CN108403444A - 使牙釉质再矿化的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种使牙釉质再矿化的组合物，所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。生物粘附剂可作为一种连接剂或者粘结剂将纳米级ACP‑APS或者ACFP‑APS附着在牙齿表面上，然后牙釉质中的钙和纳米级ACP‑APS或者ACFP‑APS复合物化学键合，从而允许更多再矿化组分受控地释放到口腔中。本发明也公开了组合物的使用方法及试剂盒。

Description

使牙釉质再矿化的组合物

技术领域

本发明涉及一种组合物，主要由无定形磷酸钙（ACP）和/或无定形氟化磷酸钙（ACFP）与作为再矿化剂的两性高分子表面活性剂（APS）缔合或结合而形成的纳米复合物和一种包含高电荷羧基阴离子聚合物的生物粘附聚合物组成。具体而言，生物粘附聚合物可作为一个将纳米级ACP-APS或者ACFP-APS与牙齿表面相结合的连接剂或者粘结剂，并且将牙釉质中的钙与纳米级ACP-APS或者ACFP-APS复合物里的钙离子化学键合，使得ACP和/或ACFP能够随着时间的推移持续地从组合物中释放出来。还包括所述组合物和一个正畸矫治器结合在一起的情况，当一个主体佩戴所述矫治器时，这种持续释放和再矿化也是可以进行的。所述组合物还可能含有脱敏剂、抗菌剂、调味剂和酶等等，这些附加组分可能会有助于牙齿健康。另外，在本发明中公开了一种应用该组合物的方法。

背景技术

牙釉质的再矿化和脱矿是在口腔环境中动态发生的过程。再矿化和脱矿之间的比率决定了牙齿结构的硬度和强度。当脱矿率超过再矿化率时，通常经过数月或数年的时间就会出现龋白斑和空洞。牙釉质的再矿化指的是从牙齿结构外部的来源提供钙和磷酸根离子，以恢复脱矿牙釉质中的矿物离子的过程。现在已开发出一系列的基于磷酸钙的再矿化方法以应用于临床。一种技术是含有磷酸钙钠的生物玻璃（NOVAMIN^TM），第二种是未稳定化的无定形磷酸钙（ACP，ENAMELON^TM），第三种是含有酪蛋白磷酸钛的稳定的无定形磷酸钙（CPP-ACP；RECALDENT^TM）。

美国专利5745942和6086374（其各自作为一个整体在本文中引用）公开了一种新型的含二氧化硅的生物活性玻璃组合物，该组合物可与传递剂（载体）如牙膏、凝胶等结合使用，组合物中含有粒径<90μm的颗粒，该颗粒可与体液发生迅速、持续的反应，这是因为核心二氧化硅颗粒可迅速且长期地释放钙和磷，产生沉积在牙本质小管之上和之内的稳定的结晶状羟基碳酸盐磷灰石层，从而可以迅速且长期地降低牙本质过敏并向牙齿表面（牙釉质）补充矿物质。美国专利8741269（此处作为整体引用）公开了含有生物可接受和生物活性玻璃的非水洁齿剂组合物，其口感、泡沫和产品稳定性均相比之前的技术有所改善。美国专利8715625（此处作为整体引用）公开了一种含有有限数量的自然衍生的（自然生长的），通常被认为是安全（GRAS）成分的天然无水口腔护理组合物，其中还含有有效数量的生物活性玻璃。将这种组合物局部施用于人类牙齿上可清洁牙齿，对牙釉质进行再矿化并减少牙齿上牙菌斑的积聚。NOVAMIN®是一种已经用于治疗牙齿过敏和帮助牙釉质再矿化的市售生物活性玻璃，其最初是作为骨再生材料而开发的一种材料。

无定形磷酸钙（ACP）化合物由于其高溶解度，是磷酸钙离子的一种理想来源。无定形磷酸钙（ACP）是一种非稳定的磷酸钙体系，已被开发和商业化。美国专利5427768（此处作为整体引用）公开了相对于碳酸钙固体和二氧化碳过饱和的磷酸钙溶液。所述溶液在牙齿缺陷处，例如龋齿处、暴露的牙根或者牙本质的上面和里面沉积含氟或者不含氟的磷酸钙化合物。美国专利5037639和5268167（其各自作为一个整体在本文中引用）公开了使用无定形钙化合物，例如无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）、无定形碳酸磷酸钙（ACCP）进行矿化、氟化和钙化组织。Arm & Hammer的牙釉质护理牙膏，Discus Dental的Nite White漂白凝胶，以及Premier Dental的牙釉质专业抛光膏中都加入了无定形磷酸钙。为了防止在使用前钙离子和磷酸根相互反应，上述产品通过双管体系或者低水分活性载体保存。

然而，ACP化合物在口腔环境中与唾液接触时是不稳定的，会迅速转化成稳定的结晶态，其溶解度低，因此生物利用度差。不溶的磷酸钙不易被应用，它不能有效地聚集在牙齿表面，需要酸溶解才能产生能够扩散到牙釉质下表面损伤处的离子。另一方面，由于磷酸钙固有的不溶性，尤其是氟化磷酸钙，可溶的钙和磷酸根离子只能在很低的浓度下使用。可溶的钙和磷酸根离子基本上不会渗入到牙菌斑里，也不会聚集在牙齿表面以产生有效的浓度梯度来驱动离子扩散到牙釉质的下表面。钙和磷酸根离子的再矿化临床使用在过去并不成功，ACP/ACFP的再矿化功效仍然存在疑问，因为ACP/ACFP在唾液中转化为难溶的相，而且这还有可能导致牙结石。近年来已经开发出几种方法来增强ACP/ACFP在牙釉质中的再矿化。

酪蛋白是在牛奶中发现的主要蛋白质组，约占总蛋白的80%。通过胰蛋白酶消化获得的酪蛋白磷酸钛（CPP），已经证实可以通过结合钙表面的钙离子和磷酸根离子簇来稳定无定形磷酸钙（ACP）和无定形氟化磷酸钙（ACFP），从而阻止钙和磷酸根离子簇增长到晶核形态的临界尺寸继而发生相变。Reynolds等人在美国专利6780844，7312193，8609071（其各自作为一个整体在本文中引用）等中均申请了CPP稳定化的ACP复合物（CPP-ACP）和CPP稳定化的ACFP复合物（CPP-ACFP）的专利。许多科学证据表明CPP-ACP和CPP-ACFP可以促进牙釉质下表面损伤的再矿化并防止脱矿，因为这些复合物提供了一个高浓度的生物可接受的钙和磷酸离子源，且这些离子能够扩散到牙釉质中。此外，它们也可以结合在牙结石的表面，阻止或减少进一步的增生。市售的Trident Xtra Care无糖口香糖，Recaldent护牙素（Tooth Mousse and Tooth Mousse Plus，MI Paste and MI Paste Plus）都添加了这些复合物。然而，由于酪蛋白可引起牛奶蛋白过敏，CPP-ACP/CPP-ACFP的使用还是有一定限制。

发明内容

本发明的目的是提供一种使牙釉质再矿化的组合物。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种使牙釉质再矿化的组合物，所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，还包含一种生物粘附聚合物。

2、上述方案中，所述生物粘附聚合物是一种高电荷羧基阴离子聚合物。

3、上述方案中，所述高电荷羧基阴离子聚合物选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（Na-CMC）或其组合。

4、上述方案中，所述生物粘附聚合物用于将纳米复合物中的钙离子与牙釉质中的钙相结合，从而在一个有限的时间段内实现ACP和/或ACFP的持续释放。所述组合物含有重量比为0.1~10%的生物粘附聚合物。

5、上述方案中，所述组合物的含水量小于15%（重量比），且以水含量少于5%（重量比）为最优选。

6、上述方案中，所述组合物含有一种脱敏剂，该脱敏剂选自硝酸钾、柠檬酸钠、硝酸钙、氢氧化钾、氢氧化镁、氯化钠、磷酸钙、硝酸银、柠檬酸钠或其组合。

7、上述方案中，所述组合物还包含一种抗菌剂。

8、上述方案中，所述组合物含有一种增稠剂，该增稠剂选自卡拉胶、羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、粘土、刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、二氧化硅或其组合。

9、上述方案中，所述组合物含有一种液体分散剂，该液体分散剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇或其组合。该聚乙二醇可以是PEG200、PEG400、PEG600。

10、上述方案中，所述组合物含有一种调味剂，该调味剂选自柑橘香料、薄荷、浆果或其组合。

为达到上述目的，本发明采用的另一技术方案是：

一种在牙齿矫正期间将使牙釉质再矿化的组合物施用于正畸矫治器上的方法，包括：

在佩戴正畸矫治器之前在牙齿表面涂抹一层使牙釉质再矿化的组合物；或者在佩戴矫治器之前直接将组合物添加至正畸矫治器内；

治疗结束后，取下正畸矫治器并用水清洗掉正畸矫治器内残留的牙齿再矿化组合物，

所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，所述正畸矫治器是一种治疗错颌畸形的装置。

2、上述方案中，所述组合物在正畸治疗期间从正畸矫治器内施加到牙齿的表面。

3、上述方案中，所述组合物在牙齿表面停留的时间有限，因此在正畸治疗期间通过正畸矫治器来维持其持续的再矿化。

4、上述方案中，所述施用方法在每次带上或者脱下正畸矫治器时执行。

5、上述方案中，所述组合物还包含生物粘附聚合物。

6、上述方案中，所述生物粘附聚合物是一种高电荷羧基阴离子聚合物。

为达到上述目的，本发明采用的另一技术方案是：

一种试剂盒，含有：

一种使牙釉质再矿化的组合物，所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合；

一个容器；

一个标签；

和组合物的使用说明。

上述技术方案中的有关内容解释如下：

1、上述方案中，所述组合物还包含一种选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、甲基纤维素（CMC）、甲基纤维素钠（Na-CMC）或其组合的高电荷羧基阴离子聚合物。

现就上述技术方案进一步说明如下：

本发明涉及一种组合物，主要由无定形磷酸钙（ACP）和/或无定形氟化磷酸钙（ACFP）与作为再矿化剂的两性高分子表面活性剂（APS）缔合或结合而形成的纳米复合物和一种包含高电荷羧基阴离子聚合物的生物粘附聚合物组成。

本发明可应用于牙釉质再矿化的口腔护理。

在实施方案中，公开了一种使牙釉质再矿化的组合物，其中所述组合物是一种含有纳米复合物的粘性膏体，所述纳米复合物含有无定形磷酸盐，包括无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）或其组合，以及一种两性高分子表面活性剂。

在相关方面，所述组合物还包含生物粘附聚合物。具体来说，所述生物粘附聚合物是一种高电荷的羧基阴离子聚合物。另一方面，所述高电荷羧基阴离子聚合物选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（Na-CMC）或其组合。

一方面，所述生物粘附聚合物将牙釉质中的钙与纳米复合物中的钙离子相结合，从而在一个有限的时间段内实现ACP和/或ACFP的持续释放。

另一方面，所述生物粘附聚合物占组合物总重量的0.1%至10%。

一方面，所述组合物的含水量小于15%（重量比），且以水含量少于5%（重量比）为最优选。另一方面，所述组合物含有选自硝酸钾、柠檬酸钠、硝酸钙、氢氧化钾、氢氧化镁、氯化钠、磷酸钙、硝酸银或其组合的脱敏剂。

一方面，组合物还包括抗菌剂。

另一方面，组合物含有选自卡拉胶、羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素（HEC）、（天然和合成的）粘土、刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、（细碎的）二氧化硅或其组合的增稠剂。

一方面，所述组合物含有选自甘油、丙二醇、聚乙二醇（PEG200，PEG400，PEG600）或其组合的液体分散剂。

另一方面，所述组合物含有选自柑橘香料、薄荷、浆果或其组合的调味剂。

在实施例中，公开了一种在牙齿矫正期间将使牙釉质再矿化的组合物施用于正畸矫治器上的方法，包括：在佩戴正畸矫治器之前在牙齿表面涂抹一层使牙釉质再矿化的组合物；或者在佩戴矫治器之前直接将组合物添加至正畸矫治器内；治疗结束后，取下正畸矫治器并用水清洗掉正畸矫治器内残留的牙齿再矿化组合物，其中，所述组合物是一种粘性膏体，主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

在相关方面，在正畸治疗中是将再矿化组合物施用于正畸矫治器内的牙齿表面上。

一方面，再矿化组合物在牙齿表面停留的时间有限，因此在正畸治疗期间通过正畸矫治器以维持其持续的再矿化。

另一方面，所述施用方法在每次戴上或者脱下正畸矫治器时执行。

一方面，所述组合物还包括一种生物粘附聚合物。

在相关方面，所述生物粘附聚合物是一种高电荷羧基阴离子聚合物。

在实施例中，公开了一种包含使牙釉质再矿化的组合物的试剂盒，其中所述组合物是一种包含纳米复合物的粘性膏体，所述纳米复合物含有选自无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）或其组合的无定形磷酸盐，和一种两性高分子表面活性剂（APS）；一个容器；一个标签；和该组合物的使用说明。

一方面，再矿化组合物还包含一种选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合的高电荷羧基阴离子聚合物。

具体来讲，APS的分子量在500-500000kDa之间。

本发明提供了一种组合物，包括纳米复合物，该纳米复合物主要由含有选自无定形磷酸钙（ACP）、无定形氟化磷酸钙（ACFP）或两者组合的无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂组成。由于使用两性高分子表面活性剂作为ACP的纳米载体，组合物不存在潜在的牛奶蛋白过敏。在水溶液中，两性高分子表面活性剂形成了一个由疏水核组成的胶束结构的纳米组件，其被亲水性大分子壳包围。APS胶束作为一个阻止ACP和/或ACFP聚集的纳米分散剂和促进聚合物与ACP和/或ACFP结合或者缔合的纳米载体，因此可稳定ACP和/或ACFP，而不是转化成结晶形式。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例：在描述本发明的组合物，方法和方法学之前，应理解，本发明不限于所述的特定组合物，方法和实验条件，因为这样的组合物，方法和条件可以变化。还应该理解，这里所使用的术语仅仅是为了描述特定的实施例，而不是为了限制，因为本发明的范围仅在所附权利要求中有限制。

如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一种”和“这种”包括复数的引用。因此，例如：当提及到“核酸”时，是包括一种或多种核酸，和/或本文中描述的这种类型的组合物，这对阅读本公开或者诸如此类文章的本领域技术人员是显而易见的。

除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员的理解相同。任何类似于或者等同于本文中所描述的方法和材料都可以用于本发明的实践和测试中去，这是可以被理解的，因为本发明的精神和范围包含修改和变化。

如本文所用的“大约”，“大致”，“大体上”，“明显地”，本领域普通技术人员可以理解这些词语，但是其意思一定程度上会根据他们使用的上下文而不同。如果本领域普通技术人员在对文章中术语的使用不清楚的话，“大约”和“大致”表示小于特定术语的加减10%，“大体上”和“明显地”表示大于特定术语的加减10%。在实施例中，组合物可能“包含”，“包括”或者“基本上由一组组分的特定组分组成”，熟练的技术人员会理解后者意味着权利要求的限制范围内特定的材料和步骤，这些并不会在实质上影响所述发明的基本的和新颖的特征。

如本文所用，“粘性”意思是如同胶的质地——粘。例如，粘性膏体可能含有带负电荷的聚合物，磨料二氧化硅，纳米级二氧化硅，或其组合。

本发明的组合物主要是由含有无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合的无定形磷酸盐（AP）与两性高分子表面活性剂缔合或络合而成的纳米复合物和生物粘附聚合物组成。通过与两性高分子表面活性剂缔合或络合，ACP和/或ACFP可以维持稳定以防止转化成结晶的磷灰石，然后生物粘附剂可以在牙齿表面与ACP和/或ACFP结合，因此ACP和/或ACFP的牙釉质再矿化得以增强。

“两性高分子”是指既能吸引水又能排斥水的分子。两性高分子表面活性剂包含亲水和疏水两部分。由于两性高分子可以降低表面张力一般会用作表面活性剂，“两性高分子”和“两性高分子表面活性剂”在本发明中可以互换使用。

ACP和/或ACFP与通过作为纳米载体的两性高分子缔合或结合，可以进一步稳定以防止转化为结晶磷灰石，因此牙釉质的再矿化得以增强。基于上述机理，对分散剂的理想要求就是具有稳定ACP和/或ACFP，阻止其聚集为大颗粒并转化成结晶形式的能力。此外，生物粘附聚合物可以作为一个连接剂或者粘结剂以将纳米级ACP-APS或者ACFP-APS附着在牙齿表面上，并将纳米级ACP-APS或者ACFP-APS复合物中的钙离子与牙釉质中的钙化学键合，使得ACP和/或ACFP能够随着时间持续地从组合物中释放，包括这种组合物可能和，例如正畸矫治器，相结合的情况下，当一个主体佩戴所述矫治器时，上述持续的释放和再矿化也是可以进行的。

其他可能和组合物一起使用的器械，例如，但不限于，包括牙刷、刮舌器、牙线、牙签、护口器和正畸矫正装置，例如支架和保持器。用于口腔的器械不限于清洁和正畸矫正装置。其他器械包括设计在口腔中使用的物体，例如用于幼儿和婴儿的安抚奶嘴和咀嚼玩具，例如橡皮环。

这样的器械可以和本发明的组合物相结合。当器械的表面暴露在口腔中时，器械表面的组合物会释放到口腔里。

将组合物直接加入到器械上也可以通过多孔材料来完成。器械可以是由多孔材料制造，或者是用其涂覆。通常，这种材料包含组合物可存在的孔。当器械使用时，例如在口腔中，组合物就会释放。如果孔隙释放其中包含的组合物，则可以把多孔材料暴露在组合物中以填充空隙来处理多孔材料。从而，组合物可以通过孔隙释放，或者是进入到空隙中。

两性高分子符合上述要求。而且，两性高分子表面活性剂（APS）可以阻止ACP和/或ACFP聚集成大颗粒，稳定ACP和/或ACFP，防止转化为稳定的结晶形态，并且可以增强ACP和/或ACFP分子和两性高分子表面活性剂的结合或缔合。

另一方面，APS是从非离子型高分子表面活性剂和离子型高分子表面活性剂和两者组合中选择。非离子型高分子表面活性剂包括（但不限于）二嵌段聚氧化乙烯和聚氧化丙烯（PEO-PPO）共聚物（以PPO为疏水嵌段，PEO为亲水嵌段）；二嵌段聚环氧乙烷和聚环氧丁烷共聚物（PEO-PBO）（以PBO为疏水嵌段，PEO为亲水嵌段）；三嵌段PEO-PPO-PEO 共聚物；三嵌段PEO-PBO-PEO共聚物等。离子型表面活性剂选自（但不限于）聚亚烷基丙烯酸、聚亚烷基马来酸酐、聚亚烷基聚丙烯酸、聚亚烷基马来酸、聚亚烷基磺酸马来酸、和聚苯乙烯丙烯酸、聚苯乙烯马来酸酐、聚苯乙烯聚丙烯酸、聚苯乙烯马来酸、聚苯乙烯磺酸马来酸。离子表面活性剂也可以是聚阳离子聚合物，例如聚亚烷基多胺、聚苯乙烯多胺、由阳离子聚胺，壳聚糖及其衍生物等组成的共聚物。

另一方面，APS的分子量在500-500000 kDa之间。

如上所述，所公开的组合物包含生物粘附剂，更具体来说，是由高电荷羧基阴离子聚合物组成的生物粘附剂。在实施例中，高电荷羧基阴离子聚合物选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基纤维素钠（Na-CMC）或其组合。

然而，所述组合物还可包含任意适合形态的抗菌剂（例如杀菌剂）。抗菌剂的存在量可以达到监管机构允许的最高水平。例如，可以使用下列抗菌剂的任意一种或者其组合：三氯生、氯化十六烷基吡啶（CPC）、度米芬、季铵盐、血根碱、合适的氟化物、阿来西定、奥替尼淀、EDTA。

还可能包括调味剂。合适的调味剂具有芳香特性。合适的调味剂会以调味油的形式在制造过程中加入。调味剂的质量占比约为0-30%或0-10%。

调味剂可以选自天然油、合成调味油、调味芳香剂、油性树脂和从植物、树叶、花瓣、水果等中提取的提取物，及其上述组合。

可能使用的香精油包括下列的任意一种或其组合：留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油。

也可以使用人工的，天然的或者合成的水果调味剂，例如香草、巧克力、咖啡、可可，以及柑橘油，包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，和包括苹果、梨、桃子、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等在内的水果精油。这些调味剂可以单独使用或者是组合使用。常用的调味剂包括薄荷，例如薄荷精油、人造香草、肉桂衍生物和各种水果香料，无论是单独使用或者是混合使用。也可以使用如乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁烯酯和对甲基苯甲醛等醛类和酯类调味剂。

根据需要，本文公开的组合物可能包括甜味剂或者甜味剂的组合。甜味剂的质量分数可能小于约30%，但通常更小于20%。

典型的甜味剂包括单糖、二糖和多糖，如下列中的任何一种或其组合：木糖、核糖、葡萄糖（右旋糖）、甘露糖、半乳糖、果糖（即左旋糖）、蔗糖（即糖）和麦芽糖、转化糖（即来自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物）、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查耳酮、甜蛋白、甜菊糖甙、甘草甜素。

另外，可以使用水溶性人造甜味剂如可溶性糖精盐。例如，可以使用以下人造甜味剂中的任何一种或其组合：糖精钠盐或糖精钙盐、甜蜜素盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-恶噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐，铵盐或钙盐、3,4-二氢-6-甲基-1,2,3-恶噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物（乙酰磺胺酸钾）的钾盐、三氯蔗糖、游离酸形式的糖精。

此外，也可使用例如以下任一种或其组合的基于二肽的甜味剂：L-天冬氨酸衍生的甜味剂，如L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯（阿斯巴甜）、L-α-天冬氨酰基-N-（2,2,4,4-四甲基-3-硫杂环丁基）-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨酰-L-苯基甘油和L-天冬氨酰-L-2,5-二氢苯基-甘氨酸的甲酯、L-天冬氨-2,5-二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰-L-（1-环己烯）-丙氨酸。

也可以使用自天然存在的水溶性甜味剂中衍生的水溶性甜味剂，如普通糖（即蔗糖）的氯化衍生物。

在实施例中，组合物可能还含有酶。这种酶可能是动物源、微生物源（如溶组织梭菌）以及植物源（木瓜-木瓜蛋白酶）。在实施例中，蛋白水解酶是内源性酶。在其它一些实施例中，蛋白水解酶是外源性酶。

酶可以是天然存在的，半合成的或者合成的酶。天然存在的，合成的或者半合成的酶可以从通用的实验程序获得。在一些实施例中，酶可以通过细胞结构提供，例如可以从细菌培养中分离酶。

在实施例中，酶是一种半胱氨酸蛋白酶（又称巯基蛋白酶），其具有涉及亲核半胱氨酸巯基的催化机制。半胱氨酸蛋白酶的一个例子是木瓜蛋白酶。

在实施例中，蛋白水解酶是一种金属蛋白酶，明确来说，是锌蛋白酶。

在实施例中，蛋白水解酶对胶原具有特异性和/或选择性。

所述组合物可选择性地包含唾液刺激剂，可用于例如改善口干等。任何口腔可接受的唾液刺激剂都可以使用，包括但不限于，食用酸，例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、富马酸、酒石酸或其混合物。有效的唾液刺激量可以是一种或多种唾液刺激剂。

在实施例中，至少要包括一种抗牙斑（例如牙斑破坏）剂。任意口腔可接受的抗牙斑剂都可以使用，包括但不限于亚锡盐、铜盐、镁盐和锶盐、聚二甲基硅氧烷共聚醇如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶或其混合物。

在实施例中，至少含有一种可选的脱敏剂，包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、锶盐或其混合物。

以下实施例将进一步地描述本发明，但同时不构成对其的任何限制。

实施例1.再矿化膏体组合物1

膏体中含水量小于2%。用Brookfield流变仪测量粘度。粘度在20000厘泊至40000厘泊（cps）之间。

实施例2.再矿化膏体组合物2

膏体中的含水量小于2%。用Brookfield流变仪测量粘度。粘度在5000厘泊至20000厘泊（cps）之间。

需要理解上述组合物或配方仅仅是制剂类型的例子。公开并定义的本发明范围是文本或者表格中提及或显而易见的两个或多个单独特征的所有可选组合。所有组合构成了本发明的各种可选点。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种使牙釉质再矿化的组合物，其特征在于：所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：还包含一种生物粘附聚合物。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述生物粘附聚合物是一种高电荷羧基阴离子聚合物。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述高电荷羧基阴离子聚合物选自聚丙烯酸钠盐、聚丙烯酸钾盐、聚丙烯酸铵盐、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。

5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述组合物含有重量比为0.1~10%的生物粘附聚合物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物的含水量小于15%。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物含有一种脱敏剂，该脱敏剂选自硝酸钾、柠檬酸钠、硝酸钙、氢氧化钾、氢氧化镁、氯化钠、磷酸钙、硝酸银、柠檬酸钠或其组合。

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包含一种抗菌剂。

9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物含有一种增稠剂，该增稠剂选自卡拉胶、羧乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、粘土、刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、胶体硅酸铝镁、二氧化硅或其组合。

10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物含有一种液体分散剂，该液体分散剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇或其组合。

11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物含有一种调味剂，该调味剂选自柑橘香料、薄荷、浆果或其组合。

12.一种在牙齿矫正期间将使牙釉质再矿化的组合物施用于正畸矫治器上的方法，其特征在于：包括：

在佩戴正畸矫治器之前在牙齿表面涂抹一层使牙釉质再矿化的组合物；或者在佩戴矫治器之前直接将组合物添加至正畸矫治器内；

治疗结束后，取下正畸矫治器并用水清洗掉正畸矫治器内残留的牙齿再矿化组合物，

所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合。

13.一种试剂盒，其特征在于：含有：

一种使牙釉质再矿化的组合物，所述组合物是一种粘性膏体，其成份主要包括一种纳米复合物，该纳米复合物包含无定形磷酸盐和两性高分子表面活性剂；其中，所述无定形磷酸盐选自无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙或其组合；

一个容器；

一个标签；

和组合物的使用说明。