CN108469515B - 一种热稳定性生物芯片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物分析领域，具体是一种热稳定性生物芯片及其制备方法。本发明的热稳定性生物芯片具有支撑层、锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层等多层结构。本发明通过在制备的过程中使用卤代硅烷生成热稳定性保护层，仅用一步就实现了热稳定性保护层的生成及引发剂的引入，大大简化了芯片的制备流程。本发明的热稳定性生物芯片在110℃的高温下放置5小时也不影响其性能；本发明的热稳定性生物芯片载样量较大且能很好的抑制非特异性吸附作用，在生物大分子的检测与相互作用分析领域有广泛的应用。

Description

一种热稳定性生物芯片及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物分析领域，具体是一种热稳定性生物芯片及其制备方法。
背景技术
生物芯片是通过微缩技术，根据分子间特异性相互作用的原理，将生命科学领域中不连续的分析过程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化学分析系统。生物芯片用途广泛，在生命科学研究及实践、医学科研及临床、药物设计、环境保护、农业、军事等各个领域有着广泛的应用。如基于表面等离子体共振(SPR)平台的生物传感芯片，其在医学、食品安全、畜牧兽医、环境检测、药物筛选等方向有了深入的研究及广泛的实践与应用。
由于基于SPR平台的生物芯片需要一层金表面作为传感共振层，这一传感共振层需要进行表面修饰才能生成一层用于固定配体及防止蛋白等分析物非特异性吸附的界面传感层。
界面传感层基本都是通过用金硫键(Au-S)作为化学修饰的起点，其有制备方便、原料易得等优点，但是，在目前的技术下，当温度大于60℃时，金硫键(Au-S)就会不稳定(J.Am.Chem.Soc.2000,122,7616-7617.)，金硫键(Au-S)的这一特性限制了芯片的储存运输及应用范围，生物芯片的热不稳定性是生物芯片的技术瓶颈，因此，寻找一种具有热稳定性的生物芯片是当务之急。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种热稳定性生物芯片及其制备方法。
一种热稳定性生物芯片，包括支撑层、锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层，所述锚定层通过Au-S键锚定于支撑层上；所述热稳定性保护层通过共价结合于锚定层上；所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯层通过共价结合于热稳定性保护层上。
所述的热稳定性生物芯片的制备方法，包括如下步骤：
(1)通过自组装技术，将锚定基团通过Au-S键单层组装于支撑层的金表面，形成锚定层，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)将得到表面覆盖锚定层的基片浸泡于含硅烷的溶液中，进行反应，反应温度为30～50℃，反应时间为12～24小时，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)把步骤(2)中得到的带有热稳定保护层的基片浸泡于含有聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I、聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II、催化剂、乙醇-水混合溶液中，在氮气或氩气的保护下，进行反应，反应温度为25～50℃，反应时间为10～24小时，使聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I、聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II与基片充分反应，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有丁二酸酐或者戊二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得。
所述步骤(1)中，支撑层是表面镀有金膜的玻璃基片。
所述步骤(1)中，锚定层的结构式为I～II中的一种：
其中n为1-9的正整数。
Figure GDA0001640706950000031
所述步骤(2)中，硅烷溶液的溶质为硅烷，所述硅烷的结构式为I～IIII中的一种：
Figure GDA0001640706950000032
所述步骤(2)中，硅烷溶液溶剂为乙醇-水的混合溶剂，乙醇-水的体积比为95：5。
所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II的结构式为：
Figure GDA0001640706950000041
其中n为6、8、10或12。
所述步骤(3)，乙醇-水的摩尔份比例为2：1。
所述步骤(3)，所述惰性气体为氮气或氩气。
所述的热稳定性生物芯片的使用方法，包括如下步骤：
(1)把表面羧基化的热稳定性芯片浸泡在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHSS)按摩尔份1：4配成的水溶液中，在常温下反应60分钟，清洗，得到表面活化的芯片；
(2)把生物大分子通过点样机点于步骤(1)活化的芯片表面，室温反应1小时，清洗芯片得到固定生物大分子的芯片。
与现有技术相比，本发明创造的技术效果体现在：
(1)本发明所制备热稳定性芯片的整个表面包括支撑层、锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层，硅氧交联热稳定保护层能有效防止金-硫键(Au-S)的分解，使芯片的储存运输条件大大降低，拓宽了芯片在高温条件的应用。相对传统的技术，芯片在温度高于60℃就不稳定，而本发明的芯片在110℃的条件下放置5小时，芯片仍没有变化。
(2)本发明所制备芯片的热保护层巧妙的利用卤代硅烷，其一步就能形成硅氧交联热保护层及同时引入引发剂层，这个芯片设计步骤使得整个热稳定性芯片的制备变得简单且易放大生产，为热稳定性芯片的大规模应用提供了技术基础。
(3)本发明所制备的热稳定性芯片有很好的特异性识别性能，进而适用于生物分子相互作用的检测及分析。
附图说明
图1为实施例1的热稳定性芯片的结构示意图。
图2为对比实验1中实施例1热稳定性羧基化芯片与对比例1羧基化芯片对纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)的抗非特异性作用。
图3为对比实验2中实施例2热稳定性羧基化芯片与对比例2羧基化芯片在热处理后对纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)的抗非特异性作用。
图4为对比实验3中实施例3热稳定性羧基化芯片与对比例3羧基化芯片固定纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)后，对纤维蛋白原抗体(anti-fibrinogen)的特异性识别作用。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
(1)镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为2mM的3-巯基-1-丙醇的乙醇溶液中，6小时后清洗芯片，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)表面覆盖锚定层的基片浸泡于0.5M的(3-溴丙基)三甲氧基硅烷的乙醇-水溶液中，其中乙醇-水的体积比为90:10，于30℃反应24小时，得到共价结合于锚定层的硅氧交联热稳定保护层，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)在氮气的保护下，向芯片反应器中加入1摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及0.8摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯单体II、0.02摩尔份的溴化铜、0.02摩尔份的抗坏血酸钠、200摩尔份的甲醇及100摩尔份的去离子水；随后，在氮气的保护下，把含热稳定保护层的基片放于上述芯片反应其中，于25℃下反应24小时，清洗，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有丁二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得。
实施例2
(1)镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为1mM的5-巯基-1-戊醇的乙醇溶液溶液中，8小时后清洗芯片，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)表面覆盖锚定层的基片浸泡于1M的(3-氯丙基)三甲氧基硅烷的乙醇-水溶液中，其中乙醇-水的体积比为90:10，于50℃反应12小时，得到共价结合于锚定层的硅氧交联热稳定保护层，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)在氮气的保护下，芯片反应器中加入1摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及1摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯单体II、0.05摩尔份的溴化铜、0.05摩尔份的抗坏血酸钠、200摩尔份的甲醇及100摩尔份的去离子水；随后，在氮气的保护下，把含热稳定保护层的基片放于上述芯片反应其中，于50℃下反应10小时，清洗，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有戊二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得。
实施例3
(1)镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为2mM的6-巯基-1-己醇的乙醇溶液中，5小时后清洗芯片，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)表面覆盖锚定层的基片浸泡于0.5M的(3-溴丙基)三乙氧基硅烷的乙醇-水溶液中，其中乙醇-水的体积比为90:10，于40℃反应16小时，得到共价结合于锚定层的硅氧交联热稳定保护层，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)在氮气的保护下，芯片反应器中加入1摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及1.5摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯单体II、0.08摩尔份的碘化铜、0.08摩尔份的抗坏血酸钠、200摩尔份的甲醇及100摩尔份的去离子水；随后，在氮气的保护下，把含热稳定保护层的基片放于上述芯片反应其中，于40℃下反应18小时，清洗，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有戊二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得。
实施例4
(1)镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为1mM的11-巯基-1-十一醇的乙醇溶液中，10小时后清洗芯片，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)表面覆盖锚定层的基片浸泡于0.8M的(3-氯丙基)三乙氧基硅烷的乙醇-水溶液中，其中乙醇-水的体积比为90:10，于35℃反应18小时，得到共价结合于锚定层的硅氧交联热稳定保护层，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)在氮气的保护下，芯片反应器中加入1摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及2摩尔份的聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯单体II、0.1摩尔份的碘化铜、0.1摩尔份的抗坏血酸钠、200摩尔份的甲醇及100摩尔份的去离子水；随后，在氮气的保护下，把含热稳定保护层的基片放于上述芯片反应其中，于35℃下反应20小时，清洗，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有丁二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得。
对比例1
镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为2mM的3-巯基-1-丙烷酸的乙醇溶液中，6小时后清洗芯片，得到羧基化芯片。
对比例2
镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为1mM的5-巯基-1-戊烷酸的乙醇溶液中，8小时后清洗芯片，得到羧基化芯片。
对比例3
镀有金膜的玻璃基片放于食人鱼溶液(piranha溶液)中清洁半小时，除去表面吸附的有机物，清洗芯片，将洁净的镀金玻璃基片浸泡于总浓度为2mM的6-巯基-1-己烷酸的乙醇溶液中，5小时后清洗芯片，得到羧基化芯片。
对比实验1
将对比例1羧基化的芯片及实施例1热稳定保护羧基化的芯片按照SPR仪器操作流程固定于仪器中，并以磷酸缓冲液(PBS buffer,10mM,pH＝7.4)作为流动相，流速设为2μL/s，基线稳定后，通入1.5mg/mL的纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)，随后通入PBS。如图2，实施例1热稳定羧基化的芯片对纤维蛋白原有很好的抗非特异性作用，对比例1羧基化的芯片对纤维蛋白原有一定的非特异性吸附。
对比实验2
将对比例2羧基化的芯片及实施例2热稳定保护羧基化的芯片在110℃下放置5小时。
把上述经过热处理的芯片按照SPR仪器操作流程固定于仪器中，并以磷酸缓冲液(PBS buffer,10mM,pH＝7.4)作为流动相，流速设为2μL/s，基线稳定后，通入1.5mg/mL的纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)，随后通入PBS。如图3，实施例2热稳定羧基化的芯片在热处理后，对纤维蛋白原仍有很好的抗非特异性作用；对比例2羧基化的芯片在热处理后，其对纤维蛋白原的非特异性吸附相较于热处理前有了显著的增大。这些结果说明，热处理对实施例2热稳定羧基化芯片基本没有影响，但对对比例2羧基化芯片却有破坏作用。
对比实验3
在芯片反应器中加入1摩尔份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4摩尔份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHSS)及100摩尔份的去离子水，并将对比例3羧基化芯片及实施例3热稳定性羧基化芯片放入芯片反应器中，于常温下反应50分钟，得到对比例3及实施例3表面活化的芯片。把纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)通过点样机点于活化芯片的表面，室温反应1小时，清洗芯片得到对比例3及实施例3固定纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)的芯片。
将对比例3及实施例3固定Fibrinogen蛋白的芯片按照SPR仪器操作流程固定于仪器中，并以磷酸缓冲液(PBS buffer,10mM,pH＝7.4)作为流动相，流速设为2μL/s，基线稳定后，通入5.0μg/mL的抗体Fibrinogen(anti-fibrinogen)，随后通入PBS；如图4，实施例3固定Fibrinogen蛋白的芯片对anti-fibrinogen有更高的信号响应；对比例3固定Fibrinogen蛋白的芯片对anti-fibrinogen的特异性识别信号明显要小于实施例3。
最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案并不限于上述实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种热稳定性生物芯片，其特征在于：包括支撑层、锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层，所述锚定层通过Au-S键锚定于支撑层上；所述热稳定性保护层通过共价结合于锚定层上；所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯层通过共价结合于热稳定性保护层上，并如下步骤制备：
(1)通过自组装技术，将锚定基团通过Au-S键单层组装于支撑层的金表面，形成锚定层，使锚定层覆盖在支撑层表面，得到表面覆盖锚定层的基片；
(2)将得到表面覆盖锚定层的基片浸泡于含硅烷的溶液中，进行反应，反应温度为30～50℃，反应时间为12～24小时，使硅烷共价结合于锚定层上，作为热稳定保护层，然后清洗芯片，得到带有热稳定保护层的基片；
(3)把步骤(2)中得到的带有热稳定保护层的基片浸泡于含有聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I、聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II、催化剂、乙醇-水混合溶液中，在氮气或氩气的保护下，进行反应，反应温度为25～50℃，反应时间为10～24小时，使聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I、聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II与基片充分反应，得到含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片；
(4)将步骤(3)得到的含有锚定层、热稳定性保护层、聚乙二醇甲基丙烯酸酯层的热稳定性生物芯片，浸泡于含有丁二酸酐或者戊二酸酐的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在50℃下反应6小时，是生物芯片表面羧基化，反应完成后清洗芯片，即得；
所述步骤(1)中，锚定层的结构式为I～II中的一种：
Figure FDA0002521838840000011
其中n为1-9的正整数；
所述步骤(2)中，硅烷溶液的溶质为硅烷，所述硅烷的结构式为I～IIII中的一种：
Figure FDA0002521838840000021
所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体I及聚乙二醇甲基丙烯酸酯单体II的结构式为：
Figure FDA0002521838840000022
其中n为6、8、10或12。
2.根据权利要求1所述的热稳定性生物芯片，其特征在于，所述步骤(1)中，支撑层是表面镀有金膜的玻璃基片。
3.根据权利要求1所述的热稳定性生物芯片，其特征在于，所述步骤(2)中，硅烷溶液溶剂为乙醇-水的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的热稳定性生物芯片，其特征在于，所述步骤(3)，乙醇-水的摩尔份比例为2：1。
5.根据权利要求1所述的热稳定性生物芯片，其特征在于，所述步骤(3)，所述催化剂为卤化铜与抗坏血酸钠。
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