CN108409633A - 一类栀子酰胺a衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

一类栀子酰胺a衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN108409633A CN201810184203.9A CN201810184203A CN108409633A CN 108409633 A CN108409633 A CN 108409633A CN 201810184203 A CN201810184203 A CN 201810184203A CN 108409633 A CN108409633 A CN 108409633A
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张艳春
刘为中
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许勤龙
陆静
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类栀子酰胺A衍生物(I)、制备方法及含有该衍生物的药物组合物，药效学试验证明本发明的化合物具有作为神经细胞损伤保护剂的功效，可用于治疗神经退行性疾病，尤其是治疗或预防老年痴呆症。

Description

一类栀子酰胺A衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类栀子酰胺A衍生物、制备方法及含有该衍生物的药物组合，以及作为神经细胞损伤保护剂用于神经退行性疾病，尤其是在制备治疗或预防老年痴呆症的药物中的用途。
技术背景
老年痴呆症是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要分为脑血管性老年痴呆、阿尔兹海默型痴呆和二者并存的混合型痴呆。这些疾病逐渐导致认知和/或运动功能发生严重改变。随着社会人口老龄化进程加快，这些疾病的影响显著增加，但上述疾病的发病机理尚不完全清楚，目前已有的治疗方法不能阻止病情的发展。
栀子作为传统中药，很早就被用于益智开窍、缓解老年痴呆症。京尼平作为栀子的有效成分，能够诱导PC12h和神经-2a细胞中的神经突起生长，抑制细胞毒性损伤，并对钙离子载体A23187诱导的细胞毒性起到抑制作用。然而京尼平在生理溶液中不稳定，大剂量给药时在血液中的浓度较低，且与甘氨酸结合生成栀子蓝，导致肝肾毒性的产生，限制了其临床应用。将京尼平进行结构修饰得到的栀子酰胺A(Gardenamide A)结构稳定，在血清剥夺的 PC12细胞模型中，显示出较好的神经营养活性，并且在6-羟基多巴胺诱导的PC12细胞毒性模型中，0.5μg/mL时细胞存活率接近100％，表现出优异的神经保护活性[参见Luo J,Wang R, Huang Z,et al.Synthesis of stable genipin derivatives and studies oftheir neuroprotective activity in PC12cells[J].ChemMedChem,2012,7(9):1661-1668.]。然而，目前用于老年痴呆症的新药研究总体发展速度与市场需求仍有较大的差距，真正有效的治疗药物仍屈指可数。目前市场上的药物已不能满足广大患者需求，因此寻找更为安全有效的抗老年痴呆症药物一直是人们不断研究的目标。
发明内容
本发明设计并合成了一类栀子酰胺A衍生物，药理研究显示，本发明化合物对大鼠脑皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤、大鼠海马体神经元细胞过氧化氢和Aβ1-42诱导的损伤均具有一定的保护作用，可用于神经退行性疾病尤其是老年痴呆症的治疗或预防。
本发明的化合物结构如(Ⅰ)：
其中R1代表CH3或CH(CH3)2；
R2、R3各自独立地代表H、CH3、OCH3、F、Cl、NO2或CF3。
本发明的化合物，优先下列任一结构式的化合物：
更优选的下列任一结构的化合物:
以化合物GA-1为例，本发明的化合物制备方法如下：
本发明化合物或其药学上可接受的盐具有同样的功效，其中药学上可接受的盐是化合物 (Ⅰ)的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
本发明化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明化合物作为神经细胞损伤保护剂是制备治疗神经退行性疾病的药物，尤其是制备治疗或预防老年痴呆症的药物。
本发明化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明化合物的部分药效学试验及结果：
一、大鼠大脑皮层、海马体神经元细胞的原代培养
取SD大鼠乳鼠(0-1天)，左手紧握乳鼠颈肩部及四肢，使头部固定，常规消毒头皮后，右手持眼科剪沿正中线剪开头皮与颅骨，用眼科镊迅速取出整个脑组织，放入冰上盛有D-Hank’s液的玻璃培养皿中，用镊子仔细剥离脑组织表面血管及脑膜，再用D-Hank’s液反复冲洗脑组织。用眼科剪分别剪取大鼠大脑皮质、海马体，移入玻璃培养皿中，剪碎大脑皮质、大鼠海马体，再加入胰酶，巴氏管反复吸取脑组织、海马体组织与胰酶混合物，将两者混匀，置于37℃恒温水浴箱中消化后，加入含有血清的培养基终止消化，然后用200目筛网过滤，滤液离心(800rpm,10min)，弃去上清液，加适量培养液悬浮沉淀，接种于6孔塑料培养板，置37℃、5％CO2孵箱中培养。
二、化合物对大鼠脑皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤的保护
选取生长到第7天左右的细胞进行体外OGD/R模型。调节细胞密度，以4×104的细胞密度接种于48孔培养板中。使用分别含有1％FBS以及对应浓度的含药DMEM培养基，常规培养24h后开始制备OGD/R模型。首先将培养基更换为不含葡萄糖与血清的DMEM培养基，同时将细胞置于含有5％CO2、95％N2三气培养箱中培养2h，完成缺氧过程；随后将细胞培养基更换为完全DMEM培养基，同时将细胞置于含有5％CO2、20％O2培养箱中培养 24h，完成复氧过程，孵育结束前4h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD570。通过设置模型对照组，计算不同组别脑皮层神经元细胞存活率，结果采用mean±SD形式表示。数据组间统计学差异采用two-way ANOVA和Sidak’s检验，P值小于0.05认为有显著性差异。公式:细胞存活率＝(实验组OD值/空白对照组OD值)×100％，结果见表1
表1.化合物对大鼠脑皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤的保护
注：药物处理组与OGD/R组相比，“*”p<0.05，“**”p<0.01；药物处理组与栀子酰胺A组相比，“△”p<0.05，“△△”p<0.01。
表1可见，本发明化合物对大鼠脑皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤的保护实验结果显示，本发明化合物与栀子酰胺A相比，各浓度组细胞存活率均优于栀子酰胺A，显示出较好的神经保护活性。
具体实施方式
实施例1
(4aS,7aS)-7-((4-苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c] 吡啶-4-甲酸甲酯(GA-1)的合成
1.1(1R,4aS,7aS)-7-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-羟基-1,4a,5,7a-四氢环戊二烯并[c]吡喃 -4-甲酸甲酯的合成
在一圆底烧瓶中，加入京尼平(10.0g,44.2mmol)、咪唑(6.02g,88.4mmol)和DMF(60 mL)。另取叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl,13.32g,88.4mmol)溶于DMF(30mL)中，冰浴下缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应2h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)稀释，并将其转移至分液漏斗中分液，有机相经水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离得白色固体12.5g，收率83.06％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H,＝CH),5.78(s,1H,＝CH),4.74(d,J＝6.6Hz,1H,CH),4.31(s,2H,CH2),3.68(s,3H,COOCH3),3.15(q,J＝8.1Hz,2H,CH2),2.86-2.77(m,1H,CH),2.42(t,J＝7.5Hz,1H,OH),2.06-1.95(m,1H,CH),0.88(s,9H,SiC(CH3)3),0.07(s,6H,Si(CH3)2)；13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:168.07,152.80,142.14,129.19,110.47,96.40,62.23,51.24,48.22,38.89,36.73,25.83,25.71, -5.45,-5.48.
1.2(4aS,7aS)-7-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧亚基-1,4a,5,7a-四氢环戊二烯并[c]吡喃 -4-甲酸甲酯的合成
在一圆底烧瓶中，加入(1R,4aS,7aS)-7-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-羟基-1,4a,5,7a-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-甲酸甲酯(12.5g,36.7mmol)和二氯甲烷(80mL)，加入戴斯马丁氧化剂 (DMP；25g,58.9mmol)，分三次加入，每次间隔10min，室温下反应1h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(120mL)，搅拌15min，将其转移至分液漏斗中分液，水层经二氯甲烷(2×40mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离得白色固体10.0g，收率80.52％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47 (s,1H,＝CH),5.85(s,1H,＝CH),4.51-4.38(m,2H,CH2),3.77(s,3H,COOCH3),3.64(d,J＝10.2 Hz,1H,CH2a),3.56-3.43(m,1H,CH2b),2.94-2.86(m,1H,CH),2.26-2.14(m,1H,CH),0.89(s, 9H,SiC(CH3)3),0.07(s,6H,Si(CH3)2)；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.48,166.09,148.42, 140.91,127.55,113.27,61.44,51.90,45.86,39.22,36.14,25.89,25.63,-5.37,-5.42.
1.3(4aS,7aS)-7-(羟甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯的合成
在一耐压管中，加入(4aS,7aS)-7-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧亚基-1,4a,5,7a-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-甲酸甲酯(10.0g,29.54mmol)、甲胺乙醇溶液(30-33％,8mL)和吡啶(20 mL)，65℃下反应2h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1为展开剂]显示反应完全。向反应液中加入正己烷减压蒸除吡啶，得深棕色油状物，直接投入下一步反应。在耐压管加入三氟乙酸(20mL)和四氢呋喃(20mL)，65℃下反应2.5h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液加入二氯甲烷(100mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调剂pH 至7，将其转移至分液漏斗中分液，有机层经水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离得白色固体2.9g，收率41.43％；1H-NMR (300MHz,CDCl3)δ:7.13(s,1H,＝CH),5.75(s,1H,＝CH),4.31-4.20(m,2H,CH2),3.69(s,3H, COOCH3),3.61(d,J＝10.8Hz,1H,CH2a),3.52-3.43(m,1H,CH2b),3.11(s,3H,NCH3), 2.88-2.78(m,1H,CH),2.21-2.11(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.83,166.79, 141.21,138.31,129.10,111.11,60.96,51.65,50.10,40.19,37.45,35.53.
1.4(4aS,7aS)-7-((甲磺酰氧基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯的合成
在一圆底烧瓶中，加入(4aS,7aS)-7-(羟甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(0.5g,2.1mmol)、三乙胺(1.2mL,8.4mmoL)和二氯甲烷(20mL)，冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯(0.65mL,8.4mmol)到反应液中，滴加完毕后继续反应1h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，经水(2×40mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物备用。
1.5 1-苄基哌嗪的合成
在一圆底烧瓶中，加入无水哌嗪(13.61g,158mmol)和二氯甲烷(120mL)，另取苄氯(4.0g, 31.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴下缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应2h， TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1为展开剂]显示反应基本完全。反应液经饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得无色油状物备用。
1.6(4aS,7aS)-7-((4-苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并 [c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-1)的合成
在一圆底烧瓶中，加入(4aS,7aS)-7-((甲磺酰氧基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢 -1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯、1-苄基哌嗪(0.56g,3.15mmol)、碳酸钾(0.58g,4.2mmol) 和DMF(15mL)，室温下反应18h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(80mL)稀释，经水(3×50mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离得棕黄色油状物，加入丙酮(5mL) 溶解，滴加浓盐酸5滴，冷冻析晶，过滤，滤饼干燥得白色固体0.5g，收率50.81％，m.p. 236.1-239.2℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.44(s,5H,ArH),7.28(s,1H,＝CH),6.29(s,1H, ＝CH),4.40(s,2H,CH2),4.05(q,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.72(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s, 3H,COOCH3),3.61-3.42(m,8H,piperazine-H),3.07(s,3H,NCH3),2.85-2.75(m,1H,CH), 2.25-2.16(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.97,169.02,142.85,139.74,131.20, 130.60,129.44,128.51,127.56,110.80,60.52,56.18,52.12,50.06,48.40,48.29,39.25,37.42, 35.42；ESI-Mass for C23H29N3O3:m/z(M++H)396.26.
实施例2
(4aS,7aS)-7-((4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-2)的合成
反应步骤：1-(4-甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-2)白色固体0.49g，收率48.37％，m.p.224.4-227.1℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.32(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.28(s,1H,＝CH),7.26(d,J＝7.8Hz, 2H,ArH),6.28(s,1H,＝CH),4.35(s,2H,CH2),4.04(q,J＝13.4Hz,2H,CH2),3.71(d,J＝11.1 Hz,2H,CH2),3.66(s,3H,COOCH3),3.64-3.40(m,8H,piperazine-H),3.07(s,3H,NCH3), 2.87-2.73(m,1H,CH),2.27(s,3H,ArCH3),2.25-2.14(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ: 171.98,169.02,142.85,141.28,139.73,131.15,129.98,128.51,124.44,110.81,60.29,56.18, 52.11,50.06,48.30,48.27,39.24,37.42,35.41,20.34；ESI-Mass for C24H31N3O3:m/z(M++H) 410.27.
实施例3
(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-3)的合成
反应步骤：1-(3-甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-3)白色固体0.45g，收率44.42％，m.p.236.2-239.8℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.32(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.29(s,1H,＝CH),7.27-7.19(m,2H, ArH),6.29(s,1H,＝CH),4.35(s,2H,CH2),4.04(q,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.72(d,J＝11.1Hz, 2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.64-3.41(m,8H,piperazine-H),3.07(s,3H,NCH3),2.88-2.73 (m,1H,CH),2.28(s,3H,ArCH3),2.25-2.15(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.99, 169.03,142.81,139.78,139.73,131.68,131.16,129.32,128.53,128.06,127.55,110.82,60.52, 56.19,52.11,50.06,48.38,48.28,39.24,37.42,35.41,20.29；ESI-Mass for C24H31N3O3:m/z (M++H)410.23.
实施例4
(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-4)的合成
反应步骤：1-(3-甲氧基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢 -1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-4)白色固体0.5g，收率47.76％；m.p.223.6-226.8℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.38(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.28(s,1H,＝CH),7.08-7.00(m,3H, ArH),6.29(s,1H,＝CH),4.37(s,2H,CH2),4.05(q,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.76(s,3H,ArOCH3), 3.72(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.61-3.42(m,8H,piperazine-H),3.07(s, 3H,NCH3),2.85-2.75(m,1H,CH),2.25-2.16(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.97, 169.01,159.40,142.88,139.73,130.77,129.06,128.49,123.71,116.65,116.05,110.80,60.34, 56.19,55.46,52.11,50.06,48.45,48.28,39.25,37.42,35.42；ESI-Mass for C24H31N3O4:m/z (M++H)426.28.
实施例5
(4aS,7aS)-7-((4-(4-氟苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-5)的合成
反应步骤：1-(4-氟苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-氟苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-5)白色固体0.53g，收率51.96％，m.p.242.5-245.8℃；1H-NMR (300MHz,D2O)δ:7.47-7.40(m,2H,ArH),7.26(s,1H,＝CH),7.13(t,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.27 (s,1H,＝CH),4.37(s,2H,CH2),4.03(q,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.70(d,J＝11.1Hz,2H,CH2), 3.64(s,3H,COOCH3),3.60-3.39(m,8H,piperazine-H),3.05(s,3H,NCH3),2.82-2.72(m,1H, CH),2.25-2.11(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.95,169.00,163.70(JC-F 246.6Hz), 142.89,139.73,133.47(JC-F 8.9Hz),128.47,123.57(JC-F 3.1Hz),116.34(JC-F 22.0Hz),110.78, 59.66,56.17,52.10,50.04,48.30,47.75,39.24,37.40,35.42；ESI-Mass for C23H28FN3O3:m/z (M++H)414.22.
实施例6
(4aS,7aS)-7-((4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-6)的合成
反应步骤：1-(4-氯苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-6)白色固体0.51g，收率48.30％，m.p.237.4-240.1℃；1H-NMR (300MHz,D2O)δ:7.45(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.28(s,1H,＝CH), 6.29(s,1H,＝CH),4.38(s,2H,CH2),4.05(q,J＝13.3Hz,2H,CH2),3.72(d,J＝11.1Hz,2H, CH2),3.66(s,3H,COOCH3),3.64-3.38(m,8H,piperazine-H),3.07(s,3H,NCH3),2.87-2.72(m, 1H,CH),2.30-2.14(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.97,169.01,142.90,139.73, 136.16,132.74,129.48,128.48,126.21,110.81,59.67,56.19,52.12,50.06,48.41,48.28,39.26, 37.42,35.43；ESI-Mass forC23H28ClN3O3:m/z(M++H)430.32.
实施例7
(4aS,7aS)-7-((4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-7)的合成
反应步骤：1-(4-硝基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-7)白色固体0.70g，收率64.94％，m.p.245.3-248.2℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:8.21(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.24(s, 1H,＝CH),6.28(s,1H,＝CH),4.52(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.3Hz,2H,CH2),3.71(d,J＝11.1 Hz,2H,CH2),3.65(s,3H,COOCH3),3.63-3.30(m,8H,piperazine-H),3.05(s,3H,NCH3), 2.85-2.70(m,1H,CH),2.25-2.10(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.92,168.94, 148.73,142.93,139.72,134.84,132.53,128.45,124.38,110.74,59.21,56.18,52.11,50.03,48.77, 48.32,39.29,37.38,35.45；ESI-Mass for C23H28N4O5:m/z(M++H)441.20.
实施例8
(4aS,7aS)-7-((4-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-8)的合成
反应步骤：1-(4-三氟甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6 方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-8)淡黄色固体0.47g，收率41.74％，m.p. 240.5-243.6℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.75(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝8.4Hz,2H, ArH),7.28(s,1H,＝CH),6.30(s,1H,＝CH),4.47(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.3Hz,2H,CH2),3.72 (d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.65-3.41(m,8H,piperazine-H),3.08(s,3H, NCH3),2.89-2.72(m,1H,CH),2.30-2.14(m,1H,CH)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.98, 169.01,142.92,139.73,131.79,131.75,131.70(JC-F 32.6Hz),128.46,126.32(JC-F 3.9Hz),123.75 (JC-F 271.7Hz),110.81,59.71,56.19,52.11,50.07,48.62,48.31,39.24,37.42,35.42；ESI-Mass for C24H28F3N3O3:m/z(M++H)464.25.
实施例9
(4aS,7aS)-7-((4-(3-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-9)的合成
反应步骤：1-(3-三氟甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6 方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-甲基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-9)白色固体0.68g，收率60.39％，m.p. 241.4-244.3℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.74(d,J＝9.9Hz,2H,ArH),7.67(d,J＝7.8Hz,1H, ArH),7.57(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.25(s,1H,＝CH),6.27(s,1H,＝CH),4.43(s,2H,CH2),4.03 (q,J＝13.2Hz,2H,CH2),3.70(d,J＝11.2Hz,2H,CH2),3.63(s,3H,COOCH3),3.61-3.37(m,8H, piperazine-H),3.04(s,3H,NCH3),2.86-2.68(m,1H,CH),2.27-2.08(m,1H,CH)；13C-NMR(75 MHz,D2O)δ:171.94,168.98,142.83,139.73,134.88,130.83(JC-F 32.4Hz),130.19,128.83, 128.51,127.92(JC-F 3.9Hz),127.31(JC-F 3.9Hz),123.68(JC-F 271.8Hz),110.76,59.77,56.18, 52.10,50.03,48.57,48.38,39.26,37.39,35.44；ESI-Mass for C24H28F3N3O3:m/z(M++H)464.31.
实施例10
(4aS,7aS)-7-((4-(4-苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-10)的合成
10.1(4aS,7aS)-7-(羟甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯的合成
在一耐压管中，加入(4aS,7aS)-7-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-氧亚基-1,4a,5,7a-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-甲酸甲酯(11.5g,33.98mmol)、异丙胺(15mL)和吡啶(25mL)，65℃下反应 2h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入正己烷减压蒸除吡啶，得深棕色油状物，直接投入下一步反应。在耐压管加入上一步粗品、三氟乙酸(25mL)和四氢呋喃(20mL)，65℃下反应2.5h，TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调剂 pH至7，将其转移至分液漏斗中分液，有机层经水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离得棕黄色油状物2.0g，收率 22.19％；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31(s,1H,＝CH),5.83(s,1H,＝CH),4.92-4.83(m,1H, CH3CHCH3),4.39-4.27(m,2H,CH2),3.78(s,3H,COOCH3),3.68(d,J＝10.8Hz,1H,CH2a), 3.56-3.46(m,1H,CH2b),2.89(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H,CH),2.22(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H,CH), 1.23(t,J＝7.0Hz,6H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:169.95,166.92,141.42, 132.61,129.19,111.57,61.03,51.63,50.65,45.26,40.04,36.84,21.10,20.58.
10.2(4aS,7aS)-7-((甲磺酰氧基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c] 吡啶-4-甲酸甲酯的合成
在一圆底烧瓶中，加入化合物(4aS,7aS)-7-(羟甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(0.5g,1.88mmol)、三乙胺(1.13mL,7.52mmol)和二氯甲烷(20 mL)，冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯(0.58mL,7.52mmol)到反应液中，滴加完毕后继续反应1h， TLC[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1为展开剂]显示反应基本完全。向反应液加入二氯甲烷(50 mL)稀释，经水(2×40mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物备用。
10.3(4aS,7aS)-7-((4-(4-苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-10)的合成
反应步骤：1-苄基哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得 (4aS,7aS)-7-((4-(4-苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c] 吡啶-4-甲酸甲酯(GA-10)白色固体0.46g，收率46.56％，m.p.223.5-225.8℃；1H-NMR(300 MHz,D2O)δ:7.45(s,5H,ArH),7.37(s,1H,＝CH),6.29(s,1H,＝CH),4.63(q,J＝6.8Hz 1H, CH3CHCH3),4.40(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.4Hz,2H,CH2),3.72(d,J＝11.1Hz,2H,CH2), 3.68(s,3H,COOCH3),3.64-3.37(m,8H,piperazine-H),2.79(m,1H,CH),2.86-2.73(m,1H,CH), 1.27-2.14(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3),1.11(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75 MHz,D2O)δ:171.00,169.01,142.77,133.83,131.21,130.60,129.44,128.80,127.52,111.62, 60.52,56.19,52.09,50.47,48.36,46.28,39.05,36.80,30.22,19.91,19.29；ESI-Mass for C25H33N3O3:m/z(M++H)424.28.
实施例11
(4aS,7aS)-7-((4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-11)的合成
反应步骤：1-(4-甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-11)白色固体0.48g，收率47.24％，m.p.208.5-211.7℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.36(s,1H,＝CH),7.32(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝8.1Hz, 2H,ArH),6.28(s,1H,＝CH),4.64(q,J＝6.8Hz,1H,CH3CHCH3),4.34(s,2H,CH2),4.05(q,J＝ 13.4Hz 2H,CH2),3.72(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.62-3.36(m,8H, piperazine-H),2.85-2.72(m,1H,CH),2.26(s,3H,ArCH3),2.24-2.13(m,1H,CH),1.14(d,J＝6.8 Hz,3H,CH3CHCH3),1.10(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:170.97, 168.98,142.58,141.19,133.84,131.17,129.97,128.95,124.58,111.59,60.28,56.18,52.11,50.44, 48.32,48.29,46.29,39.08,36.78,20.38,19.95,19.33；ESI-Mass for C26H35N3O3:m/z(M++H) 438.29.
实施例12
(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-12)的合成
反应步骤：1-(3-甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-12)白色固体0.53g，收率52.17％，m.p.204.5-206.7℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.36(s,1H,＝CH),7.34-7.19(m,4H,ArH),6.29(s,1H,＝CH),4.64 (q,J＝6.8Hz,1H,CH3CHCH3),4.36(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.3Hz,2H,CH2),3.72(d,J＝ 11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.64-3.36(m,8H,piperazine-H),2.88-2.71(m,1H,CH), 2.27(s,3H,ArCH3),2.25-2.13(m,1H,CH),1.14(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3),1.10(d,J＝6.8 Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:170.99,169.00,142.80,139.78,133.83,131.72, 131.21,129.34,128.79,128.11,127.42,111.61,60.50,56.20,52.10,50.47,48.32,48.27,46.29, 39.06,36.80,20.32,19.92,19.30；ESI-Mass for C26H35N3O3:m/z(M++H)438.36.
实施例13
(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-13)的合成
反应步骤：1-(3-甲氧基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢 -1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-13)白色固体0.51g，收率48.66％，m.p. 197.6-200.2℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.36(s,1H,＝CH),7.05-6.99(m,4H,ArH),6.29(s, 1H,＝CH),4.64(q,J＝6.9Hz,1H,CH3CHCH3),4.37(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.4Hz,2H,CH2), 3.76(s,3H,ArOCH3),3.69(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.61-3.39(m,8H, piperazine-H),2.83-2.73(m,1H,CH),2.24-2.15(m,1H,CH),1.14(d,J＝6.9Hz,3H, CH3CHCH3),1.10(d,J＝6.9Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.00,169.00, 159.39,142.81,133.83,130.77,129.00,128.77,123.73,116.66,116.08,111.62,60.33,56.20,55.46, 52.09,50.48,48.41,48.11,46.29,39.04,36.80,19.91,19.29；ESI-Mass for C26H35N3O4:m/z (M++H)454.35.
实施例14
(4aS,7aS)-7-((4-(4-氟苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-14)的合成
反应步骤：1-(4-氟苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-氟苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-14)白色固体0.5g，收率48.83％，m.p.241.5-244.3℃；1H-NMR (300MHz,D2O)δ:7.50-7.42(m,2H,ArH),7.36(s,1H,＝CH),7.15(t,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.29 (s,1H,＝CH),4.64(q,J＝6.8Hz,1H,CH3CHCH3),4.39(s,2H,CH2),4.06(q,J＝13.3Hz,2H, CH2),3.72(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3),3.64-3.37(m,8H,piperazine-H), 2.87-2.71(m,1H,CH),2.28-2.13(m,1H,CH),1.14(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3),1.10(d,J＝ 6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:171.01,169.02,163.65(JC-F 246.5Hz), 142.59,133.83,133.37(JC-F 8.7Hz),128.92,123.97(JC-F3.2Hz),116.30(JC-F 22.0Hz),111.62, 59.67,56.19,52.09,50.46,48.36,48.18,46.27,39.04,36.79,19.90,19.28；ESI-Mass for C25H32FN3O3:m/z(M++H)442.31.
实施例15
(4aS,7aS)-7-((4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-15)的合成
反应步骤：1-(4-氯苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-15)白色固体0.53g，收率50.14％，m.p.229.1-232.4℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.44-7.35(m,4H,ArH),7.33(s,1H,＝CH),6.27(s,1H,＝CH),4.62 (q,J＝6.8Hz,1H,CH3CHCH3),4.37(s,2H,CH2),4.04(q,J＝13.4Hz,2H,CH2),3.70(d,J＝ 11.1Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,COOCH3),3.62-3.30(m,8H,piperazine-H),2.84-2.68(m,1H, CH),2.24-2.10(m,1H,CH),1.12(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3),1.07(d,J＝6.8Hz,3H, CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:170.94,168.95,142.81,136.16,133.83,132.79,129.48, 128.77,126.12,111.56,59.62,56.17,52.10,50.43,48.35,46.28,39.07,36.78,30.24,19.95,19.33； ESI-MS m/z:458.28[M+H]+.
实施例16
(4aS,7aS)-7-((4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-16)的合成
反应步骤：1-(4-硝基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-16)白色固体0.5g，收率46.38％，m.p.214.5-217.4℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:8.21(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.33(s, 1H,＝CH),6.28(s,1H,＝CH),4.62(q,J＝6.8Hz 1H,CH3CHCH3),4.52(s,2H,CH2),4.06(q,J＝ 13.4Hz,2H,CH2),3.71(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.64(s,3H,COOCH3),3.63-3.57(m,8H, piperazine-H),2.83-2.69(m,1H,CH),2.25-2.10(m,1H,CH),1.11(d,J＝6.8Hz,3H, CH3CHCH3),1.07(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:170.96,168.96, 148.75,142.86,134.79,133.82,132.54,128.75,124.38,111.56,59.21,56.20,52.09,50.45,48.74, 48.31,46.26,39.07,36.79,19.93,19.31；ESI-Mass for C25H32N4O5:m/z(M++H)469.25.
实施例17
(4aS,7aS)-7-((4-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-17)的合成
反应步骤：1-(4-三氟甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6 方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a- 四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-17)白色固体0.54g，收率48.09％，m.p. 233.2-236.3℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.75(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.63(d,J＝8.1Hz,2H, ArH),7.36(s,1H,＝CH),6.30(s,1H,＝CH),4.65(d,J＝6.8Hz,1H,CH3CHCH3),4.49(s,2H, CH2),4.07(q,J＝13.3Hz,2H,CH2),3.73(d,J＝11.1Hz,2H,CH2),3.67(s,3H,COOCH3), 3.64-3.37(m,8H,piperazine-H),2.87-2.72(m,1H,CH),2.28-2.14(m,1H,CH),1.14(d,J＝6.8 Hz,3H,CH3CHCH3),1.10(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75MHz,D2O)δ:170.99, 168.99,142.86,133.84,131.84,131.72(JC-F 32.6Hz),131.62,128.75,126.34(JC-F 3.9Hz),123.75 (JC-F 272.6Hz),111.60,59.68,56.20,52.10,50.47,48.57,48.27,48.08,46.30,40.63,39.06,36.80, 19.93,19.30；ESI-Mass forC26H32F3N3O3:m/z(M++H)492.29.
实施例18
(4aS,7aS)-7-((4-(3-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a-四氢-1H- 环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-18)的合成
反应步骤：1-(3-三氟甲基苄基)哌嗪按实施例1中1.5方法操作合成，按实施例1中1.6 方法操作制得(4aS,7aS)-7-((4-(3-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基)甲基)-2-异丙基-1-氧亚基-2,4a,5,7a- 四氢-1H-环戊二烯并[c]吡啶-4-甲酸甲酯(GA-18)白色固体0.49g，收率43.63％，m.p. 218.8-220.3℃；1H-NMR(300MHz,D2O)δ:7.76(d,J＝10.2Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝7.8Hz, 1H,ArH),7.58(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.34(s,1H,＝CH),6.27(s,1H,＝CH),4.63(q,J＝6.8Hz, 1H,CH3CHCH3),4.47(s,2H,CH2),4.05(q,J＝13.4Hz,2H,CH2),3.70(d,J＝11.1Hz,2H,CH2), 3.65(s,3H,COOCH3),3.63-3.31(m,8H,piperazine-H),2.81-2.71(m,1H,CH),2.22-2.13(m,1H, CH),1.12(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3),1.07(d,J＝6.8Hz,3H,CH3CHCH3)；13C-NMR(75 MHz,D2O)δ:170.97,168.98,142.85,134.94,133.82,130.87(JC-F32.4Hz),130.22,128.74, 128.50,127.98(JC-F 3.7 Hz),127.42(JC-F 3.7 Hz),123.66(JC-F 271.8 Hz),111.58,59.74,56.19, 52.09,50.45,48.50,48.27,46.26,39.05,36.78,19.91,19.29；ESI-Mass for C26H32F3N3O3:m/z (M++H)492.65。

Claims (6)

1.通式(Ⅰ)的栀子酰胺A衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表CH3或CH(CH3)2；
R2、R3各自独立地代表H、CH3、OCH3、F、Cl、NO2或CF3。
2.权利要求1的栀子酰胺A衍生物或其药学上可接受的盐，是下列任一结构的化合物：
3.权利要求1的栀子酰胺A衍生物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是通式(Ⅰ)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的栀子酰胺A衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的栀子酰胺A衍生物或其药学上可接受的盐用于制备神经细胞损伤保护剂的用途。
6.权利要求5的用途，其中神经细胞损伤保护剂是治疗神经退行性疾病的药物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058930A (zh) * 2012-12-24 2013-04-24 暨南大学 一种N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途
CN106565675A (zh) * 2016-10-26 2017-04-19 暨南大学 一种栀子酰胺a‑他克林二联体化合物及其制法和应用
CN107602523A (zh) * 2017-09-11 2018-01-19 安徽中医药大学 京尼平类似物、制备方法及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058930A (zh) * 2012-12-24 2013-04-24 暨南大学 一种N-取代gardenamide A衍生物及其合成方法和用途
CN106565675A (zh) * 2016-10-26 2017-04-19 暨南大学 一种栀子酰胺a‑他克林二联体化合物及其制法和应用
CN107602523A (zh) * 2017-09-11 2018-01-19 安徽中医药大学 京尼平类似物、制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUO, JUN, ET AL.: ""Synthesis of Stable Genipin Derivatives and Studies of Their Neuroprotective Activity in PC12 Cells"", 《CHEMMEDCHEM》 *

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