CN108463708B - 基于微滴的微流体流变仪系统 - Google Patents
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Abstract
公开了一种针对血液凝结物进行实时黏度监视的使用的基于微滴的微流体流变仪系统和方法。血液样本的微滴在微流体流变仪中生成，并且微滴的大小与样本黏度高度相关。可以使用电极或使用倒置光显微镜和相机光学地确定微滴的大小。微流体流变仪系统在小于一秒中提供黏度测量，并且在一个小时时段上消耗小于1μl的血液或血浆。黏度测量可以被显示并且被传输到互联网或云存储。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年11月6日提交的美国临时申请号62/251,832的申请日期的权益，其通过引用整体地结合于本文。
技术领域
本申请涉及用于对血液或血浆以及对血液凝结物进行实时黏度监视的基于微滴的微流体流变仪系统。血液或血浆样本的微滴在微流体流变仪中生成，并且微滴的大小与样本黏度高度相关。微流体流变仪系统在小于一秒中提供黏度测量，并且在一个小时时段上消耗小于1μl的血液或血浆。
背景技术
血液流变学上的异常和凝结物是世界范围的发病率和死亡率的主要原因。在创伤治疗领域中，例如由凝血障碍（即，凝血异常）引起的不可控制的出血是可预防的死亡的主要原因。每年多于五百万人死于创伤，其占全球年度死亡率的9%，以及创伤病人中的至少四分之一患有凝血障碍。凝血障碍也是败血症的主要并发症并且导致快速死亡。每年有超过一百万例败血症而导致了超过250,000个死亡。然而，这些死亡中的许多可以通过凝血障碍的早期诊断和治疗来防止。虽然已经作出努力来开发能够监视血液凝固和随后的纤维蛋白溶解过程的测试，但是这些测试受到跨实验室的差的再现性和低灵敏度，并且尚未能针对急性护理变得标准化。诸如凝血酶原时间/国际标准化比率（PT/INR）之类的当前的常规凝血化验不提供关于血块演变和分解的信息，因此限制了它们对范围更宽泛的凝血异常进行诊断的能力。在大多数情况下，这些传统的测试检查凝结物的非细胞（或蛋白质）组分。诸如凝血弹性描记术（TEG）或旋转式凝血弹性测量术（ROTEM）之类的基于黏弹性的测试具有差的再现性和精确度，致使它们对于临床目的而言多少是有问题的。而且它们还昂贵并且占位空间（footprint）大。此外，任何类型的测试都不可以监视血块形成之前的血液中的任何变化，诸如先天黏度及其动态变化。凝血弹性描记术（TEG）或旋转式凝血弹性测量术（ROTEM）都不提供足够的测试环境。最后，已知血液黏度本身作为炎症的结果而改变，因此使其是用于监视一系列与炎症相关联的心血管和代谢疾病的合适候选者。这些包括但不限于败血症、糖尿病、感染、自身免疫性疾病、高血压及许多其它的。
发明内容
当前的公开涉及用于对血液或血浆黏度进行容易且快速测量的全自动化微流体流变仪系统，以便连续地监视血液流变学和黏弹属性以包括对患者的凝血异常进行诊断。收集来自患者的全血样本，并且将其直接馈送到微流体流变仪中。来自样本的血液或血浆与油在微流体流变仪中混合并且进行乳化来形成微滴，并且微滴的大小与样本黏度高度相关。一旦血液或血浆微滴经过，片上电极就感测到介电常数上的差。将信号通过转换器而发送到计算机，以及计算微滴的大小。一旦诸如由用户指定了油类型和进给压力（feedingpressure），则可以基于微滴大小来计算血液或血浆的黏度，并且将其实时地连续显示。取决于全血样本的进给速度，流变仪每秒生成多个微滴，因而允许在一秒内进行连续的黏度测量。流变仪能够在一个小时时段上在小于1μl的血液上进行操作。对于单个黏度测量而言，低至10nl的样本体积足够用于可靠的黏度测量。微滴长度随着从0.1μl到100μl的不同样本体积而保持相对恒定。可以将微流体流变仪校准并且通过改变设备几何结构、通道大小、油和血液的进给压力以及油黏度而对其进行优化以改善灵敏度和鲁棒性。
附图说明
虽然说明书以特别指出并且明确声明被视为本公开的主题的权利要求结束，但是要相信的是，本公开将根据结合附图进行的以下描述而被更全面地理解。出于更清晰地示出其他元件的目的，附图中的一些可能已经通过对所选择的元件进行省略而被简化。在一些附图中的这样的元件省略不一定指示特定元件在示例性实施例中的任何一个中的存在或缺失，除了其可能在对应的书面描述中明确描写之外。附图不一定是按比例的。
图1示意性图示了用于对血液凝结物进行实时黏度监视的微流体流变仪系统，其包括数据收集/读出设备、电容数字转换器、用于电容测量的电极、微流体流变仪、全患者血样本以及用于微滴生成的油。
图2图示了微流体流变仪内的路径，其中血液或血浆与流体混合来形成微滴。
图3是图示了经由本公开的微流体流变仪系统的使用来提供实时黏度数据的方法的流程图。
图4图示了具有红血细胞变形性测量系统的微流体流变仪系统。
图5是图示了油进口压力（OIP）、设备几何结构及流速率之间的关系的曲线图。
具体实施方式
详细参照附图，图1图示了示例性微流体流变仪系统2，其包括诸如计算机或便携式电子设备之类的数据收集/读出设备4，其连接到电容数字转换器6，该电容数字转换器6连接到电极8。电极8测量由微流体流变仪10中的微滴所生成的电容，该微滴由全血样本和油形成，该全血样本通过水供给线14从水容器12而被提供给微流体流变仪10，该油通过油供给线18从油容器16而被提供给微流体流变仪10。来自样本的血液或血浆和油在微流体流变仪10的交叉接合处相遇并且进行乳化来形成微滴。一旦微滴经过，电极8就感测到由于介电常数的变化而引起的电容上的差。将信号通过转换器6发送到数据收集/读出设备4，以及计算微滴的大小。一旦由用户指定了油类型和进给压力，则可以基于微滴大小来计算血液或血浆的黏度并且实时地连续对其进行显示。可以使用倒置光显微镜、相机、图像捕获软件（未画出）以及图像分析软件（未画出）来确定微滴的大小。替换地，可以使用电极8来确定微滴的大小，以及软件程序可以计算微滴的速度和大小。
微流体流变仪10可以使用传统技术由玻璃晶片来制造。玻璃流变仪10可以包括被制造成具有图案化通道的第一玻璃晶片和具有钻到其中的油和水进口孔的第二玻璃晶片。可以涂覆两个玻璃晶片以实现疏水性（下文进一步讨论）并且将其对齐和结合。用于水供给线14和油供给线18的进口端口（inlet port）可以通过在所期望的孔的顶上黏合肩部垫圈来创建。水供给线14和油供给线18可以是具有0.022英寸的内直径的PTFE管。进口端口处的压力可以使用数字压力计来测量。
微流体流变仪系统2被预期在医院和诊所中找到广泛散布的使用，该医院和诊所包括但不限于门诊病人抗凝诊所、普通内科和外科诊所、心脏外科病房、各种重症监护病房、透析室、血库、创伤中心和急诊室。所提供的信息将帮助健康护理提供者制定快速决策，该快速决策关于疾病状态、疾病轨迹、输血和血液组分利用决策、药物和剂量管理决策、手术决策等等。这些健康护理提供者将包括针对成人和儿科患者两者的急诊医师、血液学家、重症监护医师（intensivist）、外科医生、血库医师、糖尿病专家、心脏病专家、麻醉医师、风湿病专家、药剂师以及许多其他医学和外科专科医师。所提供的信息可以帮助减少对血液输血的需要、为处于血栓症或凝血病的危险中的患者提供个性化和精确的药物管理，以及指导一般炎症和自身免疫疾病管理。
图2图示了微流体流变仪系统2内的各种路径，血液或血浆和流体通过该路径进行混合来形成微滴。血液或血浆或水溶液通过水进口120进入，该水进口120的宽度在10与1000 μm之间。油通过油进口122进入，该油进口122的宽度通常是水进口120的一倍到五倍。血液或血浆和油在通过收缩124的同时混合成微滴，并且然后进入下游通道126。收缩124在宽度上通常小于或等于血液进口，以及下游通道126比收缩124的宽度更宽，但是小于水进口120大小的两倍。下游通道126的深度优选地大约是10到100 μm。在实施例中，水进口120的宽度是60 μm，油进口的宽度是70 μm，收缩的长度是40 μm并且宽度是40μm，以及下游通道126的宽度是80 μm。在本公开的范围内的一些实施例中，水供给线14和油供给线18被加压，以及油和血液或血浆的进给压力由水供给线14和油供给线18的正压力设置来确定。在本公开的范围内的其他实施例中，真空装置（未描绘）被附着到下游通道126的出口。在这样的实施例中，血液或血浆和油的进给压力和剪切应力由下游通道126的出口处的负压力来创建，并且可以使其改变，因为改变剪切应力可以被用作针对凝结物的刺激性刺激以及来获得对血液或血浆的黏度和凝结物的进一步深入了解。
收缩124和下游通道126的壁必须具有充分的疏水性，以便防止微滴大小随着时间而改变。如果壁不具有充分的疏水性并且水溶液的残留物粘附到壁上，则含水残留物可以改变壁的疏水性并且导致微滴大小随着时间的不一致性。例如，在一些实施例中，聚二甲基硅氧烷（PDMS）可以涂覆收缩124和下游通道126的壁来提供充分的疏水性。在其他示例中，2μm的聚对二甲苯-C可以涂覆收缩124和下游通道126的壁来提供充分的疏水性。
图3是图示了经由微流体流变仪系统2的使用而提供实时黏度数据202的方法的流程图。在框204处，油容器16用添加表面活性剂的油来填充，以及将可以被加压的油供给线18插入到微流体流变仪10中。矿物油可以被用作添加表面活性剂的油，和/或油的选择可以由诸如经优化的浸润或界面张力效应之类的因素来支配。允许经过充分的时间以用于油供给线18和油进口122、收缩124以及下游通道126用油填充。取决于通道尺度（dimension），这通常花费少于一分钟。在框206处，将水容器12用新鲜的全血或重新钙化的柠檬酸化的（citrated）全血填充，以及将可以被加压的水供给线14插入到微流体流变仪10中。通过附加的过滤或微流体通道（未示出），如果期望，血浆可以从全血分离。随着血液或来自血液的血浆与油混合，微滴开始被形成。每秒由微流体流变仪10生成多个微滴，因此允许在一秒内进行连续的黏度测量。在框208处，微滴的大小被确定。这可以使用光学方法或基于电极的方法来完成。如果使用光学方法，则倒置光显微镜、CCD相机以及诸如OCapture之类的图像捕获软件被用来记录下游通道126处的微滴生成，以及使用诸如ImageJ之类的图像分析软件来测量该微滴的大小。在一些实施例中，倒置光显微镜可以具有10倍物镜。如果使用基于电极的方法，则当微滴通过时，电极8接收到峰值信号（即，感测到由于介电常数的变化而引起的电容上的差），将信号通过电容数字转换器6发送到数据收集/读出设备4，以及LABVIEW（商标）或其他开发环境程序被用来接收该信号并且计算微滴的速度和大小。在框210处，校准曲线被用来基于微滴大小计算血液或血浆黏度。校准曲线可以使用微流体流变仪10内的甘油/水溶液来确定。在一些实施例中，校准曲线示出了微滴长度的对数对比黏度的对数之间的线性拟合法则。例如，根据哈根-泊肃叶法则（Hagen-Poiseuille law），对于固定的通道几何结构的水进口通道而言，ΔP αηQ（其中ΔP是压力差，η是溶液黏度以及Q是流速率）被认为是有效的。用户可以提供油类型和进给压力，以用于在计算血液或血浆黏度中使用，以及可以针对不同应用通过改变设备几何结构、油黏度以及油和血液或血浆的进给速度来优化微流体流变仪的范围和灵敏度。进给压力的工作范围由水进给压力与油进给压力的比率（AIP/OIP）来控制。本公开的微流体流变仪的灵敏度随着增加的AIP/OIP而增加。在一些实施例中，微滴生成发生在从0.25到0.80的AIP/OIP下，以及微滴变形发生在大于0.72的AIP/OIP下。
可选地，校准曲线被输入到LABVIEW或类似的开发环境程序中，以使得自动地计算和显示血液或血浆的黏度。信息可以被进一步传输到互联网或云存储来使得医生能够在患者上检查以及支持关于血液凝固失调的大数据分析研究。针对一个小时连续的测量，流变仪的总血液或血浆消耗通常小于1μl。
平台可以包括用于多路复用测试血液或血浆的多个通道，从而允许具体的凝结物或炎症性失调被更精确地定义。使用此策略，可以利用与血液的细胞（红细胞、白细胞、血小板）组分或非细胞（蛋白质）组分相互作用的各种促凝血剂或抗凝血剂或者各种促炎剂和抗炎剂来预涂通道。替换地，可以创建混合室，其允许血液或血浆在进行油乳化之前或之后与这些试剂混合。
图4描绘了红血细胞变形性测量系统302到微流体流变仪系统300中的集成。血红细胞变形性是炎症响应过程中的关键并且已经被发现与心血管疾病、高血压、败血症以及其他健康相关问题的后果相关联。此外，红血细胞的降低的变形性在用于输血的血液中是一种严重的存储损害，并且已经与不良后果相关联。在图4中描绘的实施例中，图1中描绘的微流体流变仪系统2适于测量血浆黏度并且被标识为黏度测量系统306。红血细胞变形性测量系统302在黏度测量系统306的顶上。血浆样本在到达黏度测量系统306之前通过分离膜304。在红血细胞变形性系统302中，红血细胞流过阻塞的路径，并且红血细胞的停止点与它们的变形性相关。在其他实施例中，黏度测量系统306适于全血样本，以及全血样本中的一半被递送到黏度测量系统，而另一半进入红血细胞变形性部分中。
图5是图示了油进口压力（OIP）、设备几何结构及流速率之间的关系的曲线图。根据经验，OIP、设备几何结构及流速率之间的关系被确定为OIP = (µoil Q tot)/(10.8wh3)，其中假设w是通道的宽度，h是通道深度，以及Qtot是总流速率。在下文的示例3中讨论支持此经验确定的数据。
示例
示例1。
经验上研究了本公开的微流体流变仪系统中的微滴长度与水进口压力和油进口压力的比率（AIP/OIP）之间的关系。制备具有变化的甘油质量分数的甘油和去离子水溶液以用于黏度计校准。制备具有5 wt% ABIL® EM 90的轻矿物油和具有5 wt% ABIL® EM 90的重矿物油，并且将其用作用于微滴生成的连续相。细胞培养基包含具有36g/l葡萄糖的M9基本培养基（2mM MgSO4、0.1mM CaCl2、33.7mM Na2HPO4、22 mM KH2PO4、8.55 mM NaCl、9.35 mM NH4Cl、3.6%葡萄糖）。使用标准方案由全血制备血清和血浆。通过将8000 ppm聚乙二醇溶解在78%的甘油溶液中来制备Boger流体（即，恒定黏弹性流体）。在椎板流变仪上测量处于25℃的所有水溶液和油/表面活性剂混合物的黏度。基于微滴的微流体黏度计被用来测量甘油/水溶液。在将油罐连接到芯片之后，向油进口施加压力来用油填充通道。然后，将水样本进给到设备中并且生成微滴。在微滴生成变得稳定（通常在小于1分钟中）之后，进行记录和测量。使用ImageJ对图像栈进行分析来测量微滴的长度和速度、两个微滴之间的间距以及针对一个微滴的生成时间。
结果示出在高的水进口与油进口压力的比率（AIP/OIP）下，微滴的长度（Ld）与水相的黏度（μaq）高度相关，得出μaq与1/(Ld–Lc)之间的线性关系，其中Lc是最小可获得的微滴长度。理论分析证实了这个线性关系，以及所得到的等式可以被用来优化设备几何结构（即，通道宽度、深度和长度）。黏度测量的适用范围取决于油相的黏度（μoil），以及在0.01μoil到10μoil范围内的黏度可以被可靠地测量，其中具有小于5%的误差。
示例2
当将不同体积的水溶液（µaq=72.5 cP）吸移（pipet）到设备中时，对微滴的长度进行测量。所有测量在OIP=3.17 psi和AIP/OIP=0.65下进行。
如上文示出的，微滴长度随着从0.1μl到100μl的不同的样本体积而保持相对恒定。
示例3
经验上研究了油进口压力（OIP）、设备几何结构及流速率之间的关系，以帮助本公开的微流体流变仪系统的设计考虑。在使用两个不同的油黏度和四个不同的OIP的具有不同几何结构的总共八个流变仪系统上收集数据，如下所示。
基于此数据，确定了OIP、设备几何结构及流速率之间的关系。假设w是通道的宽度（其在宽度上是可比较的），h是通道深度，以及Qtot是总流速率，该关系为：
将此等式应用在以下表格中。
经验数据与该等式紧密匹配，如在图5中示出的。
因此，OIP = (µoil Q tot)/(10.8wh3)可以被视为是针对各种各样的设备几何结构、油黏度及操作压力的有效等式。
Claims (34)
1.一种微流体流变仪系统（2），其包括：
与连接到电极（8）的转换器（6）进行通信的数据收集和读出设备（4），所述电极（8）操作地连接到微流体流变仪（10）来测量由所述微流体流变仪（10）中的微滴所生成的电容；
油进口（122），油通过其进入所述微流体流变仪，其中所述油进口连接到被连接到油容器（16）的油供给线（18）；以及
水进口（120），血液或水溶液通过其进入所述微流体流变仪，其中所述水进口（120）连接到被连接到水容器（12）的水供给线（14），
其中通过转换器将测量的电容发送到数据收集和读出设备来计算血液或水溶液的黏度，并且其中计算所述黏度是基于微滴的长度和示出了微滴长度的对数对比黏度的对数之间的线性拟合关系的校准曲线。
2.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），其中所述微流体流变仪（10）进一步包括：
所述油进口（122）和所述水进口（120）下游的收缩（124）；
所述收缩（124）下游的下游通道（126）。
3.根据权利要求2所述的微流体流变仪系统（2），其中：
所述油进口（122）的宽度是所述水进口（120）的宽度的大小的一至五倍；
所述收缩（124）的宽度小于或等于所述水进口（120）的宽度；以及
所述下游通道（126）的宽度大于所述收缩（124）的宽度，但是宽度小于所述水进口（120）的宽度的两倍。
4.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），其中所述油供给线（18）被加压。
5.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），其中所述水供给线（14）被加压。
6.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括：
倒置光显微镜和相机，其被操作地连接到微流体流变仪（10）来获得所述微流体流变仪（10）内的微滴的图像，
图像捕获软件，其被操作地连接到所述倒置光显微镜和所述相机，以便捕获所述微流体流变仪（10）内的微滴的图像。
7.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括：
操作地连接到所述电极8的软件程序，用以计算微滴的速度和长度。
8.根据权利要求2所述的微流体流变仪系统（2），其中所述油和所述血液或者所述油和所述水溶液在所述收缩（124）的上游相遇。
9.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括用于多路复用测试血液或血浆的多个通道。
10.根据权利要求9所述的微流体流变仪系统（2），其中利用至少一个促凝血剂或抗凝血剂来预涂所述多个通道。
11.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括允许血液或血浆与至少一个促凝血剂或抗凝血剂混合的混合室。
12.根据权利要求9所述的微流体流变仪系统（2），其中利用至少一个促炎剂或抗炎剂来预涂所述多个通道。
13.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括：允许血液或血浆与至少一个促炎剂或抗炎剂混合的混合室。
14.根据权利要求9所述的微流体流变仪系统（2），其中利用促凝血剂、抗凝血剂、促炎剂和抗炎剂中的至少一个来预涂所述多个通道。
15.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），进一步包括：允许血液或血浆与促凝血剂、抗凝血剂、促炎剂和抗炎剂中的至少一个混合的混合室。
16.根据权利要求1所述的微流体流变仪系统（2），其中所述微流体流变仪（10）由具有图案化通道的第一玻璃晶片制造，其被结合到具有油进口122和水进口124的第二玻璃晶片。
17.根据权利要求2所述的微流体流变仪系统（2），其中利用疏水材料来涂覆所述下游通道126和所述收缩124的壁。
18.一种使用微流体流变仪系统（2）的方法，其包括：
用油填充油容器（204）；
将连接到所述油容器的油供给线插入到微流体流变仪中（204）；
允许所述微流体流变仪用油填充（204）；
用血液填充水容器（206）；
将连接到所述水容器的水供给线插入到所述微流体流变仪中（206）；
混合所述油和所述血液或者混合所述油和来自所述血液的血浆来形成微滴（206）；
确定所述微滴的长度（208）；
基于微滴的长度和示出了微滴长度的对数对比黏度的对数之间的线性拟合关系的校准曲线来计算所述血液或血浆的黏度（210）。
19.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及：
光学地确定所述微滴的长度。
20.根据权利要求19所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及：
使用倒置光显微镜和相机光学地确定所述微滴的长度，以记录所述微流体流变仪的下游通道处的微滴生成；以及使用图像分析软件测量所述微滴的长度。
21.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及：
使用电极来确定所述微滴的长度。
22.根据权利要求21所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及：
使用电极（8）来确定所述微滴的长度包括：在微滴经过所述电极（8）时，所述电极（8）接收峰值信号，所述电极通过转换器将信号发送到数据收集和读出设备，以及数据收集和读出设备的开发环境程序计算所述微滴的长度。
23.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及计算所述血液的黏度包括：使用校准曲线。
24.根据权利要求23所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及使用校准曲线包括：通过将水和甘油溶液放入到所述微流体流变仪（10）中来计算校准曲线。
25.根据权利要求23所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及使用校准曲线包括：将微滴长度的对数与黏度的对数进行比较。
26.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及在连续测量的一小时期间，使用1μl或更少血液或血浆来确定血液或血浆黏度。
27.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及将所述血液或血浆的黏度传输到云存储或互联网。
28.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及通过改变设备几何结构、油黏度、进给压力、或者油或血液或血浆的剪切应力来优化所述微流体流变仪（10）。
29.根据权利要求19所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及将油类型、油供给线进给压力、剪切应力或水供给线进给压力中的至少一个输入到开发环境程序中。
30.根据权利要求18所述的使用微流体流变仪系统（2）的方法，以及将血液或血浆与至少一个促凝血剂或抗凝血剂混合。
31.一种微流体流变仪系统（300），其包括：
黏度测量系统（306），其包括与连接到电极（8）的转换器（6）进行通信的数据收集和读出设备（4），所述电极（8）操作地连接到微流体流变仪（10）来测量由所述微流体流变仪（10）中的微滴所生成的电容；以及
红血细胞变形性测量系统（302），其包括阻塞的路径，
其中通过转换器将测量的电容发送到数据收集和读出设备来计算黏度，并且其中计算所述黏度是基于微滴的长度和示出了微滴长度的对数对比黏度的对数之间的线性拟合关系的校准曲线。
32.根据权利要求31所述的微流体流变仪系统（300），其中分离膜（304）位于所述红血细胞变形性测量系统（306）与所述微流体流变仪（10）之间的流体路径中。
33.根据权利要求31所述的微流体流变仪系统（300），其中所述微流体流变仪系统被配置成将全血样本的一半递送到所述黏度测量系统（306），以及将所述全血样本的一半递送到所述红血细胞变形性测量系统（302）。
34.根据权利要求31所述的微流体流变仪系统（300），其中所述红血细胞变形性测量系统（302）包括阻塞的路径。
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