KR102600589B1 - 세포사멸 촉진용 장치 및 이를 이용하여 세포 사멸을 촉진하는 방법 - Google Patents
세포사멸 촉진용 장치 및 이를 이용하여 세포 사멸을 촉진하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치 및 이를 이용하여 세포 사멸을 촉진하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 비가역적 전기천공 및 전기분해를 이용하되, 온도 변화를 최소화한 세포사멸 촉진용 장치 및 이를 이용하여 세포 사멸을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
현재까지 조직를 절제하기 위해 RFA(Radio-Frequency Ablation), 집속 초음파 치료(High-Intensity Focus Ultrasonic), 침입형 레이저 응고(Interstitial Laser Coagulation), 전기분해 펄스(Electrolysis)와 같이 열에너지 또는 pH 농도의 변화로 세포 괴사(Necrosis)를 유발하는 절제 방법을 사용하고 있다. 전기분해 펄스는 낮은 전압을 사용하는 밀리초의 펄스로 두 전극 사이에 전류가 흐르는 동안 생기는 화학 반응을 통해 세포 괴사를 초래하는 방법의 절제 기법이다. 화학 반응은 물분자가 수소와 산소로 나눠지는 현상을 말하며, 화학 반응에 의한 pH 농도가 변하게 되는데 이는 세포 괴사를 유도한다.
세포 괴사는 우발적인 세포 사망으로, 급격한 온도 변화, pH ,독소 등의 요인으로 인해 세포가 예기치 못하게 죽는 경우를 말한다. 앞서 언급한 절제 기법들은 국소 완화 효과는 우수하나 열에너지에 의존하기 때문에 절제되는 종양 근처에 위치한 정상 세포가 열로 인한 화상, 세포 괴사에 의한 염증과 같은 부작용들이 나타난다. 이러한 부작용으로 인해 세포 괴사가 일어난 부위에 새로운 세포가 다시 재생되기 어려운 한계점이 있다.
이러한 한계점의 대안으로 지난 수십 년 동안, 인체에 최소 침습적이며 절제되는 영역들을 극대화하고 관련 부작용들을 최소화할 수 있는 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation, IRE)이 대안으로 떠오르고 있다.
비가역적 전기천공은 세포 괴사가 아닌 세포사멸(Apoptosis)을 유발하는 절제 기술이다. 세포사멸은 예정된 단계를 통해 세포가 자연적으로 죽는 경우를 말한다. 비가역적 전기천공의 경우, 열이 나지 않는 특징과 세포사멸을 유발하기 때문에 화상, 염증, 출혈 같은 부작용이 없고 세포사멸이 일어난 부위에 세포가 다시 재생될 수 있는 장점을 가지고 있다.
비가역적 전기천공의 한계점은 2000 V/cm 전압을 마이크로초의 여러 개의 펄스로 3cm 이하의 종양에 인가하였을 때, 90% 성공률을 보여준다. 하지만 3cm보다 큰 종양의 경우, 성공률이 현저히 떨어지는 단점이 있다.
이를 극복하고자 비가역적 전기천공의 전압을 높여 면적을 넓힐 수 있지만, 무분별하게 펄스의 전압을 높여 진행할 경우, 생존율이 떨어지는 부작용이 있어 전압을 높이는 것에 한계가 존재한다.
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본 발명은 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치를 제공한다.
상기 비가역적 전기천공 펄스는 전압 크기(Voltage Level), 펄스 폭(Pulse Width), 펄스 인터벌(Pulse Interval) 및 펄스 수(Pulse Number)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절될 수 있다.
상기 전압 크기는 100 V 내지 2,000 V이고, 상기 펄스 폭은 1 μs 내지 100 μs이고, 상기 펄스 인터벌은 1,000 μs 내지 5,000 μs이며, 상기 펄스 수는 1회 내지 10회일 수 있다.
상기 전기분해(Electrolysis) 펄스는 펄스 낮은 시간(Pulse Low Time), 펄스 높은 시간(Pulse High Time), 펄스 꼬리 시간(Pulse Tail Time) 및 릴레이 캐패시터(Relay Capacitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절될 수 있다.
상기 펄스 낮은 시간은 1,000 μs 내지 5,000 μs이고, 상기 펄스 높은 시간 및 펄스 꼬리 시간은 총 10 μs 내지 5,000 μs 이며, 상기 릴레이 캐패시터는 0.1 μF 내지 5,000 μF일 수 있다.
상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스의 순차적 발생은 1회 이상 반복할 수 있다.
상기 장치는 전압을 공급하기 위한 전원부; 사용자 인터페이스를 제공하고, 상기 전압 크기, 펄스 폭, 펄스 인터벌 및 펄스 수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터와, 상기 펄스 낮은 시간, 펄스 높은 시간, 펄스 꼬리 시간 및 릴레이 캐패시터로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 설정하기 위한 펄스 제어부; 및 적어도 하나 이상의 캐패시터 및 적어도 하나 이상의 스위칭 소자를 포함하고, 상기 전원부로부터 공급받은 전압을 상기 펄스 제어부에 의해 설정된 값에 기반하여 상기 스위칭 소자를 제어함으로써, 상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스를 발생시키는 펄스 출력부를 포함할 수 있다.
상기 장치는 암 또는 종양을 치료하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 상기 장치로부터 발생한 펄스를 인가하여, 인간을 제외한 동물에서 세포 사멸을 촉진하는 방법을 제공한다.
상기 세포 사멸의 촉진은 암 또는 종양을 치료하기 위한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 세포사멸 촉진용 장치는 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화를 최소화한 것을 특징으로 하는바, 통상의 전기천공 펄스를 단독으로 발생시킨 경우에 비해, 화상, 염증 같은 부작용 없이 유의적으로 높은 세포사멸을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명을 암 또는 종양 치료에 응용함에 있어 낮은 전압으로 환자의 부담을 경감시키는 효과를 발휘할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 구현예에 따른 IREEL 펄스를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 본 발명의 일 구현예에 따른 IREEL 블록 다이어그램을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 1c는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 펌웨어 플로우 차트를 나타낸 것이다.
도 1d는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 펄스 출력부 회로를 나타낸 것이다.
도 1e는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 테스트 보드, PADS 디자인 및 PCB를 나타낸 것이다.
도 f는 본 발명의 일 구현예에 따른 세포사멸 촉진용 장치 프로토 타입을 나타낸 것이다.
도 2a는 500 V에서 비교예 1, 실시예 1~4의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2b는 1,000 V에서 비교예 2, 실시예 5~8의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2c는 1,500 V에서 비교예 3, 실시예 9~12의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2d는 비교예 1~3, 실시예 1~12의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 비교한 그래프이다.
도 3a는 비교예 4의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3b는 실시예 13의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3c는 실시예 14의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3d는 실시예 15의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3e는 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3f는 비교예 4, 실시예 13~15, 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 비교한 그래프이다.
도 4는 비교예 1~3, 실시예 1~12의 경우, IREEL 펄스의 10Hz 기준으로 임피던스 변화량을 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 4, 실시예 13~15, 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 10Hz 기준으로 임피던스 변화량을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 12의 경우, IREEL 펄스 전후 온도 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 14의 경우, IREEL 펄스 전후 온도 변화를 나타낸 것이다.
도 1b는 본 발명의 일 구현예에 따른 IREEL 블록 다이어그램을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 1c는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 펌웨어 플로우 차트를 나타낸 것이다.
도 1d는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 펄스 출력부 회로를 나타낸 것이다.
도 1e는 본 발명의 일 구현예에 적용되는 테스트 보드, PADS 디자인 및 PCB를 나타낸 것이다.
도 f는 본 발명의 일 구현예에 따른 세포사멸 촉진용 장치 프로토 타입을 나타낸 것이다.
도 2a는 500 V에서 비교예 1, 실시예 1~4의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2b는 1,000 V에서 비교예 2, 실시예 5~8의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2c는 1,500 V에서 비교예 3, 실시예 9~12의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 2d는 비교예 1~3, 실시예 1~12의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 비교한 그래프이다.
도 3a는 비교예 4의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3b는 실시예 13의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3c는 실시예 14의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3d는 실시예 15의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3e는 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 나타낸 것이다.
도 3f는 비교예 4, 실시예 13~15, 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 비가역적 전기 천공 영역을 비교한 그래프이다.
도 4는 비교예 1~3, 실시예 1~12의 경우, IREEL 펄스의 10Hz 기준으로 임피던스 변화량을 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 4, 실시예 13~15, 비교예 5의 경우, IREEL 펄스의 10Hz 기준으로 임피던스 변화량을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 12의 경우, IREEL 펄스 전후 온도 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 14의 경우, IREEL 펄스 전후 온도 변화를 나타낸 것이다.
앞서 언급한 한계점을 극복하고자, 본 발명자들은 펄스의 전압을 낮추면서 비가역적 전기천공 면적을 최대한으로 넓히기 위해 비가역적 전기천공 펄스와 전기분해 펄스를 조합하였고, 또한, 온도 변화 역시 최소화할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서는 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 및 전기분해(Electrolysis)를 통합하여, IREEL로도 표현하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
세포사멸(Apoptosis) 촉진용 장치
본 발명은 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치를 제공한다.
본 명세서 내 "비가역적 전기천공"은 세포에 전기장을 인가하였을 때, 세포막에 영구적으로 투과성 구멍을 일으키는 현상이며 이는 세포사멸을 유도하는 것을 말한다. 비가역적 전기천공은 열에너지를 사용하지 않기 때문에 화상, 염증, 출혈 같은 부작용을 피할 수 있으며 세포사멸을 유도하여 절제했기 때문에 치료된 부위에 세포 재생을 기대할 수 있는 장점이 있다. 그렇지만, 비가역적 전기천공을 단독으로 이용하는 경우, 절제 가능한 면적이 작다. 이를 극복하기 위해 전압을 높일 수 있지만 생존율이 떨어지는 한계점이 있어 무분별하게 전압을 올리기 힘든 한계가 있다.
상기 비가역적 전기천공 펄스는 전압 크기(Voltage Level; VL), 펄스 폭(Pulse Width; PW), 펄스 인터벌(Pulse Interval; PI) 및 펄스 수(Pulse Number: PN)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 전압 크기는 100 V 내지 2,000 V일 수 있고, 1,000 V 내지 1,500 V인 것이 바람직하고, 1,000 V 내지 1,200 V인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 전압 크기가 너무 작은 경우에는 비가역적 전기 천공 영역이 제대로 생성되지 않는 문제점이 있고, 상기 전압 크기가 너무 큰 경우에는 생존율이 떨어지는 한계점이 있다.
그밖에, 상기 펄스 폭은 비가역적 전기천공 펄스가 가해지는 시간을 의미하는 것으로, 1 μs 내지 100 μs 일 수 있고, 1 μs 내지 50 μs 인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 펄스 인터벌은 비가역적 전기천공 펄스가 가해지는 시간 사이의 간격을 의미하는 것으로, 1,000 μs 내지 5,000 μs일 수 있고, 1,000 μs 내지 3,000 μs인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 펄스 수는 1회 내지 10회일 수 있고, 2회 내지 10회인 것이 바람직하고, 4회 내지 10회인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
비가역적 전기천공을 단독으로 이용하는 경우 한계를 극복하기 위해, 본 발명은 상기 비가역적 전기천공에 전기분해를 조합한 것을 특징으로 한다.
본 명세서 내 "전기분해"는 비교적 낮은 전압을 사용하여 밀리 초 이상의 펄스로 두 전극 사이에 전류가 흐르는 동안 생성되는 반응을 통한 pH 농도 변화를 활용하여 세포사멸을 유도하는 방식의 절제 방법이다. pH 농도 변화는 양극에서 발생하는 산성과 음극에서 발생하는 알칼리성의 pH 농도가 1, 13으로 변할 수 있고, 극한의 pH 변화는 단백질의 변성을 유발하면서 세포 구조의 붕괴와 세포 죽음을 유도할 수 있다.
상기 전기분해(Electrolysis) 펄스는 펄스 낮은 시간(Pulse Low Time), 펄스 높은 시간(Pulse High Time), 펄스 꼬리 시간(Pulse Tail Time) 및 릴레이 캐패시터(Relay Capacitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이때, 상기 펄스 낮은 시간은 전기분해 펄스가 가해지기 전의 시간을 의미하는 것으로, 1,000 μs 내지 5,000 μs일 수 있고, 1,000 μs 내지 3,000 μs인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 펄스 높은 시간은 전기분해 펄스가 가해지면서 전압 크기를 그대로 유지하는 시간을 의미하는 것이고, 상기 펄스 꼬리 시간은 전기분해 펄스가 가해지면서 전압 크기가 낮아지는 시간을 의미하는 것으로, 상기 펄스 높은 시간 및 펄스 꼬리 시간은 총 10 μs 내지 5,000 μs 일 수 있고, 400 μs 내지 2,000 μs인 것이 바람직하고, 800 μs 내지 2,000 μs인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 펄스 높은 시간 및 펄스 꼬리 시간이 너무 길어지는 경우에는 펄스 전후 온도 변화가 너무 커지게 되는 문제점이 있다. 한편, 상기 펄스 높은 시간은 1,000 μs 이하일 수 있는데, 상기 펄스 높은 시간이 길어지게 되면, 효율이 좋아지나, 펄스 후 최대(maximum) 온도가 너무 높아지는 문제점이 있다. 상기 릴레이 캐패시터는 0.1 μF 내지 5,000 μF일 수 있고, 0.1 μF 내지 2,000 μF인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스의 순차적 발생은 1회 이상 반복할 수 있고, 10회 이하로 반복하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이로써, 본 발명에 따른 세포사멸 촉진용 장치는 펄스의 비열 특성에 의해, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 한다. 10 ℃ 이내인 것이 바람직하고, 5 ℃ 이내인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대(maximum) 온도까지 상승한 다음 다시 상온으로 하강하게 된다. 즉, 본 발명에 따른 세포사멸 촉진용 장치는 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도가 54 ℃를 넘기지 않으므로, NTIRE(Non-Thermal Irreversible Electroporation)를 만족할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 세포사멸 촉진용 장치는 전압을 공급하기 위한 전원부; 사용자 인터페이스를 제공하고, 상기 전압 크기, 펄스 폭, 펄스 인터벌 및 펄스 수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터와, 상기 펄스 낮은 시간, 펄스 높은 시간, 펄스 꼬리 시간 및 릴레이 캐패시터로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 설정하기 위한 펄스 제어부; 및 적어도 하나 이상의 캐패시터 및 적어도 하나 이상의 스위칭 소자를 포함하고, 상기 전원부로부터 공급받은 전압을 상기 펄스 제어부에 의해 설정된 값에 기반하여 상기 스위칭 소자를 제어함으로써, 상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스를 발생시키는 펄스 출력부를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 전원부는 전압을 공급하기 위한 것으로, 후술하는 승압부의 고전압을 공급하기 위한 전원, 후술하는 승압부의 저전압을 공급하기 위한 전원, 제어부의 프로세서 및 IC 소자를 위한 전원 공급으로 구성될 수 있다. 예컨대, 1차 측의 전원 전압은 +24V, +12V, +5V이며 2차 측의 전원 전압은 +12V, +5V로 출력을 구성될 수 있다.
한편, 승압부는 고전압 펄스 발생기를 구현하고자 정류된 1차측의 전압을 플라이백 컨버터(flyback-converter)를 이용하여 고전압을 발생시킬 수 있다. 발생된 고전압은 커패시터를 직병렬로 연결한 커패시터 뱅크에 충전되도록 할 수 잇다. 커패시터는 순간적인 전류를 방출하기위해 포토 플래시(photo-flash)를 사용할 수 있다. 플라이백 컨버터를 구조를 채택한 이유는 최소한의 부품을 가지고 간단한 회로 구성을 가져갈 수 있으며 안전을 위해 저전압 측인 1차측과 고전압 측인 2차측을 전기적으로 분리(isolation) 가능하기 때문이다. 절연이 가능한 이유는 Flyback 컨버터에 사용되는 트랜스포머(transformer)가 일종의 인덕터(inductor)로 작용되면서 1차측의 에너지를 2차측의 권선으로 전달하는 역할을 하기 때문이다. 예컨대, 제작에 사용된 Flyback용 트랜스포머는 PQ3535 보빈과 코어를 사용했으며, 1차측 인덕턴스는 22 μH, 2차측 인덕턴스는 2.98 mH, 공극은 양쪽 갭(side gap)으로 약 0.25mm 구성하였다. 공극은 절연용 종이를 이용하여 조절하였다.
또한, 상기 펄스 제어부는 사용자 인터페이스를 제공하고, 상기 전압 크기, 펄스 폭, 펄스 인터벌 및 펄스 수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터와, 상기 펄스 낮은 시간, 펄스 높은 시간, 펄스 꼬리 시간 및 릴레이 캐패시터로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 설정하기 위한 것이다. 예컨대, 이러한 파라미터는 펌웨어 프로그램인 IAR Embedded WorkBench(Sweden)로 직접 제작한 사용자 인터페이스(User Interface)를 활용하여 엔코더(Encoder)로 제어할 수 있다. 제어부에 위치한 마이크로-컨트롤러는 AVR 계열의 ATMEGA128A (Atmel, USA)을 사용하였으며, 펌웨어 플로우 차트는 도 1c에 나타내었다.
또한, 상기 펄스 출력부는 적어도 하나 이상의 캐패시터 및 적어도 하나 이상의 스위칭 소자를 포함하고, 상기 전원부로부터 공급받은 전압을 상기 펄스 제어부에 의해 설정된 값에 기반하여 상기 스위칭 소자를 제어함으로써, 상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스를 발생시키기 위한 것이다. 상기 펄스 출력부는 전력 부품인 절연 게이트 양극성 트랜지스터(IGBT)와 전자석 스위치인 릴레이를 직렬로 구성할 수 있다. 예컨대, 펄스 출력부 회로는 도 1d에 나타내었다.
상기 장치는 암 또는 종양을 치료하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 장치로부터 발생한 펄스는 세포막에 일시적인 구멍을 생성시키는데, 이를 지속적으로 유도함으로써 세포 사멸을 촉진시킬 수 있고, 궁극적으로 암 또는 종양을 치료할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 암 또는 종양은 피부암(skin cancer), 암종(carcinoma), 림프종(lymphoma), 모세포종(blastoma), 육종(sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 신경내분비종(neuroendocrine tumor), 중피종(mesothelioma), 신경초종(schwanoma), 수막종(meningioma), 선암종(adenocarcinoma), 흑색종(melanoma), 백혈병(leukemia), 악성 림프종(lymphoidmalignancy), 편평세포암(squamous cell cancer), 편평상피세포암(epithelial squamous cell cancer), 폐암(lung cancer), 소세포성 폐암(small-cell lung cancer), 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 폐선암(adenocarcinoma of the lung), 폐편평암(squamous carcinoma of the lung), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포성암(hepatocellular cancer), 위암(gastric or stomach cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암, 아교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 간암(liver cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(hepatoma), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암(endometrial or uterine carcinoma), 침샘암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney and renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 외음암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 간암종(hepatic carcinoma), 항문암종(anal carcinoma), 음경암종(penile carcinoma), 고환암(testicular cancer), 식도정맥류암(esophageal cancer), 담도암(biliary tract cancer) 및 두경부암(head and neck cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
세포 사멸(Apoptosis)을 촉진하는 방법
본 발명은 상기 장치로부터 발생한 펄스를 인가하여, 인간을 제외한 동물에서 세포 사멸을 촉진하는 방법을 제공한다.
본 명세서 내 "인간을 제외한 동물"이라 함은 마우스, 랫드, 돼지, 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이, 소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 포유동물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 장치에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
또한, 상기 세포 사멸의 촉진은 암 또는 종양을 치료하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 장치로부터 발생한 펄스는 세포막에 일시적인 구멍을 생성시키는데, 이를 지속적으로 유도함으로써 세포 사멸을 촉진시킬 수 있고, 궁극적으로 암 또는 종양을 치료할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 암 또는 종양은 피부암(skin cancer), 암종(carcinoma), 림프종(lymphoma), 모세포종(blastoma), 육종(sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 신경내분비종(neuroendocrine tumor), 중피종(mesothelioma), 신경초종(schwanoma), 수막종(meningioma), 선암종(adenocarcinoma), 흑색종(melanoma), 백혈병(leukemia), 악성 림프종(lymphoidmalignancy), 편평세포암(squamous cell cancer), 편평상피세포암(epithelial squamous cell cancer), 폐암(lung cancer), 소세포성 폐암(small-cell lung cancer), 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 폐선암(adenocarcinoma of the lung), 폐편평암(squamous carcinoma of the lung), 복막암(cancer of the peritoneum), 간세포성암(hepatocellular cancer), 위암(gastric or stomach cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암, 아교모세포종(glioblastoma), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 간암(liver cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(hepatoma), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암(endometrial or uterine carcinoma), 침샘암종(salivary gland carcinoma), 신장암(kidney and renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 외음암(vulval cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 간암종(hepatic carcinoma), 항문암종(anal carcinoma), 음경암종(penile carcinoma), 고환암(testicular cancer), 식도정맥류암(esophageal cancer), 담도암(biliary tract cancer) 및 두경부암(head and neck cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 검토한 바와 같이, 본 발명에 따른 세포사멸 촉진용 장치는 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되, 상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화를 최소화한 것을 특징으로 하는바, 통상의 전기천공 펄스를 단독으로 발생시킨 경우에 비해, 화상, 염증, 출혈 같은 부작용 없이 유의적으로 높은 세포사멸을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명을 암 또는 종양 치료에 응용함에 있어 낮은 전압으로 환자의 부담을 경감시키는 효과를 발휘할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스 발생 최적화
본 발명은 동물실험 3R 원칙인 Replacement, Reduction, Refinement를 적용하고자 식물성 조직인 감자로 실험하였다. 감자를 사용한 이유는 전기 천공 실험에 흔히 사용되는 팬텀이기 때문이다. 비록 감자 조직이 체내 조직의 특성과 일치하지 않지만, 전기천공 절제 범위의 경향성을 파악하기 위한 합리적 모델이 될 수 있다. 하지만 감자는 종자, 수확된 시기, 지역, 보관법과 같은 다양한 요인으로 임피던스 값이 달라질 수 있다. 이런 감자 실험의 오차를 줄이기 위해, 0 ~ 10 ℃ 사이 보관되고 있는 같은 지역에 수확된 감자 중 크기가 가로 세로 길이가 10cm 미만인 감자를 선정하여 실험을 진행하였다. 감자는 온도에 따라 감자 내의 임피던스 값이 변하므로 같은 조건에서 실험을 진행할 수 있도록 감자의 온도를 동일하게 유지하는 것이 중요하다. 감자의 온도가 다를 경우, 같은 전압의 펄스를 인가하여도, 감자에 흐르는 전류 값이 달라질 수 있다. 이는 같은 전압의 펄스임에도 불구하고 감자의 온도에 따라 전달되는 에너지가 동일하지 않다는 것이며, 비가역적 전기천공 면적이 달라질 수 있음을 알 수 있다. 냉동 보관중인 감자를 바로 실험을 진행할 경우, 최초의 감자샘플 온도와 마지막에서의 감자 샘플 온도가 달라질 수 있게 되므로 이를 방지하기하고자 본 연구에서는 감자의 온도를 동일하게 유지하기 위해 냉동 보관 중인 감자를 실험 전날에 직사광선이 닿지 않는 상온에 두고 그 다음날에 실험을 진행하였다. 마지막으로 동일한 조건의 온도를 검증하기 위해 실험 전 감자의 온도를 Infrared Thermometer(DT8280, OLBO, China)로 측정하였고 같은 조건의 실험에 진행한 것을 확인할 수 있었다.
실험에 사용된 전극은 19 게이지 니들(needle) 형태의 강철로 제작하였다. 전극 케이블 전체 길이는 1.7m, 전극의 지름은 2mm, 전극 노출 길이는 20mm이다. 2개의 전극을 10mm 간격으로 평행하게 팬텀에 꽂아 실험을 진행하였다.
본 발명에서 진행된 펄스 실험은 전기분해(Electrolysis) 펄스 시간 변화 비교 실험과 IREEL 펄스 비율 비교 실험 2가지로 나뉜다.
첫번째, 전기분해(Electrolysis) 펄스 시간 변화 비교 실험에 사용된 펄스 사양은 아래 표 1과 같다. 이때, 펄스 높은 시간은 별도로 설정하지 않았다.
| 전압 크기 | 펄스 폭 | 펄스 인터벌 |
펄스 수 | 펄스 낮은 시간 |
펄스 꼬리 시간 |
릴레이 캐패시터 |
|
| 비교예 1 | 500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 0 μs | 100 μF |
| 실시예 1 | 500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 400 μs | 100 μF |
| 실시예 2 | 500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 800 μs | 100 μF |
| 실시예 3 | 500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 1600 μs | 100 μF |
| 실시예 4 | 500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 3200 μs | 100 μF |
| 비교예 2 | 1,000 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 0 μs | 100 μF |
| 실시예 5 | 1,000 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 400 μs | 100 μF |
| 실시예 6 | 1,000 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 800 μs | 100 μF |
| 실시예 7 | 1,000 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 1600 μs | 100 μF |
| 실시예 8 | 1,000 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 3200 μs | 100 μF |
| 비교예 3 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 0 μs | 100 μF |
| 실시예 9 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 400 μs | 100 μF |
| 실시예 10 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 800 μs | 100 μF |
| 실시예 11 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 1600 μs | 100 μF |
| 실시예 12 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 3200 μs | 100 μF |
두번째, IREEL 펄스 비율 비교 실험은 IREEL의 펄스 앞부분인 IRE는 1,500 V 전압, PW: 10us PI 10us PN: 8 개 펄스를 사용하였으며, 펄스 뒷부분인 Electrolysis는 릴레이로 연결된 커패시터 에너지를 시상수(Time-constant)만큼의 시간으로 방출해주었다. 시간 상수 펄스는 릴레이에 연결된 커패시터 용량 값이 작기 때문에 시정수형태로 나온다. 실험에 사용된 IREEL펄스의 IRE 과 Electrolysis의 비중은 100:0, 75:25, 50:50, 25:75, 0:100으로 구성하여 진행하였다. 이때 사용된 커패시터의 용량 값은 0uF, 0.25uF, 0.5uF, 0.75uF, 1uF이다. 그 사양은 아래 표 2와 같다. 이때, 펄스 높은 시간은 별도로 설정하지 않았다.
| 전압 크기 |
펄스 폭 | 펄스 인터벌 |
펄스 수 | 펄스 낮은 시간 |
펄스 꼬리 시간 |
릴레이 캐패시터 |
에너지 (3세트) |
|
| 비교예 4 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 8 EA | 2,000 μs | 0 μs | 0 μF | 4.14 J |
| 실시예 13 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 6 EA | 2,000 μs | 32.5 μs | 0.25 μF | 4.16 J |
| 실시예 14 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 4 EA | 2,000 μs | 65 μs | 0.5 μF | 4.19 J |
| 실시예 15 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 2 EA | 2,000 μs | 97.5 μs | 0.75 μF | 4.22 J |
| 비교예 5 | 1,500 V | 10 μs | 2,000 μs | 0 EA | 2,000 μs | 130 μs | 1.00 μF | 4.25 J |
IREEL의 IRE와 Electrolysis의 비율을 조절하기 위해, 펄스 앞 부분인 IRE 펄스의 경우, 펄스 수를 변경하면 되지만, 뒷부분인 Electrolysis 펄스는 시간 상수 값을 계산하여 커패시터 값을 변경해야 한다. 커패시터 값을 설정하기 위해 실제 감자에 흐르는 전압 대비 전류의 평균을 구했다. 전압이 1,500 V일 때의, 감자에 흐르는 전류는 평균 11.5A 정도 흐른다. V = IR 옴의 법칙을 활용하여 감자의 임피던스는 평균 130Ω인 것을 알 수 있었다. 8개의 IRE 펄스 에너지 값을 아래 공식을 활용하여 계산할 경우, 1.38J이 나온다. 8개 펄스를 3세트씩 펄스를 인가할 경우, 총 에너지는 4.14J이 나온다. 8개의 펄스를 3세트씩 나눠 진행한 이유는 24개의 펄스를 한 번에 인가할 수 있었지만, 충전된 커패시터 뱅크 에너지가 방출함에 따라 저장된 전압이 떨어지기 때문에 8개 펄스를 3세트로 나눠 인가하였다. 펄스 세트 간의 간격은 10초이다.
우선 1,500 V 8개의 IRE펄스 에너지와 일치하기 위해, 내압 330V를 가진 10uF의 포토 플래시 커패시터를 10개를 직렬로 하여 3300 V의 내압을 가진 1uF 커패시터를 제작하였다. 제작에 사용된 커패시터는 순간적인 전류 방출을 위해 포토-플래시(Photo-flash) 커패시터를 사용하였다. 1,500 V 전압에서 부하의 평균 값이 130옴, 1uF 커패시터로 가정했을 때의 시간 상수는 τ = R x C = 130 x 1uF = 130us이다. 식(1)와 같이 에너지 값을 구하면 1.23J이 나온다. 3세트의 경우, 3.69J이다.
(1)
앞서 언급한 5 종류의 IREEL 펄스의 Energy가 동일한지 파악하기 위해, 수식(에너지 계산식)과 수식(시간상수 적분식)을 활용하여 에너지 값을 계산하였다. 상용에서 사용되는 커패시터 값으로 대체하여 사용했기 때문에 Energy값이 조금 다를 수 있다.
실시예 2: 테트라졸륨 검사
테트라졸륨 검사는 종자 활력 검정의 방법으로 종자가 물을 먹은 상태에서의 탈수 효소 활성을 이용하여 조직의 호흡량을 통해 생사를 구별하는 검정 방법이다. 물을 흡수한 종자에서 발생된 탈수 효소는 기질과 반응하여 수소이온을 만들고 무색의 테트라졸륨과 반응하여 붉은 포마잔(formazan)을 생성한 다음 종자에 착색하게 된다. 붉게 염색된 부위는 세포가 살아있음을 뜻하고, 염색되지 않는 부위는 세포가 죽었음을 알 수 있다.
테트라졸륨 염색 시약을 제작하기 위해, 1,000ml 투명 랩 바틀에 전자저울(HR-200, A&D Weighing, USA)을 사용하여 측정한 TTC 5g를 넣은 다음 1,000ml 증류수를 넣어 5% w/v(weigh per volume) 시약을 제작하였다.
먼저, 500 V 전압을 가진 비교예 1, 실시예 1~4 순서로 식물성 조직인 감자에 인가한 뒤, 테트라졸륨 염색을 6시간 동안 진행된 사진은 도 2a에 나타내었다. 또한, 하기 표 3 및 도 2d를 참고하여 Electrolysis의 펄스 시간이 길어짐에 따라, 감자에 비가역적 전기천공 영역이 넓게 나타났음을 알 수 있었다.
한편, 1,000 V 전압을 가진 비교예 2, 실시예 5~8 순서로 식물성 조직인 감자에 인가한 뒤, 테트라졸륨 염색을 6시간 동안 진행된 사진은 도 2b에 나타내었다. 또한, 하기 표 3 및 도 2d를 참고하여 Electrolysis의 펄스 시간이 길어짐에 따라, 감자에 비가역적 전기천공 영역이 넓게 나타났음을 알 수 있었다.
한편, 1,500 V 전압을 가진 비교예 3, 실시예 9~12 순서로 식물성 조직인 감자에 인가한 뒤, 테트라졸륨 염색을 6시간 동안 진행된 사진은 도 2c에 나타내었다. 또한, 하기 표 3 및 도 2d를 참고하여 Electrolysis의 펄스 시간이 길어짐에 따라, 감자에 비가역적 전기천공 영역이 넓게 나타나는 것으로 확인된다.
| 면적 (단위: ) |
|
| 비교예 1 | 13.413 |
| 실시예 1 | 59.468 |
| 실시예 2 | 96.265 |
| 실시예 3 | 146.713 |
| 실시예 4 | 148.283 |
| 비교예 2 | 22.836 |
| 실시예 5 | 89.189 |
| 실시예 6 | 180.241 |
| 실시예 7 | 235.053 |
| 실시예 8 | 303.123 |
| 비교예 3 | 162.427 |
| 실시예 9 | 169.147 |
| 실시예 10 | 237.454 |
| 실시예 11 | 258.829 |
| 실시예 12 | 339.837 |
다음으로, 동일한 에너지 조건에 해당하는 비교예 4, 실시예 13 내지 15 및 비교예 5 순서로 식물성 조직인 감자에서의 비가역적 전기천공 펄스에 대한 비가역적 전기천공 영역을 FIJI를 활용하여 분석하였고, TTC 염색 실험은 총 4번 진행되었고, 그 결과 사진은 도 3a 내지 3e에 나타내었고, 그 결과 영역은 하기 표 4에 나타내었다. 동일한 에너지 조건에서, 비가역적 전기천공 펄스 혹은 전기 분해 펄스를 단일로 사용한 것보다 조합하여 사용한 경우, 감자에 비가역적 전기천공 영역이 넓게 나타나는 것으로 확인된다.
| 평균면적 (단위: ) |
|
| 비교예 4 | 313.777 |
| 실시예 13 | 372.977 |
| 실시예 14 | 377.684 |
| 실시예 15 | 360.987 |
| 비교예 5 | 331.611 |
실시예 3: 임피던스 변화량 측정
감자에 고전압 전기장 펄스를 가하게 되면 세포막 파열이 유도되고 이는 감자 내의 임피던스를 급격하게 낮춘다. 감자 임피던스 변화율은 비가역적 전기천공 현상 발현에 대한 지표로 볼 수 있으므로 실험 전과 후의 임피던스 값을 Impedance Analyzer (4192A, HEWLETT PACKARD, USA)를 활용하여 측정해 두었다.
먼저, 500 V의 전압을 가진 비교예 1 및 실시예 1 내지 4와, 1,000 V의 전압을 가진 비교예 2 및 실시예 5 내지 8과, 1,500 V의 전압을 가진 비교예 3 및 실시예 9 내지 12의 순서로 식물성 조직인 감자에서의 비가역적 전기천공 펄스에 대한 임피던스 변화를 측정하였고, 그 결과를 도 4 및 하기 표 5에 나타내었다. 전기 분해 시간이 길어짐에 따라, 10Hz 기준으로 임피던스 변화량이 큰 것으로 확인된다.
| 실험 전 임피던스 [kΩ] |
실험 후 최대(maximum) 임피던스 [kΩ] |
임피던스 변화량 [kΩ] |
|
| 비교예 1 | 5.18 | 5.18 | 0 |
| 실시예 1 | 5.28 | 4.74 | 0.54 |
| 실시예 2 | 5.28 | 4.55 | 0.73 |
| 실시예 3 | 5.74 | 4.92 | 0.82 |
| 실시예 4 | 5.39 | 4.09 | 1.30 |
| 비교예 2 | 5.18 | 5.18 | 0 |
| 실시예 5 | 5.73 | 4.22 | 1.51 |
| 실시예 6 | 5.43 | 3.19 | 2.24 |
| 실시예 7 | 6.49 | 4.13 | 2.36 |
| 실시예 8 | 6.58 | 3.05 | 3.53 |
| 비교예 3 | 6.00 | 4.79 | 1.21 |
| 실시예 9 | 5.94 | 4.00 | 1.94 |
| 실시예 10 | 5.75 | 3.18 | 2.57 |
| 실시예 11 | 6.21 | 2.91 | 3.3 |
| 실시예 12 | 6.80 | 2.19 | 4.61 |
다음으로, 동일한 에너지 조건에 해당하는 가진 비교예 4, 실시예 13 내지 15 및 비교예 5 순서로 식물성 조직인 감자에서의 비가역적 전기천공 펄스에 대한 임피던스 변화를 측정하였고, 그 결과를 도 5 및 하기 표 6에 나타내었다. 동일한 에너지 조건에서, 비가역적 전기천공 펄스 혹은 전기 분해 펄스를 단일로 사용한 것보다 조합하여 사용한 경우, 10Hz 기준으로 임피던스 변화량이 큰 것으로 확인된다.
| 실험 전 임피던스 [kΩ] |
실험 후 최대(maximum) 임피던스 [kΩ] |
임피던스 변화량 [kΩ] |
|
| 비교예 4 | 4.25 | 1.70 | 2.55 |
| 실시예 13 | 4.39 | 1.20 | 3.19 |
| 실시예 14 | 4.86 | 1.59 | 3.27 |
| 실시예 15 | 3.68 | 1.50 | 2.18 |
| 비교예 5 | 3.68 | 2.20 | 1.48 |
실시예 4: 온도 변화량 측정
본 발명에 사용된 IREEL 펄스가 비열특성을 가진 것을 입증하기 위해, 실험 전과 후의 감자의 온도를 측정하였다. 온도 변화량을 측정하기 위해, 열화상 카메라(ONE PRO LT, FLIR, USA)로 관찰하였다. IREEL 펄스 후 최대(maximum) 온도까지 상승한 다음 다시 상온으로 하강하는 것으로 확인된다.
먼저, 비교예 3, 실시예 9 내지 12 순서로 10mm 두께로 슬라이스된 감자에 IREEL 펄스에 대한 열 변화를 FLIR 카메라를 활용하여 측정하였고, 그 결과는 표 7에 나타내었다. 한편, 실시예 12에서의 온도 변화를 측정한 사진은 도 6에 나타내었다.
최대 전압인 1,500 V 전압을 가진 비교예 3, 실시예 9 내지 12에서 실험 후 최대(maximum) 온도가 54 ℃를 넘지 않았으므로, 비교예 1 내지 3과, 실시예 1 내지 12는 모두 NTIRE(Non-Thermal Irreversible Electroporation)를 만족하는 것으로 확인된다. 실시예 9~12와 같이 Electrolysis의 펄스 시간이 1600 μs 이하인 것이 온도 변화량을 최소화시키는 측면에서 바람직한 것으로 확인된다.
| 실험 전 온도 |
실험 후 최대(maximum)온도 |
온도 변화량 |
|
| 비교예 3 | 22.9℃ | 23.3℃ | 0.4℃ |
| 실시예 9 | 23.6℃ | 24.6℃ | 1.0℃ |
| 실시예 10 | 23.0℃ | 26.1℃ | 3.1℃ |
| 실시예 11 | 22.7℃ | 27.5℃ | 4.8℃ |
| 실시예 12 | 24.0℃ | 48.7℃ | 24.7℃ |
한편, 동일한 에너지 조건에 해당하는 비교예 4, 실시예 13 내지 15 및 비교예 5 순서로 10mm 두께로 슬라이스 된 감자에 IREEL 펄스에 대한 열 변화를 FLIR 카메라를 활용하여 표 8에 측정하였다. 한편, 실시예 14에서의 온도 변화를 측정한 사진은 도 7에 나타내었다. 비교예 4, 실시예 13 내지 15 및 비교예 5에서 온도 변화량이 모두 0.4 ℃를 동일하였으며, NTIRE(Non-Thermal Irreversible Electroporation)를 만족하는 것으로 확인된다.
| 실험 전 온도 |
실험 후 최대(maximum) 온도 |
온도 변화량 |
|
| 비교예 4 | 20.3℃ | 20.7℃ | 0.4℃ |
| 실시예 13 | 20.7℃ | 21.1℃ | 0.4℃ |
| 실시예 14 | 20.1℃ | 20.5℃ | 0.4℃ |
| 실시예 15 | 20.0℃ | 20.4℃ | 0.4℃ |
| 비교예 5 | 20.7℃ | 21.1℃ | 0.4℃ |
먼저, 전기분해(Electrolysis) 펄스 시간 변화 비교 실험 결과에 따르면, 1,500 V의 높은 전압만을 사용하는 비가역적 전기천공 펄스를 사용하는 비교예 3에 비해, 전압을 낮춘 1,000 V 전압에서의 IREEL 800, 1600, 3200 펄스를 사용하는 실시예 6 내지 8의 경우, 그 면적이 10%, 44%, 86% 정도 늘어났으며 동등 이상의 효과가 확인된다.
다음으로, IREEL 펄스 비율 비교 실험 결과에 따르면, 비가역적 전기천공 펄스 또는 전기 분해 펄스를 단일로 사용하는 비교예 4 또는 5에 비해, IREEL 2EA+97.5μs, IREEL 6EA+32.5μs, IREEL 4EA+65μs를 사용하는 실시예 13 내지 15의 경우 면적이 14%, 18%, 20% 정도 늘어난 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (10)
- 비가역적 전기천공(Irreversible Electroporation) 펄스 및 전기분해(Electrolysis) 펄스를 순차적으로 발생하되,
상기 전기분해(Electrolysis) 펄스는 1,000 μs 내지 5,000 μs의 펄스 낮은 시간(Pulse Low Time); 총 10 μs 내지 5,000 μs의 펄스 높은 시간(Pulse High Time) 및 펄스 꼬리 시간(Pulse Tail Time); 및 0.1 μF 내지 5,000 μF의 릴레이 커패시터(Relay Capacitor)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절되며,
상기 전기분해 펄스 발생 후 최대 온도 및 상기 비가역적 전기천공 펄스 발생 전 온도의 변화는 25 ℃ 이내인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 비가역적 전기천공 펄스는 전압 크기(Voltage Level), 펄스 폭(Pulse Width), 펄스 인터벌(Pulse Interval) 및 펄스 수(Pulse Number)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터로 조절되는 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 제2항에 있어서,
상기 전압 크기는 100 V 내지 2,000 V이고,
상기 펄스 폭은 1 μs 내지 100 μs이고,
상기 펄스 인터벌은 1,000 μs 내지 5,000 μs이며,
상기 펄스 수는 1회 내지 10회인 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스의 순차적 발생은 1회 이상 반복하는 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 장치는
전압을 공급하기 위한 전원부;
사용자 인터페이스를 제공하고, 상기 전압 크기, 펄스 폭, 펄스 인터벌 및 펄스 수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터와, 상기 펄스 낮은 시간, 펄스 높은 시간, 펄스 꼬리 시간 및 릴레이 캐패시터로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터를 설정하기 위한 펄스 제어부; 및
적어도 하나 이상의 캐패시터 및 적어도 하나 이상의 스위칭 소자를 포함하고, 상기 전원부로부터 공급받은 전압을 상기 펄스 제어부에 의해 설정된 값에 기반하여 상기 스위칭 소자를 제어함으로써, 상기 비가역적 전기천공 펄스 및 전기분해 펄스를 발생시키는 펄스 출력부를 포함하는 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 장치는 암 또는 종양을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 세포사멸 촉진용 장치.
- 제1항에 따른 장치로부터 발생한 펄스를 인가하여, 인간을 제외한 동물에서 세포 사멸을 촉진하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 세포 사멸의 촉진은 암 또는 종양을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 방법.
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| KR1020230151709A KR102713123B1 (ko) | 2023-11-06 | 세포사멸 촉진용 장치 및 이를 이용하여 세포 사멸을 촉진하는 방법 |
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