验组裸小鼠相比较于对照组裸小鼠能够有效抑制肿瘤的增长，相比较于对照组能够抑制肿瘤的增长约19.7％。
同时，如图6所示，对照组裸小鼠的体重为21.917±0.842g，相比初始体重降低了3.7％，实验组裸小鼠体重为22.450±0.952g，相比初始体重降低5.3％，两组间体重未见明显差别(t检验，P＝0.8536)，说明烟酰胺的安全性良好。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.烟酰胺或其盐或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗印戒细胞癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述烟酰胺的使用浓度为10mM以上，优选为30mM～100mM。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；
其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数。
5.根据权利要求1所述的用途，烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
6.一种用于预防或治疗印戒细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括烟酰胺或其盐或其衍生物；
任选地，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌；
任选地，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数；
任选地，烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
7.一种药物，其特征在于，所述药物用于预防或治疗印戒细胞癌，所述药物包括烟酰胺或其盐或其衍生物；
任选地，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌；
任选地，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数；
任选地，烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自粘结剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂的至少一种；
任选地，所述药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、凝胶剂。
9.一种用于类器官的培养基，所述培养基中包括烟酰胺或其盐或其衍生物，所述烟酰胺或其盐或其衍生物用来抑制印戒细胞癌的生长。
10.一种药盒，所述药盒用于预防或治疗印戒细胞癌，所述药盒包括烟酰胺或其盐或其衍生物；
任选地，所述印戒细胞癌为结直肠印戒细胞癌；
任选地，所述烟酰胺衍生物选自式(Ⅰ)或者式(Ⅱ)中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自下列取代基中的至少一种：卤素、H、羟基、酯基、醚基、含氧酸基、氧碳基、氧代羧酸基、氧代基、酮基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、链烷酰基、羧酰氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基烷基、芳烷氧基、杂芳香基、杂环基、杂脂环基、胺基、酰胺基、氨酰亚氨基、氧化胺基、铵离子基、氨基氮烯基、氮烯基、amidium离子基、氧化氨基、铵离子基、氨基氮烯基、氮晞基、氧化氨基、腈基、腈酰亚胺基、磺酸基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酸基、硫烷基、硫苷脂基、次磺酰胺基、sulfene基、次磺酸基、sulfenium离子基、次磺酰基、次磺酰氮烯基、次磺酰自由基、硫化物基、硫亚胺基、硫酰亚胺基、硫亚胺基、亚硫酰胺基、sulfinamidine基、亚磺酸基、亚硫酸酐基、sulfinimine基、亚磺酰胺基、硫脂基、氨磺酰基、sulfonamidine、砚二亚胺基、砜基、磺酸基、磺酸酐基、氨磺酰基、锍基、磺酞基、磺酰胺基、亚砜基、sulfoximide基、磺基肟基、硫二亚胺基、巯基、硫缩醛基、硫醛基、S-氧化硫醛基、硫代酸酐基、硫代羧酸基、硫氰酸酯基、硫醚基、硫代半缩酸基、硫酮基、S-氧化硫酮基、硫醇盐基、亚硫酰胺基、醇基、羧酸基、醛基、酮基、酸基、酯基、磷烷基、亚磷烷基、磷脂酸基、磷腈基、氧化膦基、磷化氢基、次膦酸基、亚膦基、三价膦酸基、磷酸甘油酯基、磷脂基、膦酸基、磷腈基、磷叶立德基、膦酰基、亚膦酸基、磷酰胺基、正膦基、酸生物电子等排物和酯生物电子等排物、-C(＝O)-NHOH基、-C(＝O)-NH-CN基、-C(＝O)-CH2OH基、-C(＝O)-CH2SH基、-SO2-NH2基、磺基、膦酰基、烷基磺酰氨基曱酰基、四唑基、芳基磺酰氨基曱醜基、杂芳基磺酰氨基曱酰基、N-曱氧基氨基曱酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮基、3,5_二氧-1,2,4-嗯二唑烷基、杂环酚基、3-羟基异嗯唑基、3-羟基-1-曱基吡唑基、-C(＝O)SH基、-COCH2H基、-C(＝O)NH2基、1,2,4-恶二唑基或1,2,4-噻二唑基；其中L表示—(CH2)n—基团，n是值为0、1或2的整数；
任选地，烟酰胺的盐选自以下中的至少一种：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐；
任选地，所述烟酰胺的浓度为10mM以上，优选为30mM～100mM。
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