CN108455862A - 一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法及应用 - Google Patents

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赵娜如
崔易航
段海波
王迎军
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    • C03C1/00—Ingredients generally applicable to manufacture of glasses, glazes, or vitreous enamels
    • C03C1/006—Ingredients generally applicable to manufacture of glasses, glazes, or vitreous enamels to produce glass through wet route

Abstract

本发明公开了一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法及应用，该方法是以十六烷基三甲基溴化铵为介孔模板，在乙醇水溶液中，以氨水为水解催化剂，利用正硅酸乙酯为硅源，四水硝酸钙为钙源，先制得纳米级生物玻璃微球，然后利用介孔微球表面及内部硅氧键强度不同通过水热选择性刻蚀，得到中空结构，再经高温去除残留的模板剂，最终获得亚微米级中空介孔生物玻璃微球。本发明制备工艺简单，成本低且易于放大合成。制备的中空介孔结构的微球具有较高的比表面积、孔体积，介孔贯穿壳层，平均孔径大于10nm且微球的空腔尺寸可以通过水热的温度和时间调控。作为药物载体时，具有较高的载药量和良好的缓释效果。

Description

一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及无机介孔材料制备和医药应用的技术领域，尤其是指一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法及应用。
背景技术
介孔材料是一种具有巨大比表面积和三维孔道结构且孔径介于微孔和大孔之间的新型材料。自1992年Mobil公司首次报道了具有高比表面积、高有序度的MCM系列介孔硅以来，不同形貌介孔材料的合成及其在分离、催化、化学传感器、药物传输等领域的应用受到了广泛的关注。中空介孔材料同时具有介孔和大孔的结构，兼具两者的特性。大孔的内腔可以大幅度提高客体分子的装载量，而贯穿壳层的介孔则有利于客体分子内外传输。这种特殊的结构使得中空介孔结构材料在催化、分离、吸附、医药等方面具有良好的应用前景。
目前，骨肿瘤术后的局部复发和开放性骨折并发感染是临床上较为棘手的问题。解决这些问题有效方法之一是研制一种能够在病灶或感染部位直接给药的缓释药物载体。生物玻璃具有良好的生物活性、生物相容性和凝血效果，是一种理想的药物载体材料。但传统的介孔生物玻璃材料多为无规则形状的颗粒，容易在人体内引起炎症反应，影响骨形成速度，同时其比表面积较小、载药量较低，使应用受到限制。因此，基于治疗中各方面的要求，开发具有中空介孔结构的生物玻璃微球具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提出了一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法及应用，整个制备工艺简单，成本低且易于放大合成。制备的中空介孔结构的微球具有较高的比表面积、孔体积，介孔贯穿壳层，平均孔径大于10nm，且微球的空腔尺寸可以通过水热的温度和时间调控。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案如下：
一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，该方法是以十六烷基三甲基溴化铵为介孔模板，在乙醇水溶液中，以氨水为水解催化剂，利用正硅酸乙酯为硅源，四水硝酸钙为钙源，先制得纳米级生物玻璃微球，然后利用介孔微球表面及内部硅氧键强度不同通过水热选择性刻蚀，得到中空结构，再经高温去除残留的模板剂，最终获得亚微米级中空介孔生物玻璃微球；其包括以下步骤：
1)在20-60℃条件下将0.1-5g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于含有乙醇的水溶液中，搅拌5-30min，得到溶液A；
2)将1-10mL质量浓度为37％的氨水加入到溶液A中，搅拌1-10min，得到溶液B；
3)将1-20mL正硅酸乙酯(TEOS)加入到溶液B中，搅拌10-60min，得到溶液C；
4)将0.45-9g四水硝酸钙(CN)加入到溶液C中，搅拌1-24h，得到溶液D；
5)将溶液D离心，用去离子水洗涤3-5次，然后加入到100-500mL去离子水中，混匀，得到溶液E；
6)将溶液E置于水热反应釜中，在50-180℃条件下水热2-48h，得到溶液F；
7)将溶液F离心所得白色固体，用水洗涤3-5次，然后在20-60℃条件下干燥；
8)将步骤7)合成的白色固体在500-800℃下焙烧3-10h，即可得到所需的中空介孔生物玻璃微球。
制得的中空介孔生物玻璃微球具有可控的空腔尺寸和贯穿壳层的介孔，介孔的孔径为5-25nm，微球粒径为200-700nm，微球的比表面积为100-800m2g-1。
在步骤1)中，加入的乙醇水溶液体积为50-500mL，醇/水体积比为0.1-10。
在步骤7)中，干燥时间为12-48h。
在步骤8)中，焙烧升温速率为3℃/min。
本发明上述制备方法制得的中空介孔生物玻璃微球在作为药物载体时，具有较高的载药量和良好的缓释效果。
本发明与现有技术相比，具有如下优点与有益效果：
1、本发明结合模板法和水热辅助的手段，制得的生物玻璃微球粒径为 200-600nm，粒度分布范围窄而均匀。
2、微球本身具有中空结构，且壳层有贯穿介孔，平均孔径大于10nm。
3、壳层厚度可通过水热时间和温度调控。
4、本发明方法过程简单，成本低，易于放大生产。
5、制得的生物玻璃微球可作为药物载体，其药物负载量可超过80％(w/w)，释药周期长，缓释效果突出。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的中空介孔生物玻璃微球扫描电镜图。
图2是本发明实施例1得到的中空介孔生物玻璃微球透射电镜图。
图3是本发明实施例1得到的中空介孔生物玻璃微球氮气吸附-脱附曲线图，内插图为介孔孔径分布图。
图4是本发明实施例2得到的中空介孔生物玻璃微球扫描电镜图。
图5是本发明实施例2得到的中空介孔生物玻璃微球透射电镜图。
图6是本发明实施例得到的明胶修饰前后的中空介孔生物玻璃微球扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例所提供的中空介孔生物玻璃微球的制备方法，具体如下：
(1)将0.1g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于75mL乙醇水溶液中，其中，醇/水体积比为0.1，搅拌5min，温度为20℃；
(2)将1mL质量浓度为37％的氨水加入到步骤(1)的体系中，搅拌1min；
(3)将1mL正硅酸乙酯(TEOS)加入到步骤(2)的体系中，搅拌10min；
(4)将0.45g四水硝酸钙(CN)加入到步骤(3)的体系中，搅拌2h；
(5)将步骤(4)所得的溶液离心，用去离子水洗涤3次，然后加入到100mL 去离子水中，混匀；
(6)将步骤(5)所得的溶液置于水热反应釜中，在50℃条件下水热24h；
(7)将步骤(6)的溶液离心所得白色固体，用水洗涤3次，然后在20℃条件下干燥48h；
(8)将步骤(7)合成的白色固体在800℃下焙烧3h(焙烧升温速率优选为3 ℃/min)，得到中空介孔生物玻璃微球。
对所得的中空介孔生物玻璃微球进行扫描电镜和透射电镜分析，扫描电镜图如图1所示，透射电镜图如图2所示。由图1及图2可知，所述颗粒的形貌为球形，表面粗糙，平均粒径为650nm，内腔为中空，内腔直径大于500nm。得到的中空介孔生物玻璃氮气吸附-脱附曲线见图3，其中内插图为介孔孔径分布图。氮气吸附-脱附等温线存在明显的H3型迟滞环，而且内插图的孔径分布表明孔径集中在5-25nm之间，平均孔径为13.24nm，比表面积为450m2g-1。
实施例2
本实施例所提供的中空介孔生物玻璃微球的制备方法，具体如下：
(1)将0.50g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于75mL乙醇水溶液中，其中，醇/水体积比为0.5，搅拌15min，温度60℃；
(2)将2mL质量浓度为37％的氨水加入到步骤(1)的体系中，搅拌5min；
(3)将2mL正硅酸乙酯(TEOS)加入到步骤(2)的体系中，搅拌30min；
(4)将0.9g四水硝酸钙(CN)加入到步骤(3)的体系中，搅拌8h；
(5)将步骤(4)所得的溶液离心，用去离子水洗涤3次，然后加入到200mL 去离子水中，混匀；
(6)将步骤(5)所得的溶液置于水热反应釜中，在80℃条件下水热12h；
(7)将步骤(6)的溶液离心所得白色固体，用水洗涤3次，然后在50℃条件下干燥24h；
(8)将步骤(7)合成的白色固体在650℃下焙烧3h，得到中空介孔生物玻璃微球。
对所得的中空介孔生物玻璃微球进行扫描电镜和透射电镜分析，扫描电镜图如图4所示，透射电镜图如图5所示。由图4及图5可知，所述颗粒的形貌为球形，表面粗糙，平均粒径为600nm，内腔为中空，内腔直径大于300nm。得到的中空介孔生物玻璃微球的平均孔径为8.35nm，比表面积为170m2g-1。
实施例3
本实施例所提供的中空介孔生物玻璃微球的制备方法，具体如下：
(1)将0.50g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于150mL乙醇水溶液中，其中，醇/水体积比为1，搅拌15min；
(2)将5mL质量浓度为37％的氨水加入到步骤(1)的体系中，搅拌5min；
(3)将12mL正硅酸乙酯(TEOS)加入到步骤(2)的体系中，搅拌20min；
(4)将4g四水硝酸钙(CN)加入到步骤(3)的体系中，搅拌24h；
(5)将步骤(4)所得的溶液离心，用去离子水洗涤3次，然后加入到500mL 去离子水中，混匀；
(6)将步骤(5)所得的溶液置于水热反应釜中，在120℃条件下水热24h；
(7)将步骤(6)的溶液离心所得白色固体，用水洗涤3次，然后在80℃条件下干燥24h；
(8)将步骤(7)合成的白色固体在550℃下焙烧10h,得到中空介孔生物玻璃微球。
得到的中空介孔生物玻璃微球平均粒径为400nm，内腔为中空，内腔直径大于200nm。介孔平均孔径为11.32nm，比表面积为380m2g-1。
实施例4
本实施例所提供的中空介孔生物玻璃微球的制备方法，具体如下：
(1)将5.00g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于500mL乙醇水溶液中，其中，醇/水体积比为10，搅拌30min；
(2)将10mL质量浓度为37％的氨水加入到步骤(1)所述的体系中，搅拌 10min；
(3)将20mL正硅酸乙酯(TEOS)加入到步骤(2)所述的体系中，搅拌60min；
(4)将9g四水硝酸钙(CN)加入到步骤(3)所述的体系中，搅拌24h；
(5)将步骤(4)所得的溶液离心，用去离子水洗涤5次，然后加入到500mL 去离子水中，混匀；
(6)将步骤(5)所得的溶液置于水热反应釜中，在180℃条件下水热24h；
(7)将步骤(6)的溶液离心所得白色固体，用水洗涤5次，然后在60℃条件下干燥12h；
(8)将步骤(7)合成的白色固体在800℃下焙烧3h,得到中空介孔生物玻璃微球。
得到的中空介孔生物玻璃微球平均粒径为550nm，内腔为中空，内腔直径大于450nm。介孔平均孔径为12.34nm，比表面积为583m2g-1。
将实施例1、2中制备的中空介孔生物玻璃微球于200℃下干燥24h,取500 mg，加入10mg/mL的阿伦磷酸钠(AL)溶液25mL，在37℃下磁力搅拌下浸泡 24h，将产物高速离心分离(6000rpm，10min)，沉淀物用去离子水轻轻冲洗三次，冻干，即可得到负载达80％(w/w)阿伦磷酸钠的中空结构生物玻璃微球。其体外释药，结果表明，释药24h后，阿伦磷酸钠从实施例1、2中制备的中空介孔生物玻璃微球释放分别为40％和38％；释药336h后，阿伦磷酸钠从实施例1、2中制备的中空介孔生物玻璃微球释放分别为88％和74％。该结果表明制得的中空介孔微球具有良好的缓释效果，且释放速率与介孔孔径相关，介孔孔径越大，释放越快。
将实施例1中制备的中空介孔生物玻璃微球于200℃下干燥24h,取500 mg，加入10mg/mL的阿伦磷酸钠(AL)溶液25mL，在37℃下磁力搅拌下浸泡 24h，然后加入0.25g明胶，37℃下搅拌30min，然后离心分离，用去离子水轻轻冲洗三次，冻干，即可得到有明胶包裹的负载阿伦磷酸钠的微球 (HMBG-AL-gelatin)。明胶包裹载药微球前后的SEM结果见图6，其中图a为负载阿仑膦酸钠的微球SEM图，图b为经明胶修饰且负载阿仑膦酸钠的微球SEM 图。两种微球的体外释药结果显示，明胶修饰后的微球的释放速率明显低于未经修饰的微球(HMBG-AL)。说明该微球表面可修饰功能性高分子材料，用以控制药物分子的释放行为。
以上所述实施例只为本发明之较佳实施例，并非以此限制本发明的实施范围，故凡依本发明之形状、原理所作的变化，均应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，其特征在于：该方法是以十六烷基三甲基溴化铵为介孔模板，在乙醇水溶液中，以氨水为水解催化剂，利用正硅酸乙酯为硅源，四水硝酸钙为钙源，先制得纳米级生物玻璃微球，然后利用介孔微球表面及内部硅氧键强度不同通过水热选择性刻蚀，得到中空结构，再经高温去除残留的模板剂，最终获得亚微米级中空介孔生物玻璃微球；其包括以下步骤：
1)在20-60℃条件下将0.1-5g十六烷基三甲基溴化铵溶于含有乙醇的水溶液中，搅拌5-30min，得到溶液A；
2)将1-10mL质量浓度为37％的氨水加入到溶液A中，搅拌1-10min，得到溶液B；
3)将1-20mL正硅酸乙酯加入到溶液B中，搅拌10-60min，得到溶液C；
4)将0.45-9g四水硝酸钙加入到溶液C中，搅拌1-24h，得到溶液D；
5)将溶液D离心，用去离子水洗涤3-5次，然后加入到100-500mL去离子水中，混匀，得到溶液E；
6)将溶液E置于水热反应釜中，在50-180℃条件下水热2-48h，得到溶液F；
7)将溶液F离心所得白色固体，用水洗涤3-5次，然后在20-60℃条件下干燥；
8)将步骤7)合成的白色固体在500-800℃下焙烧3-10h，即可得到所需的中空介孔生物玻璃微球。
2.根据权利要求1所述的一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，其特征在于：制得的中空介孔生物玻璃微球具有可控的空腔尺寸和贯穿壳层的介孔，介孔的孔径为5-25nm，微球粒径为200-700nm，微球的比表面积为100-800m2g-1。
3.根据权利要求1所述的一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，加入的乙醇水溶液体积为50-500mL，醇/水体积比为0.1-10。
4.根据权利要求1所述的一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，其特征在于：在步骤7)中，干燥时间为12-48h。
5.根据权利要求1所述的一种中空介孔生物玻璃微球的制备方法，其特征在于：在步骤8)中，焙烧升温速率为3℃/min。
6.一种权利要求1所述制备方法制得的中空介孔生物玻璃微球的应用，其特征在于：为中空介孔生物玻璃微球作为药物载体的应用。
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