CN108409986A - 一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，包括处方组成和制备工艺。本方法是以不同分子量的透明质酸原料，采用静电‑聚合方法制备了HA‑PDM胶体粒子。本发明以适当的方法，利用阴、阳离子电荷的静电吸附，以及阳离子单体的聚合反应，制备了HA‑PDM胶体粒子，并保留了透明质酸的特性。此方法操作简单，条件易于控制。

Description

一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法
技术领域
本发明涉及透明质酸复合胶体粒子的制备方法，具体包括处方组成、制备和干燥方法。属于高分子材料技术领域。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid，简称HA)是一种在所有脊椎动物器官和血液中均可发现，并在软结缔组织的细胞外基质(ECM)中广泛分布的直链线型酸性粘多糖。是一种天然的高分子材料。透明质酸具有高度粘弹性、可塑性、超强的持水性、渗透性和良好的生物相容性及可降解性，其在药学、医学、食品、化妆品等领域均有着广泛的应用。但HA易溶于水、稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、易降解、在体内保留时间短、在水体系中缺乏力学强度等缺点，大大限制了应用，因此有必要对其进行改性，减缓在胃肠道内的降解速度，以提高其力学强度和抗降解性能等特性。
发明内容
为解决现有技术的问题，本发明的目的是提供一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，本发明所述的透明质酸自组装胶体粒子是以天然高分子材料透明质酸(HA)与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)制备的载体透明质酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(HA-PDM)胶体粒子。
本发明提供一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，具体步骤如下：
将透明质酸(HA)溶解于超纯水中，加入甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)单体混合均匀，用稀盐酸调节pH至6.0～6.6，得到透明质酸-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(HA-DM)混合液，再加入引发剂过硫酸钾(KPS)溶液，氮气保护条件下，在加热温度为50～80℃、搅拌速度为1300rpm～1560rpm/min的条件下反应2～6h，冷却后在pH为4.7～5.3的磷酸盐缓冲液中透析60～84h，透析后取出反应液进行预冻，把预冻好的胶体粒子溶液进行冷冻干燥，取出研碎，得到透明质酸自组装胶体粒子；
其中，所述透明质酸的分子量为50～1200kDa，所述透明质酸的浓度为5～20mg/ml；所述过硫酸钾的质量浓度为15～30％；所述透明质酸：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：过硫酸钾溶液(质量:体积:体积)＝0.5：0.3～0.5：1.5～2.5。
所述过硫酸钾溶液为过硫酸钾溶解于超纯水中形成的溶液。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述透明质酸(HA)(分子量为50kDa)：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)：过硫酸钾(KPS)溶液＝0.5：0.3：1.5(质量：体积：体积)；透明质酸(HA)(分子量为500kDa)：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)：过硫酸钾(KPS)溶液＝0.5：0.5：2.5(质量：体积：体积)；透明质酸(HA)(分子量为1200kDa)：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)：过硫酸钾(KPS)溶液＝0.5：0.3：2.5(质量：体积：体积)。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述过硫酸钾溶液的质量浓度为25％。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述用稀盐酸调节pH至6.30。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述加热温度为70℃。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述反应时间为4h。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述搅拌速度分别为：分子量为50kDa的透明质酸(HA)：1300rpm/min、分子量为500kDa的透明质酸(HA)：1560rpm/min、分子量为1200kDa的透明质酸(HA)：1560rpm/min。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述磷酸盐缓冲液的pH为5.0。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述透析的截留分子量为6000～10000Da，优选为8000Da。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述透析时间为72h。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述预冻温度为-10～-30℃，更优选为-20℃。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述冷冻干燥时间为48～72h。
本发明还涉及保护利用上述方法制备的透明质酸自组装胶体粒子，所述透明质酸自组装胶体粒子具有一定形貌、粒径分布均一、Zeta电位稳定，粒径分布范围：200～300nm，Zeta电位的绝对值大于25mV；所述分子量在50～1200kDa的透明质酸制备的透明质酸自组装胶体粒子对细胞并未出现毒性。
根据上文技术方案，更为优选的情况下，所述分子量在50～500kDa的透明质酸制备的透明质酸自组装胶体粒子对细胞并未出现毒性。
根据上文技术方案，优选的情况下，所述透明质酸自组装胶体粒子在2～6℃条件下保存，更优选为4℃。
本发明的有益效果：
本发明以天然的高分子材料透明质酸为原料，相比于合成的高分子材料，透明质酸具有优异的安全性，无毒无污染。甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DM)为阳离子疏水性单体可通过静电作用与阴离子电解质透明质酸形成组装体，在水溶液中通过适宜的条件，引发阳离子单体的聚合形成一种具有双亲性的胶体粒子。这种胶体粒子作为一种载体具有一定的粒度和稳定性，这种聚合胶体粒子具有良好的亲水性、生物相容性、可降解性，可应用于药学、医学、化妆品等领域。
本方法是以不同分子量的透明质酸原料，采用静电-聚合方法利用透明质酸和DM的阴、阳离子的电荷特性(阴、阳离子电荷的静电吸附)以及阳离子单体聚合反应，得到HA-PDM胶体粒子。制备方法简单快速，未引入有机溶剂，并且保留了透明质酸的原有特性即亲水性、渗透性、良好的生物相容性及可降解性。此方法操作简单，条件易于控制。
附图说明
图1 50kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径的变化；
图2 50kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下Zeta电位的变化；
图3 500kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径的变化；
图4 500kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下Zeta电位的变化；
图5 1200kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径的变化；
图6 1200kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下Zeta电位的变化；
图7HA-PDM胶体粒子的MDCK细胞毒性结果。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式加以说明。但本发明的保护范围不能认为只局限于下述具体实施方式及具体实例。对所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的基本前提下，还可以做出若干简单推演或等同替换，这些等同替换方案仍然将被视为在本发明的保护范围之内。
实施例1：50kD HA制备HA-PDM胶体粒子的方法
精密称取50kD的0.5g的HA置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入300μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：1.5ml，通入氮气，1300rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，反应4h后将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，在4℃条件下保存。
实施例2：500kD HA制备HA-PDM胶体粒子的方法
精密称取500kD的0.5g的HA置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入500μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：2.5ml，通入氮气，1560rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，反应4h后将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，在4℃条件下保存。
实施例3：1200kD HA制备HA-PDM胶体粒子的方法
精密称取1200kD的0.5g的HA置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入300μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：2.5ml，通入氮气，1560rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，反应4h后将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，在4℃条件下保存。
实施例4：50kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径和Zeta电位的变化
精密称取50kD的HA0.5g置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入300μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：1.5ml，通入氮气，1300rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，于不同反应时间：0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h取样，将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，配置成浓度为2.0mg/ml的样品溶液。检测粒度和Zeta电位的变化。
结果见图1和图2，可以看出随反应时间的增加，溶液中粒子的粒径逐渐减小，且Zeta电位值较稳定，说明DM正在发生聚合反应，即HA-PDM正在逐渐形成。
实施例5：500kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径和Zeta电位的变化
精密称取500kD的HA 0.5g置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入500μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：2.5ml，通入氮气，1560rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，于不同反应时间：0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h取样，将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，配置成浓度为2.0mg/ml的样品溶液。检测粒度和Zeta电位的变化。
结果见图3和图4，可以看出随反应时间的增加，溶液中粒子的粒径逐渐减小，且Zeta电位值较稳定，说明DM正在发生聚合反应，即HA-PDM正在逐渐形成。
实施例6：1200kD HA制备HA-PDM胶体粒子在不同时间下粒径和Zeta电位的变化
精密称取1200kD的HA 0.5g置于50ml的超纯水中搅拌溶解，加入300μl的DM充分搅拌2h，使用稀盐酸调节混合溶液的pH至6.30，置于圆底烧瓶中，加入引发剂KPS(2.5％)溶液：2.5ml，通入氮气，1560rpm/min搅拌，水浴加热70℃，冷凝回流，于不同反应时间：0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h取样，将溶液冷却装入透析袋(8000Da)中，在pH 5.0的磷酸盐缓冲液中透析72h，取出溶液置于表面皿中，在-20℃条件下(冰箱)预冻，置于冷冻干燥机中干燥48-72h。取出研碎，配置成浓度为2.0mg/ml的样品溶液。检测粒度和Zeta电位的变化。
结果见图5和图6，可以看出随反应时间的增加，溶液中粒子的粒径逐渐减小，且Zeta电位值较稳定，说明DM正在发生聚合反应，即HA-PDM正在逐渐形成。
实施例7：HA-PDM胶体粒子的细胞毒性
将上述实施例1-3用不同分子量HA制备的HA-PDM胶体粒子，用0.01M的PBS配置成不同浓度的HA-PDM样品溶液。浓度分别为：0.125、0.25、0.5、1.0、2.0mg/ml，使用第三代MDCK细胞(Procell，CL-0154，inT25flask)对HA-PDM胶体粒子进行细胞毒性研究。
结果见图7，50kD和500kD HA制备的HA-PDM胶体粒子并未体现出细胞毒性，而1200kD HA制备的HA-PDM胶体粒子具有一定的细胞抑制作用，并且显示出浓度依赖性，HA-PDM浓度越大细胞抑制作用越强。

Claims (6)

1.一种透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
将透明质酸溶解于超纯水中，加入甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体混合均匀，用稀盐酸调节pH至6.0～6.6，得到透明质酸-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯混合液，再加入引发剂过硫酸钾溶液，氮气保护条件下，在加热温度为50～80℃、搅拌速度为1300rpm～1560rpm的条件下反应2～6h，冷却后在pH为4.7～5.3的磷酸盐缓冲液中透析60～84h，透析后进行预冻，冷冻干燥，得到透明质酸自组装胶体粒子；
其中，所述透明质酸的分子量为50～1200kDa，所述透明质酸的浓度为5～20mg/ml；所述过硫酸钾的质量浓度为15～30％；按质量：体积：体积的比，所述透明质酸：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯：过硫酸钾溶液＝0.5:0.3～0.5:1.5～2.5。
2.根据权利要求1所述的透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，其特征在于，所述透析的截留分子量为6000～10000Da。
3.根据权利要求1所述的透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，其特征在于，所述预冻温度为-10～-30℃。
4.根据权利要求1所述的透明质酸自组装胶体粒子的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥时间为48～72h。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法制备的透明质酸自组装胶体粒子。
6.根据权利要求5所述的透明质酸自组装胶体粒子，其特征在于，所述透明质酸自组装胶体粒子的粒径分布均一、Zeta电位稳定，所述分子量在50～1200kDa的透明质酸制备的透明质酸自组装胶体粒子对细胞并未出现毒性。
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