CN108409603A - 五氟苯甲腈的合成方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种五氟苯甲腈的合成方法，它包括用氟气氟化苯甲腈的步骤，所述五氟苯甲腈的合成方法使用微反应器，所述微反应器包括多个串联的反应腔室，所述氟气由第一腔室和另外一个或多个腔室分散进料。

Description

五氟苯甲腈的合成方法

技术领域

本发明涉及五氟苯甲腈的新合成路径。本发明方法可有利地连续、安全、简单地合成五氟苯甲腈。

背景技术

五氟苯甲腈(CAS号：773-82-0)是一种无色液体，熔点为2.4℃，沸点为162-164℃，分子量193，常温下能挥发。

五氟苯甲腈是一种重要的含氟中间体，在农药、医药、液晶、催化剂及含氟材料的合成方面有广泛的用途。例如：

-在医药方面：由于含活性氟原子较多，经过水解后可变成五氟苯甲酸，再经过氢化还原为四氟苯甲酸，四氟苯甲酸可做为合成洛美沙星、氧氟沙星、斯帕沙星等的起始原料；

-在农药方面：作为合成五氟苯菊酯的初始原料，五氟苯菊酯作为农用杀菌剂，毒副作用小，杀菌选择性强，效果好，产品附加值高；

-在材料和液晶方面：可用于四氟苯基桥连类液晶材料，用于五氟苯乙烯的单体等；和

-在催化剂方面：做聚烯烃的催化剂。

郑土才等的“五氟苯甲腈的合成与应用进展”(《化工新型材料》，2010年6月第38卷第6期)公开了五氟苯甲腈的合成路径，它主要有以下几大类：

(1)五氟碘苯为原料，CuCN催化，在吡啶或DMF中，高温下合成五氟苯甲腈；该法原料价格昂贵不易得，缺乏实用价值；

(2)以五氟溴苯为原料，CuCN催化，高温下合成五氟苯甲腈；该方法反应较为困难，例如在DMF中160-170℃反应6小时，仍有22％的原料未转化成最终产品；

(3)以五溴苯甲腈与氟化钾为原料，在300℃的压力釜中反应；该法原料价格高，没有实用意义；

(4)以五氯苯甲腈和KF为原料，以环丁砜或聚乙二醇为溶剂，利用二苯并18-冠-6为催化剂，合成五氟苯甲腈。

上述合成路径中，以第四种方法研究得最多。例如葛雅莉等的“五氟苯甲酸的制备”(《中国医药工业杂志》2007年第38卷第1期)提到以环丁砜为溶剂、聚乙二醇为催化剂，在200-220℃温度下反应36小时，得到油状产物，收率为45.7％。

朱岳的“对五氟苯甲腈合成方法的研究”(《广州化工》第42卷第1期，2014年1月)公开了一种五氟苯甲腈的制造方法，包括以苯腈和氯气为原料合成五氯苯甲腈，随后将得到的五氯苯甲腈、氟化钾和苯腈一起置于高压釜内进行反应制造五氟苯钾腈，在623K下苯腈溶剂中高粉碎程度的氟化钾与五氯苯甲腈原料比为8.5∶1、溶剂对氟化钾的配比为67∶40时，反应12小时后五氟苯钾腈收率为45％。

目前的五氟苯甲腈合成方法均属于间歇法，工艺路线通常包括先合成五氯苯甲腈、随后通过氟化钾转化成五氟苯甲腈，合成路径相对复杂，反应时间很长，产品收率低，合成成本高，市场竞争力差。

氟气是一种反应活性很高的氧化性气体，其反应活性远远高于碱金属氟化物，与传统氟化剂相比，可以在无催化剂参与的条件下，与氟化底物在较低的温度下极快地发生氟取代反应，从而可以大大降低工艺成本，缩短反应时间，减少反应能耗。但是氟气直接氟化在工业规模的操作中并不可行，其原因之一是这种反应为放热反应，实际操作上存在温度失控的问题，影响反应效果，甚至发生危险。

梁政勇的“卤素交换氟化反应技术研究”(南京理工大学的博士学位论文)提到：对于氟气直接氟化法来说，首先，由于元素氟气是反应性极强的试剂，使用这种未经加工的元素氟气氟化有机化合物的操作一般是非常困难的，因为从热力学上来说，F-F键的键能很小，而生成的C-H或C-F键的键能却相对较大，因此该反应无法控制地放出热量，当以工业规模进行时，往往伴随很大的危险，实际上是不大可行的。

华东理工大学题为“微反应器介绍及其研究进展”(化工学术讲座课程论文)提到“微反应器(microreactor)”是本领域常见的一种反应器，它最初是指一种用于催化剂评价和动力学研究的小型管式反应器，其尺寸约为10mm。随着用于电路集成的微制造技术逐渐推广应用于各种化学领域，前缀“micro”含义发生变化，专门修饰用微加工技术制造的化学系统。现有的“微反应器”是指用微加工技术制造的一种微型化的化学反应器，微反应器内的流体通道或者分散尺度在微米量级，而微反应器的处理量则依据其应用目的的不同达到从数微升/分钟到数万立方米/年的规模。

微反应器具有狭窄的通道，这种狭窄的通道增加了温度梯度，再加上微反应器的比表面积非常大，大大强化了微反应器的传热能力。在微换热器中，传热系数可达25000W/(m²·K)，比传统换热器的传热系数值至少大一个数量级。

虽然微反应器存在上述优点，但是该文也提到微反应器的主要缺点在于“工业化实现复杂：首先，微设备数增放大，虽然降低了放大成本，但其处理能力还较小；其次微反应器的放大看起来简单，但要实现却是一个巨大的挑战”。

本领域需要寻找一种新的五氟苯甲腈的合成方法，它可有利地连续、安全、简单地合成五氟苯甲腈，并且在整个连续反应过程中反应器基本不发生局部过热现象。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种五氟苯甲腈的合成方法，该方法能够有利地连续、安全、简单地合成五氟苯甲腈，并且在整个连续反应过程中反应器基本不发生局部过热现象。

因此，本发明的一个方面涉及一种五氟苯甲腈的合成方法，它包括用氟气氟化苯甲腈的步骤：

在本发明的一个实例中，所述五氟苯甲腈的合成方法使用微反应器，所述微反应器包括多个串联的反应腔室，所述氟气由第一腔室和另外一个或多个腔室分散进料。

本发明的另一方面涉及微反应器在氟气直接氟化苯甲腈制备五氟苯甲腈中的用途。

附图说明

下面结合附图更详细地说明本发明，附图中：

图1是本发明一个较好实例的工艺流程图；

图2是具有多个串联反应腔室的微反应器的示意图。

具体实施方式

因此，本发明中的术语“微反应器”是指微通道反应器、毛细管微反应器、降膜式微反应器、微孔阵列和膜分散式微反应器，或者以上两种或跟多种微反应器的组合。

在本发明的一个实例中，所述微反应器具有多个串联的反应腔室，反应原料氟气可自由地由任一腔室加入所述微反应器中。

在本发明的一个实例中，所述微反应器是中国专利CN106492719A公开的微反应器。

在本发明的一个实例中，本发明利用微反应器的传热特性，将其用于用氟气直接氟化苯甲腈来制备五氟苯甲腈，通过分散氟气进料的方式克服了该放热反应局部温度失控的问题，开辟了利用下列反应高产率、低成本、连续地制造五氟苯甲腈的新路径，取得了优异的效果：

本发明方法包括用氟气氟化苯甲腈的步骤。在本发明的一个实例中，使用CN106492719A公开的微反应器。在本发明的一个实例中，上述步骤包括将氟气与苯甲腈的气液比(为体积比)为180-110∶1，较好为160-120∶1，更好为140-130∶1的混合物通入微反应器中进行混合反应。

在本发明的一个实例中，反应温度控制在-50℃～80℃，较好为-40℃～60℃，更好为-20℃～40℃，优选-10℃～20℃。

在本发明的一个实例中，反应压力控制在0.3MPa-5MPa，较好控制在0.5MPa-4MPa，更好控制在0.8MPa-2MPa。

为进一步控制反应速率，可对苯甲腈进行稀释。适宜的稀释剂无特别的限制，可以是本领域常用的稀释剂，只要其对氟化反应无不利影响即可。在本发明的一个实例中，所述稀释剂选自乙腈、四乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、氯仿或其两种或更多种形成的混合物。

为进一步控制反应速率，也可对氟气进行稀释，适宜的稀释气体无特别的限制，只要其对氟化反应无不利影响即可。在本发明的一个实例中，使用惰性气体例如氮气、氩气、氦气或其混合物对氟气进行稀释。

在本发明的一个实例中，作为原料加入微反应器的苯甲腈溶液中苯甲腈的质量分数为10％～100重量％，较好为20％-90重量％，更好为30％-80重量％，优选40％-70重量％。

在本发明的一个实例中，作为原料加入微反应器的原料气体中氟气的体积分数为5％～30体积％，较好为7％-28体积％，更好为10％-25体积％，优选10％-22体积％。

在本发明的一个实例中，氟气与苯甲腈的进料摩尔比5∶1～10∶1，较好为6∶1-9∶1，更好为7∶1-8∶1。

在本发明的一个实例中，所述氟化反应的反应停留时间为5s-30min，较好为15s～20min，更好为30s～20min，优选40s-5min。

在本发明的一个较好实例中，本发明方法包括使苯甲腈(或苯甲腈溶液)通过进料泵计量后进料，氟气(或用惰性气体稀释的含氟气的混合气体)通过计量手段控制进料，在微反应器内在一定的温度和压力发生气液氟化反应，反应完毕在气液分离罐内进行气液分离，收集液相产品进行精馏，收集162-164℃馏分，即为产品2，3，4，5，6-五氟苯甲腈。气相色谱分析产品含量，计算收率。

在本发明的一个较好实例中，所述微反应器是CN106492719A公开的微反应器，它包括串联的多个反应腔室，氟气由第一反应腔室和另外一个或多个反应腔室分散进料。在本发明的一个较好实例中，所述微反应器是伞形结构的微反应器，氟气由第一个和第四个反应腔室分两股进料。在本发明的一个实例中，苯甲腈(或苯甲腈溶液)由第一反应室进料。

本发明反应方法是连续的反应方法，通过分散进料可在该连续反应过程中很好地控制反应温度，防止微反应器局部过热，在确保安全生产的前提下保持高的单位时间产品收率。

图1是本发明一个较好实例的工艺流程图，附图中氟气储罐2中的含氟气体用计量秤1计量后进入微反应器10。在氟气储罐2和微反应器10之间可任选地使用氟气调节阀3、氟气单向阀4和/或球阀5控制含氟气体的流量。苯甲腈储罐6中的苯甲腈溶液经苯甲腈计量泵7计量后进入微反应器10，在苯甲腈储罐6和微反应器10之间可任选地使用液体单向阀8和/或球阀9来控制苯甲腈溶液的流量。含氟气体和苯甲腈溶液在微反应器中反应后经过三通阀11的一个出口进入气液分离罐14，该气液分离罐14是一过渡产品收集罐，用于收集稳定运行前的过渡产品。在三通阀11该出口和气液分离罐14之间可任选地使用球阀12以控制流量，气液分离罐14底部具有放空阀13以便在需要时排放该罐内的液体。该气液分离罐14顶部出口排出的气体经由二级气液分离罐21、缓冲罐22和尾气吸收罐23吸收处理。在气液分离罐14顶部出口与二级气液分离罐21之间可任选地带有调压阀18和球阀19以控制流量。在二级气液分离罐21的底部装有放空阀20以便在需要时排空其中沉积的液体。

三通阀11的另一出口与第二气液分离罐17流体相连，该第二气液分离罐17是一定量收集罐，用于稳定运行后定量收集产品以分析含量、计算收率。在该三通阀11出口与第二气液分离罐17之间可任选地带有球阀15以控制流量。第二气液分离罐17的底部带有放空阀16以排放液体产品，顶部带有气体出口并通过管道与二级气液分离罐21流体相连。

图2是现有的微反应器的示意图，所述微反应器包括串联的9个反应腔室，原料由第一反应腔室加入。本发明微反应器与其不同之处在于含氟气体原料可由任一反应腔室加入该微反应器中。

在本发明的一个实例中，选用较大持液量的微反应器以保证气液反应物料在反应器内的停留时间，满足转化率的要求。在本发明的一个实例中，在微反应器出口接一定外径的不锈钢微管反应器，增加持液量，延长反应的停留时间，进而增大氟气的利用率，提高产品收率。

在本发明的一个实例中，所述微反应器包括5-20个，较好6-18个，更好7-15个，最好8-12个，优选10个反应腔室，连接各反应腔室的通道尺寸为0.6-1.5mm，较好0.7-1.2mm，更好0.8-1.1mm，优选1mm，微反应器总持液量为60-150ml，较好70-130ml，更好80-120ml，最好90-110ml，优选100ml。

在本发明的一个实例中，所述微反应器选用316L不锈钢材质。

在本发明的一个实例中，所述微反应器出口接一外径1-4mm，较好2-3.5mm，更好3mm微管反应器，例如不锈钢微管反应器，该微管反应器的总容积为20-60ml，较好为30-50ml，更好为35-45ml，优选40ml。

在本发明的一个实例中，将反应体系控制反应温度8-12℃，反应压力控制在1.5-2.5MPa。苯甲腈用乙腈稀释至15-25％(重量)，通过进料泵以一定的速度进料，同时10体积％的氟气通过调节阀也一定的速度进料，进料速度根据氟气与苯甲腈进料摩尔比、稀释时采用的溶剂、稀释的比例、反应器持液量和停留时间进行计算和控制。在本发明的一个实例中，用乙腈稀释的苯甲腈采用30mL/min的速度进料，10％的氟气通过调节阀以88g/min自第1片和第4片分两股进料。精馏分离后取样分析产品纯度99.5％，单程产品收率31.6％；产品二次循环，补充氟气，产品收率可达41.3％。这个是循环反应两次的收率，可以根据经济、时间等成本选择最优循环次数(氟气通入量)。

本发明还涉及微反应器在氟气直接氟化苯甲腈制备五氟苯甲腈中的用途。本发明利用微反应器，实现了工业规模的氟气直接氟化苯甲腈制备五氟苯甲腈，避免了例如常规的反应催化剂、常规微反应器的局部过热现象并极大地缩短了反应时间，从而有利地降低了五氟苯甲腈的生产成本。

有益效果

通过使用高反应活性的氟气直接氟化，反应时间由传统间歇工艺的数小时甚至十几小时缩短到数秒到几分钟，大大缩短了反应时间，改善了生产效率，极大地提高了单位时间的产品收率；可以将反应温度由传统的170℃以上高温反应变为低温甚至常温反应，能耗成本降低，工艺更加安全；避免了高温溶剂及相转移催化剂的使用，反应成本及后处理难度大大降低；气液分离后的产品是均相反应体系，可以以较低的能耗实现低沸点溶剂的回用，未反应的原料苯甲腈及未完全氟化的中间产物可以直接循环继续反应，原料利用率高；微反应器高效的换热和气液混合效果，可以进一步缩短氟化反应的时间，解决高反应活性氟气带来的反应放热、温度控制问题，使反应安全、高效进行。

下面通过实施例进一步说明本发明。

实施例

1.产品的精馏分离方法

收集液相产品进行精馏，收集162-164℃馏分，即为产品2，3，4，5，6-五氟苯甲腈。

2.产品的分析方法

气相色谱分析，毛细色谱柱，进样器温度165℃，柱温220℃，检测器温度220℃，FID检测器。

实施例1

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质微反应器，该微反应器包括10个反应腔室。连接通道尺寸为1mm，微反应器总持液量100mL，反应器出口接气液分离。

将苯甲腈用乙腈稀释至20重量％，通过进料泵以30mL/min进料，10体积％的氟气通过减压阀以88g/min进料，进料位置均为第一反应腔室。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至定量收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量99.1％，计算单程产品收率21.7％。

在反应2小时后发现第一反应腔室存在局部过热现象，存在安全隐患。

实施例2

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质微反应器，该微反应器包括10个反应腔室。连接通道尺寸为1mm，微反应器总持液量100mL，反应器出口接气液分离。

将苯甲腈用乙腈稀释至20重量％，通过进料泵以30mL/min进料，10体积％的氟气通过减压阀以88g/min进料，苯甲腈溶液的进料位置为第一反应腔室，而氟气的进料位置为第一和第四反应腔室。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至定量收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量98.9％，计算单程产品收率24.3％。

与比较例1相比，在反应2小时后未发现反应腔室存在局部过热现象。氟气多股进料的方式可以避免热量在第一反应腔室积聚，同时增加了氟气的利用率。

实施例3

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质微反应器，该微反应器包括10个反应腔室。连接通道尺寸为1mm，微反应器总持液量100mL，反应器出口接外径3mm不锈钢微管反应器，总容积40mL，浸没在冷阱内，控温10℃；微管反应器出口接气液分离。

苯甲腈用乙腈稀释至20％，通过进料泵以30mL/min自第一反应腔室进料，10％的氟气通过减压阀以88g/min自第1个和第4个反应腔室分两股进料。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至定量收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量99.2％，计算单程产品收率26.8％。

与比较例1相比，在反应2小时后未发现反应腔室存在局部过热现象。与实施例2相比，该方式延长了反应的停留时间，使反应进行的更完全，氟气利用率更高，所以产率较实施例2，略有提高。

实施例4

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质微反应器，该微反应器包括10个反应腔室。连接通道尺寸为1mm，微反应器总持液量100mL，反应器出口接外径3mm不锈钢微管反应器，总容积40mL，浸没在冷阱内，控温10℃；微管反应器出口接气液分离。

苯甲腈用乙腈稀释至20％，通过进料泵以30mL/min自第一反应腔室进料。20％的氟气通过减压阀以42g/min自第1个和第4个反应腔室分两股进料，将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量99.5％，计算单程产品收率31.6％。

与实施例3相比，20％氟气反应，产品收率较高，但实验过程中发现整个微反应器体系温度逐渐升高。不利于安全性及工艺稳定性。

实施例5

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质间壁交叉双换热微混合器，通道尺寸0.5mm，微反应器总持液量5mL；反应器出口接外径3mm不锈钢微管反应器，总容积40mL，浸没在冷阱内，控温10℃；微管反应器后接气液分离。

苯甲腈用乙腈稀释至20％，通过进料泵以30mL/min进料，10％的氟气通过减压阀以88g/min进料。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量99.1％，计算单程产品收率14.8％。

同前述实施例相比，将微反应器用微混合器替代后，由于有效混合时间的缩短，氟气的利用率降低，产品收率有所减少。

实施例6

反应器为外径3mm 316L材质微管反应器，总容积40mL，浸没在冷阱内，控温10℃；反应器后接气液分离。

苯甲腈用乙腈稀释至20％，通过进料泵以30mL/min进料，10％的氟气通过减压阀以88g/min进料。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。稳定15min后切换至收集罐定量收集产品60min，精馏分离后取样分析产品含量99.4％，计算单程产品收率10.3％。

同前述实施例相比，该方式没有预先对物料进行充分的混合，导致气液分布不均匀，产物收率低。

实施例7

使用购自山东豪迈化工技术有限公司的316L不锈钢材质微反应器，该微反应器包括10个反应腔室。连接通道尺寸为1mm，微反应器总持液量100mL，反应器出口接外径3mm不锈钢微管反应器，总容积40mL，浸没在冷阱内，控温10℃；微管反应器出口接气液分离。

将实施例3的单程产品分离出五氟苯甲腈后的余料通过进料泵以20mL/min进料，10％的氟气通过减压阀以40g/min自第1个和第4个分两股进料。将反应温度控制在10℃，反应压力控制在2MPa。收集接收罐内所有的液相产品，精馏分离后取样分析产品含量99.2％，同实施例3中分离出的产品汇总计算产品总收率39.7％。

与实施例3相比，本实施例氟化相当于延长了停留时间，同时氟气适量补充以转化未氟化彻底的中间产物，产物收率明显提高。

实施例8

上述实施例中精馏分离后的未反应的原料苯甲腈及未完全氟化的中间产物，可以直接循环通入下一级微反应器，或者下一级多个串联的微反应器中，通入氟气进行反应。可以提高整个反应的产品收率及反应原料利用率，如果反应过程中无损失，且循环次数足够多，反应工艺参数控制的足够好，能够提高反应原料苯甲腈的利用率，可达90％以上，理论上可接近100％。

Claims (10)

1.一种五氟苯甲腈的合成方法，它包括用氟气氟化苯甲腈的步骤：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法使用微反应器，较好地，所述微反应器包括多个串联的反应腔室，所述氟气由第一腔室和另外一个或多个腔室分散进料。

3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述微反应器包括5-20个，较好6-18个，更好7-15个，最好8-12个，优选10个串联的反应腔室通道，连接各反应腔室的通道尺寸为0.6-1.5mm，较好0.7-1.2mm，更好0.8-1.1mm，优选1mm，微反应器总持液量为60-150ml，较好70-130ml，更好80-120ml，最好90-110ml，优选100ml。

4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤包括将氟气与苯甲腈的气液体积比为180-110∶1，较好为160-120∶1，更好为140-130∶1的混合物在微反应器中进行混合反应。

5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤中，反应温度控制在-50℃-80℃，较好为-40℃～60℃，更好为-20℃-40℃，优选-10℃-20℃；反应压力控制在0.3MPa-5MPa，较好控制在0.5MPa-4MPa，更好控制在0.8MPa-2MPa。

6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤中，采用的苯甲腈的质量分数为10％～100％，较好为20％-90％，更好为30％-80％，优选40％-70％。

7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤中，采用的氟气的体积分数为5％～30％，较好为7％-28％，更好为10％-25％，优选10％-22％。

8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤中，采用的氟气与苯甲腈的进料摩尔比5∶1～10∶1，较好为6∶1-9∶1，更好为7∶1-8∶1。

9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述用氟气氟化苯甲腈的步骤中，氟化反应的反应停留时间为5s-30min，较好为15s～20min，更好为30s～20min，优选40s-5min。

10.微反应器在氟气直接氟化苯甲腈制备五氟苯甲腈中的用途，所述微反应器包括多个串联的反应腔室，原料氟气可由各反应腔室独立地加入。