CN108472071A - 用于使用脉冲形状设计的组织消融的方法、系统及设备 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了用于通过电解、电穿孔或其组合提供组织消融的实例方法及设备。本发明揭示了一种用于通过脉冲传递所述组合的方式，所述脉冲具有逐渐衰减元素且可由此减少肌肉收缩及电极处的电击穿放电两者。所揭示的所述设备可包含电极、电源及控制器。所述控制器可控制被施加到所述电极的电荷以引发直流电流通过治疗部位以产生电解产物且引发电压以产生电穿孔。所施加的所述电荷的持续时间及量值可确定所述产物的剂量及所述治疗部位中细胞的透化程度。

Description

用于使用脉冲形状设计的组织消融的方法、系统及设备

背景技术

自从19世纪初以来，电解已被用于微创组织消融。电解过程发生在浸没于离子导电介质中的电极的电极表面上。由于电子与离子或原子之间的电势驱动转移，在电极的界面处产生新的化学物种。在电极附近产生的各种化学物种在由电化学电势差驱动的过程中扩散。在生理溶液中，此类化学反应也会产生pH的变化，导致阳极附近为酸性区域及阴极附近为碱性区域。组织消融由两个因素驱动：归因于pH的局部变化而形成的细胞毒性环境，以及电解期间形成的一些新的化学物种的存在。电解是化学消融机制，且消融程度是化学物种浓度及此类化学物质的暴露时间的函数。电解过程期间产生的电解产物的总量与所述过程期间传递的电荷有关，且因此总电荷用作电解程度的定量衡量。

在过去二十年中，对由电解导致的组织消融做了大量的研究，包含细胞及动物实验、数学建模及临床工作。在当代文献中，电解消融有时被称为电化学疗法(EChT)。电解消融已经表明展现出几个独特的属性。首先，归因于消融过程的化学本质，化学物种在组织中的扩散及化学反应的速率在程序的时间尺度上占优势。其次，阳极处的化学产物与阴极处形成的化学产物不同，因此导致不同的消融机制。最后，电渗力驱动水从阳极迁移到阴极，从而进一步放大电极表面处的对比生理效应。从操作观点来看，电解可使用非常低的电压及电流，从而相对于其它消融技术提供了优势，例如降低了仪器的复杂性。然而，这是漫长的程序、受扩散过程控制，且需要高浓度的电解产生的消融化学物种。

电穿孔还利用电感应现象；其与电解法不同之处在于采用不同集合的生物物理原理。电穿孔的生物电现象的特征在于通过施加非常短暂的高量值电场脉冲对细胞膜进行透化。膜透化的程度是电场强度的函数。电穿孔可用于在脂质双层中产生可逆的孔，从而允许将例如基因及药物等分子引入细胞中。然而，电参数可经设计以产生不可逆的缺陷，从而导致细胞膜在移除场之后不再重新密封。已经将可逆电穿孔技术与抗癌药物(例如博来霉素)组合以针对癌性组织，以在电化学疗法领域中成功地临床使用。可逆电穿孔也用于其它医学及生物技术应用，包含将例如siRNA等分子转染并引入存活在透化过程的细胞中。电穿孔通过施加瞬时形成的电场来具体地针对细胞膜。

发明内容

根据本发明的实施例的用于组织消融的实例方法可包含向治疗部位传递电流或电压的脉冲，其中选择所述脉冲的量值及持续时间以在所述治疗部位处引发电穿孔，且其中进一步选择所述脉冲的所述持续时间以在所述治疗部位处产生一定量的电解产物。

根据本发明的实施例的用于组织消融的另一实例方法可包含利用电极向治疗部位施加电压或电流的脉冲；接收来自所述治疗部位的电流测量值；及利用控制器基于所述电流测量值来调整到所述治疗部位的所述脉冲的量值，其中所述电流测量值可指示所述治疗部位处的电穿孔，且可调整所述脉冲的所述量值以在所述治疗部位处引发电穿孔。

根据本发明的实施例的用于组织消融的又一实例方法可包含利用电源将电容充电到初始电压及通过电阻及电极对所述电容进行放电以向治疗部位提供脉冲，其中所述脉冲包括具有由时间常数定义的指数衰减的电压。

根据本发明的实施例的用于组织消融的设备的实例可包含电极，其可经配置以向治疗部位提供电压或电流的脉冲；及控制器，其耦合到所述电极，所述控制器可经配置以向所述电极提供电子信号，其中所述电子信号可确定所述脉冲的上升边沿、平稳期及下降边沿，其中所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿可经配置以在所述治疗部位处引发电解及电穿孔中的至少一个。

附图说明

从结合附图取得的以下描述及所附权利要求将更完整地明白本发明的前述特征和其它特征。在理解此类附图仅描绘了根据本发明的几个实例且因此不应被认为是对本发明的范围的限制后，将通过使用附图以更多特征及细节来描述本发明，其中

图1A是根据本发明的实施例的用于电穿孔及电解的各种域对组织及细胞消融的效果的示意图。

图1是根据本发明的实施例的电解系统的示意图。

图1B是根据本发明的实例的脉冲设计的示意图。

图1C是展示根据本文所述的实例的脉冲设计覆盖在常规脉冲设计上的示意图。

图2A是说明根据本发明的实施例的方法的流程图。

图2B是说明根据本发明的实施例的方法的流程图。

图3是根据本发明的实施例的治疗探针的示意图。

图4是根据本发明的实施例的治疗探针的示意图。

图5A说明了根据本发明的实施例的电极配置。

图5B说明了根据本发明的实施例的电极配置。

图6是根据本发明的实施例的根据说明性实例的实验结果的表。

具体实施方式

下文中陈述特定细节以提供对本发明的实施例的足够了解。然而，所属领域的技术人员将清楚，本发明的实施例可在无这些特定细节的情况下而实践。另外，本文描述的本发明的特定实施例是以实例的形式提供且不应被用于将本发明的范围限制于这些特定实施例。在其它情况下，为了避免不必要地模糊实施例，没有详细描述或展示众所周知的材料、组件、过程、控制器组件、软件、电路、时序图及/或解剖结构。

本发明描述了可利用某些脉冲设计及操作方案的组织消融系统及方法，所述脉冲设计及操作方案可有利地允许使用电穿孔与电解的组合效应来进行组织消融。与单独由相同剂量的电解或电穿孔产生的消融相比，将电穿孔与电解组合可产生组织消融的程度的显著增加。不受特定理论的束缚，此现象可能归因于电解产生的化学物质，其可能通过透化的细胞膜进入细胞内部，由此在远低于完整细胞的情况下的浓度的电解质产物下导致的细胞损伤。此组织消融机制可能受到由电解在电极处产生的化学物种的剂量、从电极到组织的电透化扩散过程及目标组织中细胞膜的透化作用的影响。

另外，电穿孔先前已经使用一系列短的(例如，纳秒级到毫秒级)电压或电流方形脉冲来执行。此重复性脉冲施加可能导致在每个脉冲下组织中进行重复性的肌肉收缩，这可能是或成为剧烈的肌肉收缩，使得所述技术将需要在全身麻醉下用麻痹药物执行。另外，在脉冲传递过程期间产生的组织电解产物可能导致在电极周围形成气体层，对于正方形脉冲形状，所述电极产生气体的电离及横跨气体层的剧烈及不可控制的放电。另外，短时间内在高量值(例如，在1500V/cm下超过90个脉冲)的重复脉冲施加可能在组织中引起机械应力，这可能是严重的且可能损伤例如前列腺、大脑或骨头等脆弱的组织。本文中描述了可减少此类不希望的影响的脉冲设计及操作方案。例如，施加可能具有更长(例如，从毫秒到数秒至数分钟的数量级)持续时间但是较低的电压或电流且具有逐渐衰减的形式(例如，指数衰减)的单个电压或电流脉冲可能有利地减少或防止先前看到的剧烈的肌肉收缩，同时避免放电，且允许电解产物扩散到组织中所需的时间有效地用于增强组织消融。

电解通常是指引发化学反应的过程，其涉及使直流电流经由两个电极通过离子溶液。电解可促进从原子及/或离子去除及/或添加电子，这可能导致形成新的产物。例如，通过使DC电流通过盐溶液(NaCl及H₂O)，可能形成次氯酸(HClO)。所形成的产物可至少部分地基于溶液的离子组成及/或其pH。所形成的电解产物的量可至少部分地基于电流的量值及/或施加电流的持续时间。电流可通过将电源耦合到电极而产生。电源的实例可包含(但不限于)一或多个电网络、电池、计算机(例如，经由通用串行总线(USB)电缆耦合)、太阳能电池及其组合。

在与本专利相关的一些实施例中，电解可与电穿孔组合使用以引发组织中的细胞死亡。组合治疗在消融及/或消毒方面可能比单独使用的单独治疗更有效。用于组织消融的电解与电穿孔的组合通常在本文中可称为E2。

图1A是用于电穿孔及电解的各种域的示意图。图1A中所示的图示是作为电场强度对时间给出的。虽然图1A是作为典型曲线的实例提供的，但是其特性(例如，斜率)可随着细胞类型而改变。轴上给出的值对于哺乳动物细胞是典型的。不可逆电穿孔的时间范围可从几纳秒到几分钟，且电压范围可从几百V/cm(200V/cm)到100V/cm。对于可逆电穿孔，所述电压范围可从50V/cm到几百V/cm(500V/cm)，且时间范围也可从几纳秒到几分钟。当电流从电极流向组织时(电子进出离子)及/或当电压超过电极相对于溶液的电化学电位所规定的某个阈值时，可能发生电解。此阈值可取决于电极材料、溶液的组成、pH及/或温度。典型值可为几伏，例如从0.01V到10V。在图1A中，显示电解产物引起细胞死亡的值的曲线可包含多个区域。所述曲线可包含其中细胞死亡可能由单独电解、可逆电穿孔与电解的组合及/或不可逆电穿孔与电解的组合引起的区域。我们针对高于可逆电穿孔曲线及不可逆电穿孔曲线E2的电场定义超过电解细胞死亡曲线的域。确认E2区域中是否包含组织消融方案可通过确定即使在电解产物被消除而其它参数保持不变时所述区域中是否发生细胞死亡来确定。图1A中所说明的图是示意图。然而，其说明电解涉及的细胞死亡所需的最小暴露时间可按以下顺序增加：a)从不可逆电穿孔与电解组合使用到b)可逆电穿孔结合电解到c)单独电解。如图1A中所示，电解涉及细胞死亡曲线可能仅具有下限，因为在涉及将电子转移至离子的过程的存在下可能发生电解，但是可能不总是导致细胞死亡。对于IRE+E的典型时间是1微秒(例如，大约0.1微秒到1微秒)，且对于RE+E是几十微秒(例如，10微秒)，且对于E是几秒(例如，1秒)。

对于给出的电场强度，施加超过阈值时间的电场可能产生足够的电解以使细胞死亡发生。所需的阈值时间量可能会基于所使用的电场强度而变化。因此，如图1A中所见，可能存在至少五个域-仅可逆电穿孔(RE)的区域、仅不可逆电穿孔(IRE)的区域、可逆电穿孔加电解(RE+E)的区域、不可逆电穿孔加电解(IRE+E)的区域，及没有电穿孔的电解(E)的区域。如本文中所使用，IRE+E及RE+E的区域被称为E2。通过选择与感兴趣的域相关联的场强及时间，可使用期望的技术(例如，IRE、RE、E、IRE+E或RE+E)来执行组织消融。

通过将电解产物传递到目标体积的组织结合目标体积的组织中细胞的细胞膜的透化进行的组织消融的实例方法可包含：使电极针到达目标体积组织的内部及/或外部的附近；向电极传递电势以产生电场，所述电场使目标体积组织中的细胞膜透化；将电流传递到电极用于在电极处产生足够量的电解产物以消融目标体积组织中的透化细胞；及电解产物在整个目标体积组织内的电透化扩散。电解产物的透化及产生可按照任何顺序进行，所述顺序达到将产物送到目标体积组织中的细胞并同时使此类细胞透化的目标，所述顺序是例如：首先透化组织中的一定体积的细胞且接下来产生所需量的电解产物；首先产生一定量的电解产物且接下来使细胞膜透化；首先使一定体积的细胞透化，接下来产生所需的电解产物，且然后使一定体积的细胞再次透化；同时透化细胞膜及产生电解产物；或此类的任何组合。被带到组织附近的电极可用于电解及电穿孔两者，或一些电极可专用于电穿孔且其它电极专用于电解。

图1是根据本发明的实施例的多模态电解系统100的示意图。多模式电解系统100可能够执行电解及至少一种其它治疗，例如细胞透化治疗。虽然图1中的系统100被展示在组织10的表面上，但是在一些实施例中，系统100可经配置以在组织10内部、组织10附近及/或由组织10形成的腔体中使用。在一些实施例中，系统100可包含控制器105，其耦合到电解装置110及细胞透化装置115。细胞透化装置115也可被称为细胞电穿孔装置。虽然在一些实施例中被展示为分离装置，但是电解装置110及细胞透化装置115可为相同的装置。装置110、115可放置在组织10上的治疗部位附近，或在治疗部位的内部及/或外部。

控制器105可控制由装置110、115提供的治疗的时间、强度及持续时间。控制器105可例如经编程以向装置110、115提供电子信号。电子信号可指示治疗剂量，例如电解产物的剂量。电子信号可控制由电解装置110及/或细胞透化装置115产生的电流的时序及量值，所述电解装置110及/或细胞透化装置115可实施为电穿孔装置。这可允许用户定制组织10的治疗。在一些实施例中，控制器耦合到电源120。在一些实施例中，电源120可被包含在装置110及/或装置115中。在一些实施例中，电源120与控制器105集成。

虽然被展示为耦合到装置110、115的单独组件，但是在一些实施例中，控制器105可被集成到一个或两个装置110、115中，及/或与一个或两个装置110、115一起包装。在一些实施例中，控制器105可包含耦合到装置110、115的可编程芯片。一些实施例，控制器105可使用计算装置(未展示)来实施且被远程地耦合到装置110、115。计算装置可使用例如桌上型计算机、膝上型计算机、服务器、手持装置、个人计算机、平板电脑及/或智能电话来实施。在一些实例中，计算装置可与另一件医疗装置集成及/或共享。控制器105可通过电线耦合或与装置110、115无线地通信。在一些实施例中，可在系统100中使用两个单独的控制器。每一控制器可耦合到装置110、115中的一个。

在一些实施例中，控制器105可经编程以提供指示电解产物的剂量及/或细胞的透化水平的电子信号。控制器105可包含例如此程序，或包含耦合到用可执行指令编码的存储器的一或多个处理装置(例如，处理器)，用于电解治疗及至少一种其它治疗，例如细胞透化治疗。

系统100可进一步包含用于测量组织10的pH 125、电场强度及/或电流130及/或其它性质的一或多个传感器。例如，传感器可感测电解装置110附近的pH并将pH值提供给控制器105。控制器105可进一步经编程以基于装置附近的pH来调整被提供给电解装置110的电子信号。可提供贮存器(未展示)用于向组织添加化合物(例如缓冲液或其它溶液)以调整pH。在另一实例中，可将pH传感器125插入目标体积的组织的外边沿处，以检测所述部位处的pH何时达到可确保所述部位处的组织消融的期望水平。这可被控制器105用作停止电解过程的指示器。在另一实例中，可将pH传感器125插入组织中的特定部位处以检测所述部位处的pH何时达到潜在的损伤值以避免所述部位处的组织损伤。这可被控制器用作停止电解过程的指示器。在一些实例中，电表130可被设定在组织中的特定位置处以测量可确保在所述位置处的细胞被透化的等电场水平。电表130可被实施为电导率计。

在一些实施例中，电解装置110包含用于传导电流通过溶液的一或多个电极。所述溶液对于治疗部位可为天然的，及/或可将其引入治疗部位。在一些实施例中，电解装置110包含与电极接触以放置在治疗部位附近的含水基质。在一些实施例中，含水基质可为包含盐溶液的凝胶。在一些实施例中，电解装置110可包含用于在腔体及/或组织内使用的针电极及/或导管。

细胞透化装置115可执行可逆及/或不可逆透化。在一些实施例中，细胞透化装置115是电穿孔装置。电穿孔装置可包含一或多个电极，用于传导电流通过用于透化细胞的组织。细胞的透化性及/或透化的可逆性可至少部分地基于组织中的局部电场的量值及/或电穿孔治疗的持续时间。在一些实施例中，细胞透化装置115是声孔作用装置，其可使用超声波来进行透化。在一些实施例中，细胞透化装置115可实施另一种透化方法，例如但不限于冷冻手术、冷冻、冷凝、热穿孔及化学透化。

在一些实施例中，电解装置110可与细胞透化装置115一起包装。在一些实施例中，电解装置110及细胞透化装置115可为单个装置。例如，用于执行电解的电极也可用于执行电穿孔。

例如，电解装置110及细胞透化装置115在一些实例中可使用单个装置(例如，包含可包含电压或电流源的电场发生器的装置)来实施。控制器105及/或组合电解装置110及115的装置可向组织10提供一或多个电压或电流脉冲，其足以在期望的电穿孔及/或电解域中进行操作。

在一些实例中，单个电压及/或电流脉冲可被提供给组织10且可通过可逆或不可逆电穿孔导致细胞死亡且通过电解导致细胞死亡。已经观察到，在一些情况下，单个电压或电流脉冲可能比多个脉冲实例有利，因为单个脉冲可例如减少剧烈的肌肉收缩及/或火花。

图1B是根据本发明的实例的脉冲设计的示意图。在一些实例中，图1B中所示的脉冲可由装置110及/或115来施加，且在一些实例中可由控制器105来指定。通常，脉冲可具有三个分量-标记为F1的上升边沿，标记为F2的平稳期，以及标记为F3的下降边沿。在一些实例中，期间可发生电穿孔及电解的单个脉冲(而不是重复脉冲)的使用可能是有利的。脉冲可具有各种不同的形状，包含但不限于指数衰减、方波、三角波及具有上升前沿或下降后沿的波形。

通常，上升边沿F1可能上升到足以在整个目标治疗域中引发可逆或不可逆电穿孔电场的电压。如图1A中所示，可逆电穿孔的实例值包含但不限于100V/cm以上的电压且不可逆电穿孔的实例值包含但不限于400V/cm以上的电压。升高可能在几纳秒与几秒之间。平稳期部分F2可持续足够长的时间，使得其连同上升时间及衰减时间一起产生期望的电穿孔效应。然而，平稳期部分F2足够短以消除横跨可能在电极附近形成的气体层的放电可能是期望的。在一些实施例中，平稳期可为无限小的。衰减边沿F3可能衰减，使得可能形成在电极附近的横跨电解气体层的电场小于约30,000V/cm的电离场，以避免产生火花，但是提供足够长的电压以产生期望的电解产物用于组织消融。在一些实施例中，脉冲的上升边沿F1、平稳期部分F2及/或下降边沿F3可经设计使得消融的发生主要地或唯一地起因于电穿孔而不是电解。

图1C是展示根据本文所述的实例的脉冲设计覆盖在常规脉冲设计上的示意图。如图1C中可见，脉冲的衰减边沿(其可能不具有或具有可忽略的平稳期及上升边沿，如图1C中所见)可能具有指数衰减。脉冲的量值可瞬时或短暂地高于常规电穿孔脉冲序列的量值。然而，指数衰减的脉冲从所述较高值衰减，以避免横跨电解形成的气体层的放电，且可提供更长时间段的电场以产生足够量的电解产物用于组织消融。在一些实施例中，可选择脉冲量值及指数衰减，使得消融的发生主要或唯一地起因于电穿孔而不是电解。

在一些实施例中，无关于其使用的IRE区域，衰减脉冲均可在相同的消融区域-例如在所有的IRE以及IRE+E及RE+E区域中产生肌肉收缩少得多的细胞死亡。脉冲也可经设计以消除来自电极的放电。脉冲形状可针对期望效应进行优化。例如，在常规的脉冲方形电穿孔期间，脉冲的开始可起始细胞膜的透化。然而，在帮助细胞膜透化的同时，随后的脉冲也可产生大量的电解产物，在一定数量的脉冲之后可能在电极周围产生气体层。如果电穿孔脉冲的电压足够高且气体层很薄(因为其可能总是当过程开始时才出现)，那么发生气体的电离过程。这会产生与高压波有关的横跨电离气体层的放电。然而，如果使用衰减脉冲进行电穿孔，那么此脉冲具有保持且甚至扩大透化孔的能力。然而，因为电压衰减，所以即使在电极周围形成电解产生的气体层，此时的电压可能足够低以避免产生火花。横跨气体层以产生电击穿及由此产生的火花的电场的实例数值可为大约30kV/cm。因此，只要电解质化合物及气体层的产生速率与电极处的电压之间的关系低于此值，就可继续进行电穿孔及电解，而不会横跨气体层放电。

在一些实施例中，组合电解及透化可与用于组织治疗的其它模态(例如热消融、辐射、化学消融及/或基因治疗)组合。

图2A及2B是说明根据本发明的实施例的方法200A、200B的流程图。在一些实施例中，可放置多模态电解系统、装置及/或设备以用于治疗目标部位，例如组织。可使用多模态电解系统，例如图1中所说明的系统100。由多模态电解系统执行的E2治疗可由用户手动控制，或可由控制器(例如，图1中所示的控制器105)控制。

图2A说明了根据本发明的实施例的产生脉冲(例如图1B中所说明的脉冲)的方法。在框205处，可施加初始电压。初始电压可利用电极通过用控制器向电极发送电信号而被施加到治疗部位。在一些实施例中，控制器可为图1中所示的控制器105。初始电压可被选择为足以在治疗部位处引发电穿孔。在一些实施例中，可例如通过电表(例如图1中所示的电表130)来监控横跨治疗部位的电流。一旦发生电穿孔，电表可检测到随着发生细胞透化而引起的电流变化。例如，电流在透化期间可能增加。电表还可或替代地检测随着由于形成电解产物而积聚的气体层引起的电流变化。例如，在透化之后的初始电流增加之后，当气体层积聚在治疗部位处时，电表可检测到电流的减小。电表可将检测到的电流作为电流测量值结果提供给控制器。在框210处，可基于电流来调整电压。控制器可将信号传输到电极，以响应于检测到的电流来减小被施加到治疗部位的电压。控制器可基于脉冲的期望宽度维持降低的电压或使电压衰减。在一些实施例中，pH计可监控治疗部位的pH。例如，图1中所示的pH计125。pH计可将检测到的治疗部位处的pH值传输到控制器。在框215处，可基于pH来调整电压。控制器可至少部分地基于检测到的pH来调整治疗脉冲的衰减电压。例如，控制器可调整被施加到治疗部位的电压的衰减，以在期望的时间量内维持期望的pH值。在另一实例中，控制器可调整被施加到治疗部位的电压的衰减，使得电压水平被维持直到达到检测部位处的期望的pH为止。所维持的电压可保持低于引发火花所需的电压。图2A中描述的方法可产生可基于检测到的参数进行调整的单个脉冲。

在一些实施例中，可仅存在框210或框215。在一些实施例中，框210及215可同时执行。在一些实施例中，框210及215的顺序可颠倒。在一些实施例中，可基于其它参数来调整电压。例如，当检测到与治疗相关联的颜色改变时，成像模态可向控制器传输信号。

图2B说明了根据本发明的实施例的产生脉冲(例如图1C中所说明的脉冲)的方法200B。在框220处可将电容充电到初始充电。电容可响应于来自控制器的信号而被充电。在一些实施例中，控制器可为图1中所示的控制器105。在框225处，可将电容器中的电荷放电以施加电压。利用电极通过用控制器向电极传输电信号及/或用控制器将电极耦合到电容，可将初始电压施加到治疗部位。初始电压可被选择为足以在治疗部位处引发电穿孔。然后，初始电压可能会衰减。除了起始向治疗部位施加脉冲之外，在一些实施例中，控制器可不进一步改变脉冲形状。在一些实施例中，电信号可由耦合到电源的电阻及电容提供。可选择电容及电阻来为电压脉冲的衰减提供期望的初始电压及时间常数。电源可对电容充电，且响应于控制器的电信号，电容可通过电阻及电极放电，以将脉冲施加到治疗部位。

除了在方法200A到B中描述的方法以外的其它方法可用于产生单个脉冲以施加到治疗部位。例如，函数发生器可耦合到电极。函数发生器可耦合到控制器或由用户手动控制。

在一些实施例中，电解及细胞透化可同时或部分同时进行。例如，可在与用于电穿孔的电场相同的时间段内提供产生电解产物的电流，或将用作透化细胞膜的热源的电流施加到组织。在一些实施例中，电解及细胞透化两者可连续执行一段时间或间歇地执行。在一些实例中，电流及/或电压的脉冲可经设计以引起期望的电穿孔及电解的组合。例如，可施加连续的单个脉冲以同时传递电解及电穿孔。单个脉冲可具有各种不同的形状，包含但不限于指数衰减、方波、三角波及具有上升前沿或下降后沿的波形。单个连续脉冲消除了多脉冲传递配置中发生的电解物种的产生的中断。

在一些实施例中，在足以引起不可逆电穿孔但是不足以引起可能引起横跨电解产生的气体层放电的任何显著贡献的电解物种产生范围内传递单脉冲。此配置允许在非电解的不可逆电穿孔域中进行组织消融。

在一些实施例中，一次治疗可连续执行，而另一治疗间歇地执行。每次治疗的量值及持续时间可独立于另一次治疗而进行调节。例如，电解可连续执行几分钟，而细胞透化可每分钟执行几秒钟。当细胞透化继续执行时，电解可中断。其它治疗组合是可能的。治疗的时间、持续时间及顺序可至少部分地基于对目标部位的期望效果、目标部位的大小及/或目标部位的局部生理条件来选择。

在一些实施例中，电极可被包含在可产生电解及电穿孔治疗中的一种或两种的治疗探针上及/或所述治疗探针中。例如，治疗探针可用于执行上文描述及/或图2A到B中所说明的方法。在一些实施例中，治疗探针可用于实施电解装置及/或电穿孔装置，例如图1中所说明的装置110、115。在一些实施例中，治疗探针可为用于实施装置110、115的组合装置。治疗探针可使用针、线、盘及/或其组合来实施。在一些实施例中，一或多个电极可包含整个治疗探针。在一些实施例中，电极可被包含作为治疗探针的部分。

图3是根据本发明的实施例的治疗探针300的示意图。治疗探针300可包含电穿孔电极305及电解电极310两者。电穿孔电极305可与电解电极310分开。对于每种治疗模态具有分开的电极可允许独立地优化电穿孔及电解两者的电极配置。例如，用于电解的电极设计可包含针对特定的电解产物物种产生而选择的材料。在一些实施例中，电穿孔电极305及电解电极310可组合成执行电解及电穿孔两者的电极。可选择用于电穿孔的电极材料以避免从电极形成电解产物，所述电解产物可能系统地引入金属到体内。例如通过使用钛电极。使用单独的电极传递方法，电极可为任何数量、大小及形状的电极。

图4是根据本发明的实施例的治疗探针400的示意图。在一些实施例中，治疗探针可集成电极405、410用于电解及电穿孔。用于电解的电极或某些电极可为传递电穿孔的相同电极或某些电极。使用集成电极方法，电极可为任何数量、大小及形状。可使用许多不同的配置来将电穿孔及电解的传递集成到导管中。电极的大小、形状及配置可专门针对目标治疗部位而定制。

在一些实施例中，治疗探针可包含用于电解及电穿孔传递两者的电极的组合。例如，电极可用于电穿孔及电解两者。可使用单独的电极来完成电穿孔传递，且可使用单独的电极来完成电解传递。在一些实施例中，电极可被包含在多个治疗探针上。例如，第一探针可包含电解阳极，且第二探针可包含电解阴极。第一及第二探针可进一步包含电穿孔电极。电极组合的其它实例包含但不限于两点电极、一个点电极及一个针电极、一个点电极及一个焊盘电极，两个单极针电极；一个双极针，一个多极针；两个表面电极；一个表面电极及一个针电极，及/或其组合。一或多个治疗探针上的其它电极配置也是可能的。治疗探针上的电极之间的间隔及/或治疗探针之间的间隔也可经调整以实施期望的电解及/或电穿孔效果。

图5A到B说明了根据本发明的实施例的电极配置700A到B的两个实例。图5A说明了插入组织70中的两个针电极705、710。图5B说明了插入组织70中的绝缘轴715上的点电极720。焊盘电极725远离点电极720放置。在一些实施例中，点电极720可为阳极，且焊盘电极725可为阴极。图5A到B中所示的实例仅用于说明目的，且其它电极配置是可能的。

选择用于电极(包含电极705、710)的材料可经选择以产生某些电解产物。例如，阳极可包含沉积在钛上的氧化铱及/或氧化铷，其可改善次氯酸的产生，且阴极可包含铜。使用混合金属氧化物阳极电极可产生不同物种的电解产物，其可针对不同的临床需要而定制。例如，如果需要惰性电极，那么可使用铂。电穿孔电极可包含与电解电极相同或不同的材料。

在一些实施例中，可将溶液注射到组织中以影响电解过程。例如，pH值在2及5之间的缓冲生理盐水溶液可优先产生电解产物，例如次氯酸。例如治疗探针等设备、装置及系统可全部用于传递E2。也可使用用于传递E2的其它配置、设备、装置及/或系统。例如，一或多个针电极可与经配置以提供声孔作用的超声换能器组合使用。E2的成像也可采用计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及电阻抗断层扫描。E2治疗还可与冷冻疗法、热疗法、化学疗法及/或其组合进行组合。例如，冷冻手术探针也可用作电解电极中的一个。

许多临床应用可能受益于E2的组合的使用。减少的能量需求及减少的治疗时间可克服先前不鼓励使用电穿孔或电解的局限性，而无关于每种单独的益处。两者的组合可克服局限性并实现多种临床使用。

通过电穿孔及电解的组合治疗各种癌症可能是一种增强的治疗方法。目标治疗部位可通过导管或探针放置微创地进入。装置及电极的配置可针对目标肿瘤以最佳方式传递电穿孔及电解的组合。肿瘤的类型可包含但不限于前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、脑癌、结肠癌、食道癌、肾癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、胰腺癌、眼癌及子宫癌。

电穿孔及电解的组合E2可能是恶性及良性肿瘤治疗两者的有效临床方法。可治疗因此如良性前列腺肥大、纤维瘤及肌瘤的良性肿瘤部位。

E2方案也可用于选择性消融身体中的小体积组织，例如淋巴结或淋巴结簇。

另一实施例可利用一种方法来控制所产生的及应用于治疗部位的电解产物的剂量量。传递装置可用于施加在施加时产生的电解产物。

下文提供了一些具体的实验实例以促进对本文中描述的实施例的理解。所提供的实验实例并不旨在详尽或穷举所执行的所有实验或所得到的所有结果。

实例I

根据第一非限制性实例，使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。两个0.9mm的石墨电极通过支架插入凝胶中。使用石墨来避免凝胶被金属离子污染。电极连接到恒压电源或BTX电穿孔仪(哈佛仪器公司)电穿孔仪。电极之间的距离是10mm。由于电解引起的pH变化，观察到电极附近颜色的变化。

第一实验涉及在电极之间传递1000V的典型电穿孔脉冲。在99个脉冲的组中，传递1Hz的频率的100微秒长的脉冲。在多组脉冲之间，使用两分钟的休息时间将系统冷却。

凝胶在99个脉冲后展现出染色区域。染色区域包围电极且不连续，从而确认了电解产物的传递。然而，染色程度没有将已治疗的组织覆盖到由1000V电穿孔脉冲产生的200Vcm或100V/cm线的等电场。在当前临床应用中使用的典型的不可逆电穿孔方案中，使用少于100个脉冲。在此类典型的条件下，在100V/cm或200V/cm的电场区域内不存在电解产物。200V/cm及100V/cm是可逆电穿孔场，所述可逆电穿孔场在不存在电解产物的情况下不会引起细胞死亡。

在经过99个脉冲的三个序列之后，已治疗区域中的大量凝胶受到电解产物的影响且改变了凝胶的pH值。然而，即使在3×99个脉冲之后，受电解影响的区域仍未达到100V/cm等电场线。受阳极影响的区域大于受阴极影响的区域。另外，在阳极附近染色的区域的中心存在脱色成白色的圆圈。这可能是由于电解的典型效应。在电解中，存在从阳极到阴极的电渗驱动的水流。这是众所周知的现象。这种现象可用于在电解期间沿着期望方向在组织中产生流动。另外，通过延长电解治疗及/或引入经配置用于电解产物产生的溶液来添加电解产物，已治疗的区域可大幅膨胀。

实例II

根据第二非限制性实例，使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。两个0.9mm的石墨电极通过支架插入凝胶中。使用石墨来避免凝胶被金属离子污染。电极连接到恒压电源或BTX电穿孔仪(哈佛仪器公司)电穿孔仪。电极之间的距离是10mm。归因于电解引起的pH变化，观察到电极附近颜色的变化。

第二实验涉及在电极之间传递500V的典型电穿孔脉冲。在99个脉冲的组中，传递1Hz的频率的100微秒长的脉冲。在多组脉冲之间，使用两分钟的休息时间将系统冷却。

在经过99个脉冲的三个脉冲序列及500V的电极之间的电压之后的pH受影响区域比脉冲为1000V时更小。

实例III

根据第三非限制性实例，使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。两个0.9mm的石墨电极通过支架插入凝胶中。使用石墨来避免凝胶被金属离子污染。电极连接到恒压电源或BTX电穿孔仪(哈佛仪器公司)电穿孔仪。电极之间的距离是10mm。

DC电源在电极之间施加10V电压(60mA电流)。很明显，在168秒之后，被标记为受来自直流电流的电解产物影响的pH染料区域远大于受实例I及II中由电穿孔脉冲产生的电解产物影响的区域。pH变化受影响区域足够大，使得被施加在电极之间的1000V脉冲可消融到100V/cm的等电场线。100V/cm被认为是可逆电穿孔，且通常用8个脉冲完成细胞膜的透化。暴露于八个100V/cm电场的细胞存活。然而，当产生足够量的电解产物以扩散到100V/cm等电场线时，暴露于8个100V/cm电场的细胞不能存活。因此，应明白的是，使用电解/电穿孔组合进行组织消融的优选方式是在低电压及低电流下使用较长的直流电流的常规电解(相比于电穿孔)以结合几种足以透化细胞膜的高场电穿孔型脉冲使电解产物扩散通过目标体积。可能存在具有电解型电流及以各种序列及配置传递的电穿孔型脉冲的几种可能的组合方案。例如：先电解后电穿孔或先电穿孔后电解，或在电解与电穿孔之间以不同的时间间隔进行。

实例IV

根据第四非限制性实例，使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。两个0.9mm的石墨电极通过支架插入凝胶中。使用石墨来避免凝胶被金属离子污染。电极连接到恒压电源或BTX电穿孔仪(哈佛仪器公司)电穿孔仪。电极之间的距离是10mm。

用9mA电流横跨电极施加5V电压。染色指示这产生了与实例III中的10V的电解治疗相当的结果，且也适用于实例III中描述的组织电解/电穿孔消融方案。由于水电迁移效应，阳极附近染色凝胶的中心变色。

实例V

通过电穿孔进行的常规组织消融使用两个彼此相对接近的电极来传递，以促进具有合理的高电压的高电场。以类似于射频热消融的模态进行电穿孔来消融组织可能是有利的，即，在非期望组织的中心的一个电极及远程的第二电极。然而，此配置的问题可能在于，对于具有远端第二电极的单针或单点有源电极，针或点电极附近的电场随着离电极的距离而非常迅速地下降。在针电极的情况下，等于1除以距离的平方，且在点电极的情况下，等于1除以距离的三次幂。

根据第五非限制性实例，使用圆柱坐标针电极中的典型一维。中心电极为0.9mm石墨，且第二电极为培养皿的壁周围的铜衬层。使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。

用10V及200mA的单针施加一系列电解/电穿孔治疗。执行了两组实验，一组的中心为阳极，另一组的中心为阴极。电解开始后45秒、90秒、120秒后观察凝胶。在45秒后两组实验中在电极周围观察到染色，且随着时间的推移，染色区域继续增加。在这组实验中观察到的电解产物的量显著高于前面实例中在相同电压下两个相邻电极的情况。原因可能是电流更高及/或可能因为来自阳极及阴极的产物由于增加的距离而不相互作用。此类实验表明，从中心电极(第二电极在远处)产生电解产物可能是有利的。首先，电解产物的量似乎更高，且组成似乎更好地定义。当两个电极用于电穿孔以使用具有一个极性的此类电极中的一个或两个及具有另一极性的另一远程电极以在一些应用中产生电解产物时可能是优选的。其次，由于电场分布的本质，中心圆柱形或点电极的这种配置可能占据电解及电穿孔组合的最大优点。

实例VI

根据第六非限制性实例，使用圆柱坐标针电极中的典型一维。中心电极为0.9mm石墨，且第二电极为培养皿的壁周围的铜衬层。使用培养皿来将由生理盐水制成的琼脂凝胶与pH染料一起浇铸。pH染料是5％的pH指示剂(RC Hagen宽范围)。在琼脂凝胶体模凝固之前将pH指示剂添加到琼脂凝胶体模。在中心电极与培养皿周围的电极之间传递三组1000V的100微秒长的1Hz频率，每组99个脉冲。

观察到，相对于先前实例中通过DC电解产生的电解产物，在1000V电穿孔型脉冲下进行5分钟的传递时间内的电解产物的量可忽略不计。典型的可逆电穿孔的等电场线比等电位线100V/cm更接近中心电极。

从中心电极实例V及VI观察到，电解与电穿孔相结合相对于仅仅电穿孔可显著地扩大组织消融区域。然而，这可能要求电解效应的程度根据所产生的电场的程度来适当设计。先前讨论的电解及电穿孔序列的各种组合在此也可为有效的。

实例VII

根据第七非限制性实例，使用具有典型电穿孔2mm比色杯、620BTX的标准电穿孔系统ECM 830电穿孔仪(加利福尼亚圣地亚哥BTX)。具体来说，2mm比色杯填充有细胞的初始pH值为7.5的pH缓冲盐水，并应用电穿孔方案。使用具有微量组合pH探针MI-414B(16规格、尖端6cm长度)(新罕布什尔州Bedford)pH探针的Oakton Instruments(PH 450)测量仪(伊利诺伊州Vermonth Hills)在传递电穿孔脉冲序列之后立即测量pH变化。图6中的表中展示结果。pH数据是来自三个重复及标准偏差的平均pH。在电穿孔场传递方案结束时测量pH，且所述pH表示当从比色杯中取出细胞进行存活处理时将存在的pH值。图6中的表表明了pH在所有实验中均会变化且已经成为基础，这表明电解产物的存在。在电穿孔暴露于电解产物的时间差及电荷似乎与细胞生存力相关。

实例VIII

根据第八非限制性实例，猪肝脏组织在相距1.5cm的两个钛电极之间被消融。在第一实验中，施加了第一单指数衰减脉冲。脉冲的初始电压为1230V且衰减时间常数为2.4ms。然后以200mA电流施加10分钟的方形脉冲。方形脉冲之后是第二指数衰减脉冲，其具有1160V的初始电压及2ms的时间常数。

在第二实验中，施加初始电压为1260V且时间常数为2.6ms的初始指数衰减脉冲。在指数衰减脉冲之后，以100mA的电流施加5分钟方形脉冲。方形脉冲之后是第二指数衰减脉冲，其具有1210V的初始电压及2.2ms的时间常数。

两个实验均证实猪肝组织消融。

实例IX

根据第九非限制性实例，猪肝脏组织在相距5cm的两个钛电极之间被消融。施加单个指数衰减脉冲。脉冲的初始电压为1040V且时间常数为2.2ms。实验证实在电极之间的猪肝脏中完全组织消融。

所提供的实例仅用于解释目的，且不应被认为是限制本发明的范围。

所属领域技术人员将认识到，设计传递系统及临床应用所提供的实例不限制电穿孔及电解的组合的使用。存在许多传递系统的配置，以及从使用我们揭示的发现中受益的应用。

应当明白的是，根据本系统、装置及方法，上述实施例或过程中的任一个可与一或多个其它实施例及/或过程组合，或分开及/或在分开的装置或装置部分之间执行。

最后，上述讨论仅旨在说明本发明的装置、设备、系统及方法，且不应被解释为将所附权利要求限制为任何特定实施例或实施例组。因此，虽然已经参考示范性实施例具体描述了本发明，但是应该明白的是，所属领域一般技术人员可设计出许多修改及替代实施例，而不脱离如在随后的权利要求中阐述的本发明的更广泛及预期的精神及范围。因此，说明书及附图应被认为说明性方式进行说明，而不旨在限制所附权利要求书的范围。

Claims (23)

1.一种用于组织消融的方法，所述方法包括：

向治疗部位传递电流或电压的脉冲；

其中选择所述脉冲的量值及持续时间以在所述治疗部位处引发电穿孔，且

其中进一步选择所述脉冲的所述持续时间以在所述治疗部位处产生一定量的电解产物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所引发的所述电穿孔是可逆电穿孔。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所引发的所述电穿孔是不可逆电穿孔。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述脉冲包括上升边沿、平稳期及下降边沿。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述下降边沿包括指数衰减。

6.根据权利要求4所述的方法，其中选择所述平稳期的宽度以减少所述治疗部位处的气体的放电。

7.一种用于组织消融的方法，所述方法包括：

利用电极向治疗部位施加电压或电流的脉冲；

接收来自所述治疗部位的电流测量值；及

利用控制器基于所述电流测量值来调整到所述治疗部位的所述脉冲的量值，其中所述电流测量值指示所述治疗部位处的电穿孔，且调整所述脉冲的所述量值以在所述治疗部位处引发电穿孔。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述电流测量值指示所述治疗部位处的气体，且所述控制器调整所述脉冲的所述量值以减少所述气体的放电。

9.根据权利要求7所述的方法，其进一步包括：

接收来自所述治疗部位的pH测量值；及

利用所述控制器基于所述pH测量值来调整所述脉冲的持续时间及所述量值。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述pH测量值指示所述治疗部位处的电解产物，且调整所述脉冲的所述量值及所述持续时间以产生足以引发细胞死亡的量的所述电解产物。

11.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括当所述pH测量值达到阈值时，停止向所述治疗部位施加所述脉冲。

12.根据权利要求7所述的方法，其进一步包括当经过一定时间段时，停止向所述治疗部位施加所述脉冲。

13.一种用于组织消融的方法，所述方法包括：

利用电源将电容充电到初始电压；及

通过电阻及电极对所述电容进行放电以向治疗部位提供脉冲，其中所述脉冲包括具有由时间常数定义的指数衰减的电压。

14.根据权利要求13所述的方法，其中选择所述电容使得所述脉冲的所述电压在所述治疗部位处引发电穿孔。

15.根据权利要求13所述的方法，其中选择所述电阻使得所述时间常数提供足以在所述治疗部位产生足以引发细胞死亡的量的电解产物的所述脉冲的持续时间。

16.一种用于组织消融的设备，所述设备包括：

电极，其经配置以向治疗部位提供电压或电流的脉冲；及

控制器，其耦合到所述电极，所述控制器经配置以向所述电极提供电子信号，其中所述电子信号确定所述脉冲的上升边沿、平稳期及下降边沿，

其中所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿经配置以在所述治疗部位处引发电解及电穿孔中的至少一个。

17.根据权利要求16所述的设备，其进一步包括电表，所述电表经配置以向所述控制器提供来自所述治疗部位的电流测量值，其中所述控制器进一步经配置以响应于所述电流测量值而调整所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿中的至少一个。

18.根据权利要求16所述的设备，其进一步包括pH计，所述pH计经配置以向所述控制器提供来自所述治疗部位的pH测量值，其中所述控制器进一步经配置以响应于所述pH测量值而调整所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿中的至少一个。

19.根据权利要求16所述的设备，其中所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿中的至少一个经配置使得所述组织消融的大部分是归因于电穿孔。

20.根据权利要求16所述的设备，其中所述脉冲的所述上升边沿、平稳期及下降边沿中的至少一个经配置使得所述组织消融的大部分是归因于电解。

21.根据权利要求16所述的设备，其中所述电极包括钛。

22.根据权利要求16所述的设备，其中所述治疗部位是淋巴结。

23.根据权利要求16所述的方法，其中所述治疗部位是肿瘤。