CN108452325A - 一种含酞菁染料ir780的水溶性高分子近红外染料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,包括如下步骤:泊洛沙姆的纯化;泊洛沙姆‑羰基二咪唑的合成;泊洛沙姆的氨基化;泊洛沙姆‑IR780的合成。本发明通过两亲性分子泊洛沙姆与疏水性近红外荧光材料IR780的偶联,改善了IR780的疏水性,提升了其在亲水环境中的分散性,拓展了其在肿瘤诊断和光热治疗的应用途径。在该水溶性高分子探针合成中创新性的将IR780转化为亲水性的材料。利用IR780分子结构中的活性氯能够与某些氨基发生取代反应的机理,通过该反应机理形成一系列的水溶性的偶联物。
Description
技术领域
本发明属于化学材料制备领域,具体涉及一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法。
背景技术
(一)酞菁类IR780碘化物
近红外染料逐渐被应用于肿瘤成像和靶向治疗方面,其穿透能力强,激发波长一般介于700~1000nm之间,在深部组织很容易检测到荧光强度。
IR780碘化物作为近红外染料中的一种,具有很强的荧光强度、光稳定性和生物安全性,又可选择性地靶向输送至肿瘤的线粒体中,在近红外激光照射下,产生大量的活牲氧类和高热,从而杀伤肿瘤细胞,因此常用于肿瘤成像和治疗方面,同时是美国食品与药品监督管理局(FDA)已批准的可用于临床的重要近红外荧光染料。
但IR780碘化物存在疏水性较强、耐受性差及体内毒性大等缺点,明显限制了其临床价值。目前研究的较多的方法是将IR780包裹于纳米材料中,可有效降低IR780的细胞毒性,并且经纳米粒包裹后的IR780在经近红外光照射下,仍能产生光热和广动效应。但通过这种方式不但工艺复杂,而且所用试剂多样,很难保证生物安全性。
(二)聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer Fm)
聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物是获得美国食品与药物管理局(FDA)认证的可以在人体使用的聚合物,该聚合物含有双亲性结构,在水中有较好溶解能力,另外通过调节该聚合物的浓度可以改变其在水溶液中的存在方式,当浓度(C)<临界胶束浓度(CMC)时,以单个大分子的形式分散;当浓度(C)≥临界胶束浓度(CMC)时,在低于凝胶温度时,以胶束形式存在;当温度的升高至凝胶温度,以半固体的凝胶状态存在,继续升高至溶胶温度时,其又会转变悬浮液。另外凝胶温度、储能模量可以随之泊洛沙姆的种类、浓度变化而变化,为今后开发中可选用化疗药与该高分子近红外染料联合给药体系,化疗+光热多重治疗提供一种选择,同时也为采用原位凝胶剂型的开发提供了一种新的思路。
本专利中采用美国FDA认证的可在人体使用的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为基础材料、IR780碘化物作为功能分子,合成水溶性高分子光敏剂。
发明内容
发明目的:本发明提供一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法。
技术方案:一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1)泊洛沙姆(Poloxamer Fm)的纯化:
将一定质量的泊洛沙姆溶解在丙酮中的溶液中,在4℃充分溶胀、溶解后,缓慢将溶液加入到过量冷的己烷中沉淀,离心分离,纯化后的泊洛沙姆产品在25~37℃下真空干燥;
步骤(2)泊洛沙姆-羰基二咪唑(Poloxamer-CDI)的合成:
将上述所得的0.1mmol的泊洛沙姆溶于干燥乙腈中配制成一定浓度的溶液,氮气置换三次,在氮气保护下,在2~4h内逐滴加入5~20mmol含N,N-羰基二咪唑的15~40ml乙腈溶液,加入后常温下,混合物搅拌4h继续充分反应;溶液经旋转蒸发浓缩至一定体积,加入4~10倍的乙醚纯化,去除未反应的N,N-羰基二咪唑,重复3次,25~37℃下真空干燥,收集泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末;
步骤(3)泊洛沙姆的氨基化(Fm-NH2):
以步骤(2)中的产物作为起始原料,以二元胺为氨基化试剂,进行氨基化反应;将0.1mmol泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末溶解在50~100ml的无水乙腈,在室温、磁力搅拌下3~5h内滴加10~35ml二元胺;在氮气保护下,反应12~24h后,旋转减压蒸馏,除去部分未反应的二元胺,在浓缩液加入4~10倍的乙醚纯化,进一步纯化,重复3次,25~37℃下真空干燥,收集氨基化的泊洛沙姆白色粉末;
步骤(4)泊洛沙姆-IR780(Fm-NH-IR780)的合成:
以步骤(3)中的产物氨基化的泊洛沙姆白色粉末和IR780为起始原料,三乙胺为催化剂,无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂下进行取代反应;
在磁力搅拌下,将0.05~0.1mmol氨基化的泊洛沙姆白色粉末分散于一定体积的无水N,N-二甲基甲酰胺中,充分溶胀、分散形成50~200mg/ml的溶液,滴入10~30μL三乙胺混合10~30min,在氮气保护条件下,加入0.1~0.2mmol的IR780后,20~50℃下避光反应,采用硅胶板检测,确定反应终点;真空旋蒸蒸出觉大部分溶剂,加入20~60ml的二氯甲烷溶解后,在磁力搅拌下缓慢加入4~10倍的无水乙醚中离心沉淀,重复洗涤3次,25~37℃下真空干燥,收集Fm-NH-IR780蓝黑色粉末。
作为优化:所述的步骤(1)泊洛沙姆的纯化中,丙酮为1~4g/ml。
作为优化:所述的步骤(3)泊洛沙姆的氨基化中,二元胺为:乙二胺、丁二胺、己二胺。
有益效果:本发明中选用不同组成的聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物型号,采用近红外染料IR780作为功能分子,通过泊洛沙姆的活化、氨基化及偶联反应,制备出温敏型的水溶性近红外新材料。
本发明通过两亲性分子泊洛沙姆与疏水性近红外荧光材料IR780的偶联,改善了IR780的疏水性,提升了其在亲水环境中的分散性,拓展了其在肿瘤诊断和光热治疗的应用途径。在该水溶性高分子探针合成中创新性的将IR780转化为亲水性的材料。利用IR780分子结构中的活性氯能够与某些氨基发生取代反应的机理,通过该反应机理形成一系列的水溶性的偶联物。
附图说明
图1 F127-CDI的NMR-H;
图2 F127-NH2的NMR-H;
图3 F127-IR780的NMR-H;
图4 F127-IR780与IR780最大吸收波长对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
具体实施例1:
一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1)泊洛沙姆(Poloxamer Fm)的纯化:
将一定质量的泊洛沙姆溶解在1g/ml丙酮中的溶液中,在4℃充分溶胀、溶解后,缓慢将溶液加入到过量冷的己烷中沉淀,离心分离,纯化后的泊洛沙姆产品在25℃下真空干燥;步骤(2)泊洛沙姆-羰基二咪唑(Poloxamer-CDI)的合成:
将上述所得的0.1mmol的泊洛沙姆溶于干燥乙腈中配制成一定浓度的溶液,氮气置换三次,在氮气保护下,在2h内逐滴加入5mmol含N,N-羰基二咪唑的15ml乙腈溶液,加入后常温下,混合物搅拌4h继续充分反应;溶液经旋转蒸发浓缩至一定体积,加入4倍的乙醚纯化,去除未反应的N,N-羰基二咪唑,重复3次,25℃下真空干燥,收集泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末;
步骤(3)泊洛沙姆的氨基化(Fm-NH2):
以步骤(2)中的产物作为起始原料,以二元胺:乙二胺、丁二胺、己二胺为氨基化试剂,进行氨基化反应;将0.1mmol泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末溶解在50ml的无水乙腈,在室温、磁力搅拌下3h内滴加10ml二元胺;在氮气保护下,反应12h后,旋转减压蒸馏,除去部分未反应的二元胺,在浓缩液加入4倍的乙醚纯化,进一步纯化,重复3次,25℃下真空干燥,收集氨基化的泊洛沙姆白色粉末;
步骤(4)泊洛沙姆-IR780(Fm-NH-IR780)的合成:
以步骤(3)中的产物氨基化的泊洛沙姆白色粉末和IR780为起始原料,三乙胺为催化剂,无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂下进行取代反应;
在磁力搅拌下,将0.05mmol氨基化的泊洛沙姆白色粉末分散于一定体积的无水N,N-二甲基甲酰胺中,充分溶胀、分散形成50mg/ml的溶液,滴入10μL三乙胺混合10min,在氮气保护条件下,加入0.1mmol的IR780后,20℃下避光反应,采用硅胶板检测,确定反应终点;真空旋蒸蒸出觉大部分溶剂,加入20ml的二氯甲烷溶解后,在磁力搅拌下缓慢加入4倍的无水乙醚中离心沉淀,重复洗涤3次,25℃下真空干燥,收集Fm-NH-IR780蓝黑色粉末。
具体实施例2:
一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1)泊洛沙姆(Poloxamer Fm)的纯化:
将一定质量的泊洛沙姆溶解在4g/ml丙酮中的溶液中,在4℃充分溶胀、溶解后,缓慢将溶液加入到过量冷的己烷中沉淀,离心分离,纯化后的泊洛沙姆产品在37℃下真空干燥;步骤(2)泊洛沙姆-羰基二咪唑(Poloxamer-CDI)的合成:
将上述所得的0.1mmol的泊洛沙姆溶于干燥乙腈中配制成一定浓度的溶液,氮气置换三次,在氮气保护下,在4h内逐滴加入20mmol含N,N-羰基二咪唑的40ml乙腈溶液,加入后常温下,混合物搅拌4h继续充分反应;溶液经旋转蒸发浓缩至一定体积,加入10倍的乙醚纯化,去除未反应的N,N-羰基二咪唑,重复3次,37℃下真空干燥,收集泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末;
步骤(3)泊洛沙姆的氨基化(Fm-NH2):
以步骤(2)中的产物作为起始原料,以二元胺:乙二胺、丁二胺、己二胺为氨基化试剂,进行氨基化反应;将0.1mmol泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末溶解在100ml的无水乙腈,在室温、磁力搅拌下5h内滴加35ml二元胺;在氮气保护下,反应24h后,旋转减压蒸馏,除去部分未反应的二元胺,在浓缩液加入10倍的乙醚纯化,进一步纯化,重复3次,37℃下真空干燥,收集氨基化的泊洛沙姆白色粉末;
步骤(4)泊洛沙姆-IR780(Fm-NH-IR780)的合成:
以步骤(3)中的产物氨基化的泊洛沙姆白色粉末和IR780为起始原料,三乙胺为催化剂,无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂下进行取代反应;
在磁力搅拌下,将0.1mmol氨基化的泊洛沙姆白色粉末分散于一定体积的无水N,N-二甲基甲酰胺中,充分溶胀、分散形成200mg/ml的溶液,滴入30μL三乙胺混合30min,在氮气保护条件下,加入0.2mmol的IR780后,50℃下避光反应,采用硅胶板检测,确定反应终点;真空旋蒸蒸出觉大部分溶剂,加入60ml的二氯甲烷溶解后,在磁力搅拌下缓慢加入10倍的无水乙醚中离心沉淀,重复洗涤3次,37℃下真空干燥,收集Fm-NH-IR780蓝黑色粉末。
具体实施例3:
一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,包括如下步骤:
步骤(1)泊洛沙姆(Poloxamer Fm)的纯化:
将一定质量的泊洛沙姆溶解在3g/ml丙酮中的溶液中,在4℃充分溶胀、溶解后,缓慢将溶液加入到过量冷的己烷中沉淀,离心分离,纯化后的泊洛沙姆产品在29℃下真空干燥;步骤(2)泊洛沙姆-羰基二咪唑(Poloxamer-CDI)的合成:
将上述所得的0.1mmol的泊洛沙姆溶于干燥乙腈中配制成一定浓度的溶液,氮气置换三次,在氮气保护下,在3h内逐滴加入13mmol含N,N-羰基二咪唑的18ml乙腈溶液,加入后常温下,混合物搅拌4h继续充分反应;溶液经旋转蒸发浓缩至一定体积,加入7倍的乙醚纯化,去除未反应的N,N-羰基二咪唑,重复3次,32℃下真空干燥,收集泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末;
步骤(3)泊洛沙姆的氨基化(Fm-NH2):
以步骤(2)中的产物作为起始原料,以二元胺:乙二胺、丁二胺、己二胺为氨基化试剂,进行氨基化反应;将0.1mmol泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末溶解在70ml的无水乙腈,在室温、磁力搅拌下4h内滴加26ml二元胺;在氮气保护下,反应19h后,旋转减压蒸馏,除去部分未反应的二元胺,在浓缩液加入7倍的乙醚纯化,进一步纯化,重复3次,32℃下真空干燥,收集氨基化的泊洛沙姆白色粉末;
步骤(4)泊洛沙姆-IR780(Fm-NH-IR780)的合成:
以步骤(3)中的产物氨基化的泊洛沙姆白色粉末和IR780为起始原料,三乙胺为催化剂,无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂下进行取代反应;
在磁力搅拌下,将0.07mmol氨基化的泊洛沙姆白色粉末分散于一定体积的无水N,N-二甲基甲酰胺中,充分溶胀、分散形成130mg/ml的溶液,滴入20μL三乙胺混合24min,在氮气保护条件下,加入0.14mmol的IR780后,36℃下避光反应,采用硅胶板检测,确定反应终点;真空旋蒸蒸出觉大部分溶剂,加入40ml的二氯甲烷溶解后,在磁力搅拌下缓慢加入7倍的无水乙醚中离心沉淀,重复洗涤3次,32℃下真空干燥,收集Fm-NH-IR780蓝黑色粉末。
本发明中选用不同组成的聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物型号,采用近红外染料IR780作为功能分子,通过泊洛沙姆的活化、氨基化及偶联反应,制备出温敏型的水溶性近红外新材料。
本发明通过两亲性分子泊洛沙姆与疏水性近红外荧光材料IR780的偶联,改善了IR780的疏水性,提升了其在亲水环境中的分散性,拓展了其在肿瘤诊断和光热治疗的应用途径。在该水溶性高分子探针合成中创新性的将IR780转化为亲水性的材料。利用IR780分子结构中的活性氯能够与某些氨基发生取代反应的机理,通过该反应机理形成一系列的水溶性的偶联物。
Claims (3)
1.一种含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
步骤(1)泊洛沙姆(PoloxamerFm)的纯化:
将一定质量的泊洛沙姆溶解在丙酮中的溶液中,在4℃充分溶胀、溶解后,缓慢将溶液加入到过量冷的己烷中沉淀,离心分离,纯化后的泊洛沙姆产品在25~37℃下真空干燥;
步骤(2)泊洛沙姆-羰基二咪唑(Poloxamer-CDI)的合成:
将上述所得的0.1mmol的泊洛沙姆溶于干燥乙腈中配制成一定浓度的溶液,氮气置换三次,在氮气保护下,在2~4h内逐滴加入5~20mmol含N,N-羰基二咪唑的15~40ml乙腈溶液,加入后常温下,混合物搅拌4h继续充分反应;溶液经旋转蒸发浓缩至一定体积,加入4~10倍的乙醚纯化,去除未反应的N,N-羰基二咪唑,重复3次,25~37℃下真空干燥,收集泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末;
步骤(3)泊洛沙姆的氨基化(Fm-NH2):
以步骤(2)中的产物作为起始原料,以二元胺为氨基化试剂,进行氨基化反应;将0.1mmol泊洛沙姆-羰基二咪唑白色粉末溶解在50~100ml的无水乙腈,在室温、磁力搅拌下3~5h内滴加10~35ml二元胺;在氮气保护下,反应12~24h后,旋转减压蒸馏,除去部分未反应的二元胺,在浓缩液加入4~10倍的乙醚纯化,进一步纯化,重复3次,25~37℃下真空干燥,收集氨基化的泊洛沙姆白色粉末;
步骤(4)泊洛沙姆-IR780(Fm-NH-IR780)的合成:
以步骤(3)中的产物氨基化的泊洛沙姆白色粉末和IR780为起始原料,三乙胺为催化剂,无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂下进行取代反应;
在磁力搅拌下,将0.05~0.1mmol氨基化的泊洛沙姆白色粉末分散于一定体积的无水N,N-二甲基甲酰胺中,充分溶胀、分散形成50~200mg/ml的溶液,滴入10~30μL三乙胺混合10~30min,在氮气保护条件下,加入0.1~0.2mmol的IR780后,20~50℃下避光反应,采用硅胶板检测,确定反应终点;真空旋蒸蒸出觉大部分溶剂,加入20~60ml的二氯甲烷溶解后,在磁力搅拌下缓慢加入4~10倍的无水乙醚中离心沉淀,重复洗涤3次,25~37℃下真空干燥,收集Fm-NH-IR780蓝黑色粉末。
2.根据权利要求1所述的含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)泊洛沙姆的纯化中,丙酮为1~4g/ml。
3.根据权利要求1所述的含酞菁染料IR780的水溶性高分子近红外染料的制备方法,其特征在于:所述的步骤(3)泊洛沙姆的氨基化中,二元胺为:乙二胺、丁二胺、己二胺。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2012032524A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Near infrared fluorescent particles and uses thereof |
WO2016087674A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Exchange Imaging Technologies Gmbh | Pharmaceutical formulation having reverse thermal gelation properties for local delivery of nanoparticles |
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---|---|---|---|---|
CN101219218A (zh) * | 2007-01-11 | 2008-07-16 | 中国科学院过程工程研究所 | 温敏性双亲嵌段共聚物/氧化铁磁性纳米载体及其制备方法和用途 |
WO2012032524A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Near infrared fluorescent particles and uses thereof |
WO2016087674A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Exchange Imaging Technologies Gmbh | Pharmaceutical formulation having reverse thermal gelation properties for local delivery of nanoparticles |
Non-Patent Citations (8)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109847095A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-06-07 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | Peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备及产品和应用 |
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