CN108393101B

CN108393101B - 具有多个温度区的微流体器件

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Publication number: CN108393101B
Application number: CN201810037707.8A
Authority: CN
Inventors: 菲利浦·马克·施赖恩·罗伯斯; 帕梅拉·安·多希; 本杰明·詹姆斯·哈德文
Original assignee: Sharp Life Science EU Ltd
Current assignee: Sharp Life Science EU Ltd
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-01-15
Publication date: 2021-03-30
Anticipated expiration: 2038-01-15
Also published as: US20180221882A1; CN108393101A; EP3357576A1; US10835900B2; EP3357576B1

Abstract

用于处理多个液滴通过多个温度区的EWOD器件。所述器件被配置为实现高空间密度的温度区，所述温度区的热区和冷区之间具有宽的温度差。第一组温度控制元件被布置在EWOD器件中流体间隙上方(或下方)且第二组温度控制元件被布置在流体间隙下方(或上方)。在流体间隙的平面内，一组温度控制元件与另一组温度控制元件偏移。一组温度控制元件可以相较于另一组温度控制元件被设置在距流体间隙不同的间隔处。该器件具有可选的温度控制元件和/或布置，其使得从入口温度偏移低温度点。由于不能认为这两组温度控制元件彼此热隔离，因此认为它们是基本上相互作用的。本发明还描述了在多个温度区内处理多个液滴的方法。

Description

具有多个温度区的微流体器件

技术领域

本发明涉及有源矩阵阵列及其元件，具体地，涉及数字微流体学，且更具体地，涉及有源矩阵介质上电湿润(AM-EWOD)器件以及驱动这种器件的方法。本发明还涉及具有多个温度区的AM-EWOD器件及使用这些区来控制器件中的流体的温度的方法，其中所述多个温度区被在空间上分布在所述器件上。

背景技术

介质上电润湿(EWOD)是用于通过施加电场来操纵流体的液滴的公知技术。有源矩阵EWOD(AM-EWOD)是指例如通过使用薄膜晶体管(TFT)，在包含晶体管的有源矩阵阵列中实现EWOD。因此，EWOD(或AM-EWOD)是用于芯片上实验室技术的数字微流体的候选技术。对该技术的基本原理的介绍可以在以下文献中找到：“Digital microfluidics：is a truelab-on-a-chip possible？”，R.B.Fair，Microfluid N anofluid(2007)3：245-281。

图1在横截面中显示了常规EWOD器件的一部分。该器件包括下基板72，其最上层由导电材料形成，导电材料被图案化以便实现多个电极38(例如，图1中的38A和38B)。给定阵列元件的电极可以称为元件电极38。包括极性材料(通常也是含水的和/或离子的)的液滴4被约束在下基板72和上基板36之间的平面中。可以通过间隔件32实现两个基板之间的合适的流体间隙，并且非极性流体34(例如油)连同流体间隙可用于占据未被液滴4占据的体积。备选地，并且可选地，未被液滴占据的体积可以用空气或其他气体填充。设置在下基板72上的绝缘体层20将导电元件电极38A、38B与第一疏水涂层16分离，液滴4以θ表示的接触角6位于第一疏水涂层16上。疏水涂层由疏水材料(通常是但不必须是含氟聚合物)形成。

在上基板36上是第二疏水涂层26，液滴4可以与第二疏水涂层26接触。在上基板36和第二疏水涂层26之间插入的是参考电极28。

US6565727(Shenderov，2003年5月20日授权)公开了一种用于使液滴移动穿过阵列的无源矩阵EWOD器件。

US6911132(Pamula等人，2005年6月28日授权)公开了一种用于在两个维度上控制液滴的位置和移动的二维EWOD阵列。

US7163612(Sterling等人，2007年1月16日授权)描述了可以如何使用基于TFT的薄膜电子器件来通过使用与AM显示技术中采用的电路布置非常相似的电路布置来控制对EWOD阵列的电压脉冲的寻址。

EWOD技术的许多应用要求控制和/或改变液滴的温度。示例包括分子诊断、材料合成和核酸扩增。已经采取了许多方法来在微流体器件中提供温度控制。一种实现热控制的方法是通过外部装置(例如，热板)来控制整个器件及其外壳的温度。这样做的缺点是能够达到的温度变化速率通常为低，整个装置需要很长时间才能达到热平衡。已经描述了解决这个问题的许多其他方法。

US7815871(Pamula等人，2010年10月19日授权)公开了一种液滴微致动器系统，该液滴微致动器系统结合了具有用于温度控制的一个或多个加热区的EWOD器件。

US8459295(Kim等人，2013年6月11日授权)公开了一种用于根据EWOD原理进行液滴操纵的微流体器件，其中下基板上的一个或多个电极包括图案化电极形式的加热元件。

US8339711(Hadwen等人，2012年12月25日授权)公开了一种AM-EWOD器件，其具有实现在用于控制液滴运动的相同导电层中的加热器元件。

US20130026040(Cheng等人，2013年1月31日公开的申请)公开了一种微流体平台，其包括具有可独立寻址的加热元件的有源矩阵阵列的AM-EWOD器件，其中所述可独立寻址的加热元件可以形成在相同或不同的基板中、在液滴处理区的上方或下方。这种布置提供了对液滴的独立致动和加热。

US20110097763 A1(Pollack等人，2009年5月公开的申请；权利要求1-104和119-317撤销)公开了一种通过经由平行流通、曲折流通、循环流通和等分流通以及批量热循环协议来在热区和冷区之间驱动液滴而使液滴进行热循环的方法。

WO2009003184A1(Chuanyong，提交日期2008年6月27日)描述了一种用于在微流体器件中进行热循环的装置，其包括与仅一个表面接触的温度控制元件；或包括接触顶部表面和底部表面的两组温度控制元件，其中第一组温度控制元件与第二组温度控制元件基本对齐。

US7090003(Beebe等人，公开日期2006年8月15日)公开了一种用于调节样品流体的温度使得样品流体在两个调节通道之间流动的器件。调节通道包含调节流体，其中所述调节流体影响调节流体和样品流体之间的热交换。通过改变样品与调节流体之间的距离来调节样品的温度。

WO2013037284A1(Chen等人，提交日期2012年9月10日)公开了一种具有微流体层和接触平台的微流体平台。微流体层嵌入有包括微通道的微流体结构，并且接触平台具有用于将微流体结构的第一区加热到第一温度的第一加热器和用于将微流体结构的第二区加热到第二温度的第二加热器。该器件将样品保持在第一区内，然后旋转以将样品从第一区移动到第二区。

这些现有技术方法中的一些已经被用于对流体进行热循环，作为生化测定的一部分，诸如聚合酶链式反应(PCR)。PCR在现有技术中被熟知为以下过程：其能够在几个数量级上扩增DNA片段的单个拷贝或几个拷贝，从而生成数千至数百万个特定DNA序列的拷贝。

然而，这些方法中的每一个对上述和其他许多化学和生物化学操作和测定而言都存在缺点。缺点包括：限制可以处理的样品的数量，限制加热区的数量，在热区之间提供大的间距，限制需要热循环的样品的流通量，提供具有多层图案化材料的设计且所述多层图案化材料必须彼此对齐。所有这些缺点都会增加制造过程的复杂性和成本，并会限制操作的范围。这对于芯片实验室应用是一个重要考虑因素，尤其在芯片由于一些原因(诸如，所用的反应物和样品对表面的生物或化学污染)而必须是可抛弃的情况下。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种EWOD器件，包括彼此间隔开的上基板和下基板，以限定在上基板和下基板之间的流体间隙；其中所述器件至少包括M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件，用于在流体间隙中限定(M+N)个对应可控温度区，所述第一温度控制元件与所述第一基板热接触并沿平行于流体间隙的平面的方向彼此间隔开，且所述第二温度控制元件与所述第二基板热接触并沿平行于流体间隙的平面的方向彼此间隔开；其中，所述第一温度控制元件相对于所述第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向偏移。第一温度控制元件和第二温度控制元件优选地沿着平行于流体间隙的平面的方向间隔开，使得区中的温度由至少一个第一温度控制元件和至少一个第二温度控制元件确定。

在根据该方面的EWOD器件中，流体间隙中的区由单个温度元件来限定(通常当从上方观察EWOD器件时，流体间隙中的区与定义该区的温度控制元件具有基本上相同的形状和空间范围)。然而，该区内的温度不仅由限定该区的温度控制元件来确定，而是除了限定该区的温度控制元件之外，还由至少一个其他温度控制元件来确定。

通过使第一温度控制元件相对于第二温度控制元件偏移，由第一温度控制元件限定的区在由第二温度控制元件限定的两个区之间，且由第二温度控制元件限定的区在由第二温度控制元件限定的两个区之间。

第一和/或第二温度控制元件可以延伸在与温度控制元件沿其间隔开的方向相交叉(例如，与之垂直)的第二方向上。第一温度控制元件可以平行于第二温度控制元件延伸。在图3(a)的实施例中，例如，第一温度控制元件和/或第二温度控制元件延伸到该图的平面内。

本发明的第二方面提供了一种用于EWOD器件的读取器，所述EWOD器件包括彼此间隔开的上基板和下基板，以限定在上基板和下基板之间的流体间隙。所述读取器至少包括M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件，所述M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件被定位为使得当EWOD器件插入读取器时，所述第一温度控制元件与所述EWOD器件的第一基板热接触且所述第二温度控制元件与所述EWOD器件的第二基板热接触，用于在EWOD器件的流体间隙中限定(M+N)个相应可控温度区，第一温度控制元件沿平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向彼此偏移，且第二温度控制元件沿平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向彼此偏移。所述第一温度控制元件相对于所述第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向偏移。除了将第一温度控制元件和第二温度控制元件设置在读取器上而不是EWOD器件上之外，该方面的读取器通常与第一方面的器件是互补的。

第一温度控制元件可以设置在第一基板和流体间隙之间。

第一温度控制元件可以设置在第一基板的外表面上。

流体间隙与第一温度控制元件之间的垂直于流体间隙的平面的距离可以不同于流体间隙与第二温度控制元件之间的垂直于流体间隙的平面的距离。

第一温度控制元件可以是加热元件，且第二温度控制元件是冷却元件。

第一温度控制元件可以是彼此独立可控的。

本发明的EWOD器件或读取器还可以包括至少一个第三温度控制元件，该第三温度控制元件与第一基板和第二基板之一热接触，第三温度控制元件是可独立于第一温度控制元件和第二温度控制元件控制的。

本发明的第三方面提供了一种控制EWOD器件内的温度的方法，所述EWOD器件包括彼此间隔开的上基板和下基板以限定在上基板和下基板之间的流体间隙，所述方法包括：使用M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件来控制流体间隙内的(N+M)个区的温度，每个区由相应的一个温度控制元件来限定，第一温度控制元件与所述第一基板热接触并沿平行于所述流体间隙的平面的方向彼此偏移，且所述第二温度控制元件与所述第二基板热接触并沿平行于所述流体间隙的平面的方向彼此偏移，其中所述第一温度控制元件相对于所述第二温度控制元件沿平行于所述流体间隙的平面的方向偏移。该方法包括使用至少一个第一温度控制元件和至少一个第二温度控制元件来控制流体间隙中的区的温度。

该方法可以包括使用温度控制元件在EWOD器件的流体间隙中创建至少两个不同温度的区。

该方法可以包括使用温度控制元件在EWOD器件的流体间隙中沿平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向创建限定的热梯度的区域。

本发明的第四方面提供了一种在EWOD器件中执行液滴操作的方法，所述方法包括：使用第三方面的方法控制在EWOD器件的流体间隙内的区的温度，以在流体间隙内产生期望的温度分布，使得流体间隙包含第一温度处的第一区和第二温度处的第二区，其中第二温度不同于第一温度；将液滴移动到流体间隙中的第一区；以及将液滴移动到流体间隙中的第二区。

第四方面的方法可以包括将液滴保持固定在第二区域处。

根据本发明，提供了一种EWOD(或AM-EWOD)器件，其具有在空间上分布在其上的多个紧密间隔的限定温度的区域。该器件可以被配置为将一个或多个液滴横向地移动通过该器件并通过保持在不同温度处的区域。这样可以达到对一个或多个液滴进行加热、冷却和热循环的目的。

具体地，本发明描述了一种EWOD器件，所述EWOD器件包括分离以形成流体间隙的上基板和下基板。该器件具有两组或更多组温度控制元件，所述温度控制元件与上基板和下基板热连接。温度控制元件的目的在于在该器件的流体间隙内限定可能共存于不同温度处的多个区域(区)。热区可以被定义为器件的任意尺寸和形状的区域，其被完全地或部分地包含在该器件的有源区(即，包括阵列元件的区)内并且通过温度控制元件的组合影响来维持其温度(在一定精度内)。区可以被加热或冷却(相对于环境温度)至恒定温度，或可选地可以在其中包含温度梯度。由本发明所描述的多个温度区优选地且有利地被配置成相对于彼此紧密间隔开。温度控制元件被布置为允许通过热传递在所述元件和所述器件之间进行热交换。给定的温度控制元件可以是热源或散热器。存在用于实现可以使用的温度控制元件的许多可能物理器件结构，例如，包括以下项中的一个或更多个：电阻性(焦耳)加热器、基于珀耳帖(Peltier)效应的加热器和/或冷却器、产生热量的光学装置(例如，激光器)、磁类型加热器(例如，传导)、基于进出温度控制元件的热量的对流、传导或辐射传递的加热器或冷却器等。

上基板和下基板上的热量控制元件在流体间隙的平面内彼此偏移，使得一组元件限定具有第一温度的热区，而另一组温度控制元件限定具有第二温度的另一热区。可以使用附加的温度控制元件来限定附加的热区。

上基板和下基板上的温度控制元件在流体间隙的平面内彼此非常接近，且因此，经由穿过所述器件的热量传递来热学上“相互作用”。因此，由一组温度控制元件限定的热区内的温度受到其他组温度控制元件中的一个或多个的影响。

在本发明的描述中，如果在第一热区中达到的温度不仅随共处的温度控制元件改变(即，紧接在所讨论的区之上或之下)，还随位于与所述共处的温度控制元件相同或相反的基板上设置的一个或多个相邻温度控制元件改变，则温度控制元件被定义为是“相互作用”的。通常，如果相邻温度控制元件的存在对该区的温度的影响大于0.1℃、或大于1℃、或大于5℃的量值，则可以认为相邻温度控制元件的影响是相互作用的。

该器件可以可选地包括附加温度控制元件，其目的是使器件的温度在环境温度之上或之下偏移。

温度控制元件通常布置成处于与流体间隙的平面平行的平面中，且通常可以布置成与器件的外表面(即，上基板的上表面或下基板的下表面)接触。可选地，不同的温度控制元件可以位于距流体间隙的不同距离处，例如，在上基板或下基板和流体间隙之间。在上基板或下基板和流体间隙之间提供温度控制元件使得该温度控制元件更靠近流体间隙，且具有以下优点：相较于使用外部加热元件或散热器的情况，需要较低功率的加热元件或散热器来在流体间隙中实现特定温度。

各个温度控制元件中的每一个可以具有与其他温度控制元件相同或不同的尺寸。相邻温度控制元件之间的间距可以在该器件的不同部分中是相同或不同的。第一组温度控制元件的温度控制元件可以在流体间隙的平面内从第二组温度控制元件的子元件偏移，使得第一热区在第二热区之间等距地间隔开。这样，第一组温度控制元件被定位于相对基板上的第二温度控制元件之间的中点处。温度控制元件也可以被定位为例如通过将温度控制元件基本上彼此定位成一直线来创建具有较高热梯度的区。

本发明还描述了在多个温度区内处理多个液滴的方法。

本发明的优点在于：

●可以实现热区的密度的增加(即，热区之间的间距减小)。与现有技术中描述的结构相比，本发明实现了高得多的热区密度。高密度热区的优点在于液滴横过相邻热区之间的距离所花费的时间减少。通过在热区之间移动液滴，这可以促进液滴(或多个液滴)的快速热循环。高密度热区的另一优点在于使实现器件所需的器件面积更小。这可以降低器件成本，提高制造良率并降低器件的整体功率要求。

●高密度的加热区还具有建立更高的热梯度的优点。高热梯度的优点在于液滴在中间温度(即，两个(或更多个)热区的温度之间的中间温度)成正比地花较少时间，且在热区的温度成正比地花较多时间。这样可以更好地控制热循环温度分布，并更好地控制热区内液滴中发生的化学或生物过程。

●减少的热循环时间因为紧密间隔的区域允许液滴从一个热区快速移动到下一热区，所以本发明有可能减少对样品进行热循环所花费的时间。

●增加的液滴流通量如果使用该器件使多个液滴循环通过多个区，并且如果液滴以某速度移动，则使液滴循环所需的时间减少。因此，使给定总量的液滴循环所需的总时间减少。

为了完成前述和相关目的，本发明然后包括：在下文中完全描述且在权利要求中具体指出的特征。以下描述和附图详细阐述了本公开的特定说明性实施例。然而，这些实施例指示可以使用本发明原理的各种方式中的仅一些方式。在结合附图考虑时，根据下面对本公开的详细说明，本公开的其他目的、优点和新颖性特征将变得清楚。

附图说明

在附图中，相似的附图标记指示相似的部件或特征：

图1示出了现有技术；它是以横截面描绘常规EWOD器件的示意图；

图2示出了根据本发明的EWOD器件、盒体和读取器系统的示意图；

图3(a)示出了根据本发明第一实施例的EWOD器件的横截面；

图3(b)示出了图3(a)的实施例中获得的空间温度分布；

图4是示出了根据本发明第一实施例的通过EWOD器件的流体间隙的横截面的热分布的图；

图5示出了根据本发明第二实施例的EWOD器件的横截面；

图6示出了根据本发明第三实施例的EWOD器件的横截面；

图7示出了根据本发明第四实施例的EWOD器件的横截面；

图8以横截面示出了根据本发明第五实施例的EWOD器件；

图9示出了根据本发明的另一示例性实施例的液滴操纵协议；

图10示出了根据本发明的另一示例性实施例的液滴操纵协议；

图11示出了根据本发明的另一示例性实施例的液滴操纵协议；

图12示出了根据本发明的另一示例性实施例的液滴操纵协议；

附图标记说明

4 液滴

6 接触角θ

16 第一疏水涂层

20 第一绝缘体层

22 第二绝缘体层

26 第二疏水涂层

28 参考电极

32 间隔件

34 非极性流体

35 流体间隙

36 上基板

38/38A和38B 阵列元件电极

40 读取器

41 EWOD器件

42 盒体上部

44 盒体下部

46 盒体输入结构

48 盒体输出孔

49 盒体

50/50a/50b 下基板上的外部温度控制元件

52/52a/52b 上基板上的内部温度控制元件

54/54a/54b 上基板上的外部温度控制元件

56 EWOD器件中的用于抵消来自环境温度或入口温度的温度的附加温度控制元件

58 上表面上的用于提供不同热区的附加温度控制元件

60 根据本发明的器件的温度分布

62A/62b 上基板上的辐射型热量控制元件

64 上表面上的附加辐射型热量控制元件

66A/66b/66c 下基板上的辐射型热量控制元件

68 下表面上的附加辐射型热量控制元件

72 下基板

74 热区1

76 热区2

具体实施方式

实施例1

图2和3(a)示出了根据本发明第一实施例的示例性液滴微流体处理系统。该系统分为两部分，包括盒体49和读取器40。

盒体49被示出为包括EWOD器件41，被模块化为例如塑料外壳。例如，模块可以包括上塑料部件42和下塑料部件44，尽管这是设计的问题且许多布置是可能的。通常盒体49包括用于输入流体的输入结构46(例如，孔)，且还可以可选地包括输出结构48，由此液体可以从该器件喷出。输入和输出结构流体连接到流体间隙35，从而流体可以输入到EWOD器件/从EWOD器件输出。EWOD器件通常包含用于例如通过电润湿在流体间隙中产生液滴4的分配结构。通常，盒体可以被配置为执行测定、测试或样品操纵功能。通常，盒体可以是可丢弃的并且一次性使用。

根据该实施例的EWOD器件的上基板和下基板与现有技术器件不同，并且可以被修改为包含温度控制元件，其在以下部分中描述。

在现有技术中已经很好地描述了EWOD器件的大多数标准结构，并且通常包括下基板72、上基板36、间隔件(图3(a)中未示出，但是对应于图1中的间隔件32)和作为周围介质的非极性流体34(例如，油)，其中液滴4被约束在该周围介质中并且可以被操纵。在操作中，EWOD器件被配置成按照可根据应用的要求配置的序列来执行液滴操作。通过选择性地致动元件电极38以串行和/或并行地执行多个液滴操作，来执行液滴操纵序列。在现有技术参考文献中详细描述的典型液滴操作包括：

●移动液滴(从一个阵列元件移动到另一个)

●将液滴混合在一起(通过合并和搅动)，

●将液滴分成两半，

●从大型存储池液滴中分配小液滴；以及

●从大型输入存储池向阵列输入液滴，这些存储池可以将该器件与外界接口连接。

读取器40执行驱动和感测所述盒体的功能。在EWOD器件和读取器之间提供电连接。读取器40经由此连接提供电力和数据控制信号，以操作EWOD器件，例如，致动元件电极38，并执行液滴操作。读取器40还可以包括电连接，其中当EWOD器件插入读取器中时，该电连接与EWOD器件上的互补电连接器电接触，以使得能够向位于EWOD内的温度控制元件(下面进一步描述)提供电力。可选地，EWOD器件还可以包括内置的传感器功能，用于感测元件电极处存在或不存在液滴，或用于感测液滴的性质，例如，化学性质或温度。读取器还可以包括用于测量与测试中的测定相关的液滴的其他方面的装置，例如，用于测量液滴的光学性质(例如，吸收、反射或荧光)的光学设备。通常，可以使用光学测量功能来读出测定或生化测试的结果。

与本发明特别相关的是，盒体还包括相对流体间隙35具有精心设计的位置关系的温度控制元件，其目的在于在EWOD器件的流体间隙内创建多个紧密间隔的热区。根据本发明，EWOD器件被配置为使得流体间隙35可以被划分成多个热区，其中所述热区可以被加热、冷却或保持在不同的操作温度处。

区可以在平行于流体间隙平面的区的范围内被加热或冷却(相对于环境温度)为均匀的温度，或可选地，可以在其中包含在平行于流体间隙的平面的区的范围内的温度梯度。由本发明所描述的多个温度区优选地且有利地被配置成相对于彼此紧密间隔开。温度控制元件被布置成允许元件和器件之间进行热交换，具体地，通过传递热量在元件和容纳于该器件的流体间隙35中的流体和/或液滴之间进行热交换。

给定的温度控制元件可以是热源或散热器。存在用于实现可以使用的温度控制元件的许多可能物理器件结构，例如，包括以下项中的一个或更多个：电阻性(焦耳)加热器、基于珀耳帖(Peltier)效应的加热器和/或冷却器、产生热量的光学装置(例如，激光器)、磁类型加热器(例如，传导)、基于进出温度控制元件的热量的对流、传导或辐射传递的加热器或冷却器等。

该实施例的温度区优选地被配置为高密度、紧密间隔的区。

根据第一实施例，图3(a)所示的第一组(52)温度控制元件52a、52b设置在上基板36上。这些元件被布置为靠近上基板36的内侧(下)表面上的流体间隙35。根据该实施例，温度控制元件52可以由薄的电阻性加热棒组成。它们可以由例如铬或包括但不限于镍、铬、钛等的一些其它金属或这些金属的合金的薄层(100-1000nm)构成。它们也可以由基于但不限于银、金或碳的常规导电油墨制成。它们也可以由其它导电材料制成，例如但不限于氧化锡、如PEDOT或石墨烯的导电聚合物。电阻性导线通过电气母线(未示出)与固定电势方便地并联接触，其中这些电气母线基本上比加热器本身导电性更好。这使得大部分施加的电势落在导线上，而不是电气母线上。

第一实施例的电阻性加热器从位于相对基板上的第二组50温度控制元件50a、50b偏移。在该第一实施例中，相对基板上的温度控制元件被设置成与下基板的外(下)表面相接触，并在流体间隙35的平面中与电阻性加热器偏移。通常如图所示，第二温度控制元件相对于相对基板上的两个相邻的第一控制元件52a、52b之间(在该示例中，在第一组电阻性加热器的两个子元件之间)的中点设置。然而，本发明不限于恰好将第二温度控制元件设置为与两个相邻的第一控制元件之间的中点相对，且在第二温度控制元件与第一控制元件之间可以使用其它偏移量。例如，如果偏移减小(例如，通过相对于第一组温度控制元件50a、50b移动第二组50温度控制元件50a、50b，同时保持间隔不变)，则现在有可能在器件中创建不同的温度梯度。如图3(b)示意性所示，相对较近(如沿着流体间隙的平面测量的)的温度元件之间的温度梯度将大于相对较远间隔的元件之间的温度梯度。

通常，要求位于外部温度控制元件与它们所在的基板热接触良好。这对于第一实施例的温度控制元件是特别重要的，这是因为与对流型或辐射型相比，从温度控制元件50a、50b到基板72的热量传递主要是传导型的。为了改善热接触，柔性导热介质(未示出)可以被定位在温度控制元件50a、50b和基板72之间。这可以采取传导膏、泡沫、衬垫或流体(诸如，油)薄层的形式。

根据该第一实施例，因为上基板的温度控制元件与下基板的至少一个温度控制元件“相互作用”，使得穿过该器件基板的热量的横向传导对穿过EWOD器件的温度分布(特别是，热区(位于流体间隙35中))有影响，所以上基板和下基板的温度控制元件可以被认为是基本相互作用的。将温度控制元件描述为“相互作用”是指如果由第一组温度控制元件之一限定的第一热区中的温度不仅受到该温度控制元件的影响，而且还受到其他组温度控制元件中的一个或多个的影响，则该温度控制元件是“相互作用”的。本发明的一个方面在于相互作用的热控制元件对位于特定温度区内的液滴的温度产生实质影响，例如，相较于无相互作用的热控制元件。根据示例性布置，相较于无相互作用的温度控制元件，所述相互作用可以导致约大于0.1℃、或大于1℃或大于5℃的温度变化。

在器件被布置为包含相互作用的温度控制元件的情况下，由于热量横向通过基板和液体传导到相邻的温度控制元件而引起的附加热损耗(或增益)导致各种非显而易见的影响(如下所述)，这在系统的设计中必须考虑到。

参考图3(a)，考虑上基板36上的最右侧温度控制元件52b。该元件52b附近的器件温度由该温度控制元件提供的热量确定，此外，还由以下项确定：

●由相对基板上的两个温度控制元件50a和50b提供或去除的热量；

●从该器件向周围环境的热量传导/对流/辐射。

由于向靠近元件52b的区域(由相对基板上的元件50a和50b)提供附加热量或从中去除附加热量，加热器52b附近的器件温度将不同于无相互作用的加热器。

再次参考图3(a)，考虑最左侧温度控制元件52a。该元件附近的器件温度由该温度控制元件提供的热量限定，其中该热量由以下项平衡：

●由相对基板上的温度控制元件50a提供或去除的热量；

●向周围环境的热量传导/对流/辐射。

由于温度控制元件52a仅具有一个最邻近的第二温度控制元件50a，所以在第二温度控制元件50a、50b去除热量的实施例中，在其他因素相同的情况下，该元件52a附近的温度将大于上基板上的所有后续温度控制元件的温度。类似地(假设上基板上的温度控制元件52a、52b的数量与上基板上的温度控制元件50a、50b相同)，下基板上的最后温度控制元件50b在相对基板上仅具有一个最近的相邻温度控制元件，因此(在温度控制元件50a、50b去除热量的实施例中)该元件50b附近的温度将低于所有先前冷却器50a附近的温度。

根据该第一实施例，温度控制元件可以表现出高程度的相互作用。图4示出了根据第一实施例的设计所实现的示例性热分布60。图4的分布示出了基板之间中途的流体层的温度(尽管实际上与横向温度变化相比，可以忽略跨单元间隙的温度变化)。图4的温度分布中的峰值对应于图3(a)中的上基板上的温度控制元件52a、52b的位置，且图4的温度分布中的最小值对应于图3(a)中的下基板上的温度控制元件50a、50b的位置。

控制温度控制元件50、52以获得图4所示的一般形式的温度分布的方式可以取决于分布的最大温度和最小温度相较于EWOD器件的环境温度如何。(假设EWOD器件中的流体处于器件的环境温度或在器件的环境温度左右。)这也可能取决于温度控制元件的相互作用有多强烈。

例如，考虑入口液体处于环境温度或在环境温度左右且所需的最大和最小温度都远高于入口温度/环境温度的情况。如果各区彼此靠近，则可以通过使用上基板36上的热控制元件52向流体层添加第一量的热量并使用下基板72上的热控制元件50从流体层去除第二量的热量，来得到图4的分布。如果各区非常接近，则只能通过从该区域去除热量来实现所需的最低温度区。-如果没有从该区去除热量，则来自相邻最高温度区的热量将“流失”到低温度区，导致温度过高。

然而，如果这些区分隔得很好，则相对较少的热量将从相邻的最高温度区流失到最低温度区。因此，由于向周围环境的对流/辐射，最低温度区的温度可能会下降到所需的最低温度以下，因此可能需要添加热量以达到所需的最低温度。也就是说，对于相互作用较不强烈的加热器，可以通过经由上基板52上的热控制元件来添加第一量的热量，且经由下基板72上的热控制元件52添加第二量的热量，来实现图4中所示的热分布，其中第二量的热量小于第一量的热量。高度相互作用的热控制元件和相互作用较不强烈的热量控制元件之间的过渡取决于基板厚度、基板热导率、热控制元件距流体间隙35的距离和对环境的热量损失率。

典型地且优选地，上基板72和下基板36可以由具有相对较低导热率的材料(例如，玻璃)组成。玻璃也可以是用于EWOD器件构造的方便材料。基板也可以由其他材料制成，包括但不限于二氧化硅、蓝宝石、塑料等。低热导率对于实现对应于紧密间隔的热区的高的热梯度而言是有利的。低热导率基板还减小了穿过相邻热区之间的基板的横向热量流动。这样允许使热区靠近在一起，同时仍然在各区之间保持大的温差。根据该第一实施例，上基板和下基板中的每一个由厚度小于1mm(例如，0.7mm或0.5mm)的玻璃构成，与标准显示器制造相称。

通常发现如果横向间隔小于约3cm，则温度控制元件基本上是相互作用的。在温度控制元件相互作用的情况下，每个热区中的流体间隙35中实现的温度与通过无相互作用的热控制元件实现的温度不同。

如上所述，在该第一实施例中，可以控制下基板上的温度控制元件52以从该器件去除特定量的热量，同时可以控制上基板上的温度控制元件向该器件提供热量。在热区中的温度随时间为恒定的稳定状态条件下，由上基板温度控制元件提供的热量的量值应该与由下热量控制元件去除的热量加上向环境的任何热损失(或增益)(例如，对流型或辐射型热损失(或增益))相平衡。该布置创建具有如图4所示的温度分布的循环热分布60。由所述两组温度控制元件(或更多，如以下其他实施例所述)提供或去除的热量的相对量值确定温度偏移以及最大温度和最小温度之间的差的量值。如果由于上温度控制元件而导致流入上基板的热量以及由于下温度控制元件而导致下基板流出的热量都在量值上为小，则相邻温度区之间的温度差将为小。如果相应热量流动都为大，则不同区之间的温差的量值将会更大。

在一些情况下，如果要求多个区中的每个区内的温度相同，则可能需要对到各个温度控制元件的热量流动进行一些微小调整。例如，组中的各个温度控制元件50a、50b，52a、52b可以可以独立于组内的其他温度控制元件控制，和/或可以在组内的不同元件之间轻微地改变组中的各个温度控制元件的几何形状，以考虑例如珀耳帖加热/冷却的非均一性。

根据第一实施例的布置的相互作用的温度控制元件的优点在于其允许热区定位得非常靠近。组内的相邻温度控制元件的节距(中心到中心的距离)通常可以是5mm或更小，且在流体间隙35内仍然达到40摄氏度以上的温差。因此，可以在长度较短的器件中实现大量热区。因此，当液滴从EWOD器件的一侧穿过流体间隙35横过到另一侧，或遵循另一路径穿过多个热区时，液滴可以热循环多次。

第一实施例的另一优点是当液滴横过热区时可以实现非常高的加热和冷却速率。由于与热区的热质量相比小液滴的热质量非常低，所以液滴可以加热和冷却为与热区的温度基本热平衡。这允许比现有技术方法更快地执行许多化学测试和测定。例如，可以首先将液滴移动到器件中的第一区，其中所述第一区处于第一温度。然后可以将液滴移动到流体间隙中的第二区，其中所述第二区具有与第一区不同的温度。可以根据需要那样多次地重复进行将液滴移动到具有合适温度的区的过程。液滴可以暂时停止在区处，或液滴可以保持移动通过流体间隙中的区。下面参考图9-12描述，由于液滴不会两次地通过任何一个区，所以液滴的路径可以是不重复的，或液滴的路径可以不止一次地通过一个或多个区域。可以通过任何合适的EWOD驱动方法来控制通过该器件的液滴移动。

第一实施例的另一优点是紧密间隔的区减小了EWOD器件的整体占地面积，这可以降低成本、改善制造良率并降低功耗。

第二实施例

图5中示出了本发明的第二实施例，第二实施例是第一实施例的扩展，其中图3(a)的内部温度控制元件52a、52b被外部温度控制元件54a、54b代替。这些外部温度控制元件可以位于读取器40内，或备选地，可以固定到基板36的外表面。类似地，这些外部温度控制元件50a、50b可以位于读取器40内，或备选地，可以固定到下基板72的外表面。

因为在EWOD器件内不包含温度控制元件(即，温度控制元件包含在上基板和下基板之间)，该实施例的优点在于EWOD器件41的设计被简化。在第二实施例中，上基板和下基板两者的温度控制元件可以位于读取器40内而不是在EWOD器件上。将上基板组件和下基板组件的温度控制元件制作在读取器中而不是EWOD器件中可以使EWOD器件的制造更简单，且因此可以降低各个EWOD器件的成本。另一优点是可以简化对温度控制元件的电力供应，这是因为读取器和温度控制元件之间的相对较高的功率连接可以保持在读取器本身内。如实施例1中所述，在读取器和EWOD器件上的温度控制元件之间不需要电连接。(当将EWOD器件插入读取器时，仍然需要EWOD器件和读取器之间的电连接以提供电力和数据控制信号来操作EWOD器件并执行液滴操作——然而，因为操作EWOD器件所需的电力和数据控制信号通常远少于驱动温度控制元件所需的信号，所以简化连接。)这种连接可以通过例如以下来实现：在EWOD器件的外部提供来自EWOD器件的电接触，并在读取器内提供互补接触，使得当将EWOD器件插入读取器中时，EWOD器件上的接触与读取器中的相应接触电接触，从而使得读取器中的控制电路能够提供用于操作EWOD器件和执行液滴操作的电力和数据控制信号。备选地，可以使用非接触式(例如电容式)连接。

如果整个温度控制元件54a、54b和/或50a、50b被固定到EWOD表面——且因此作为EWOD器件的一部分而不是读取器的一部分——则必须在读取器和温度控制元件之间建立高功率连接。然而，与图3(a)的实施例相比，该实施例仍然可以提供以下优点：与外部温度控制元件54a、54b，50a、50b进行所需连接仍然比与位于EWOD器件内的温度控制元件(诸如，图3(a)的元件52a、52b)进行连接更容易——该优点适用于EWOD器件外部的任何温度控制元件，无论它是设置在读取器上还是在EWOD器件的外表面上。

第三实施例

图6中示出的本发明的第三实施例是第一或第二实施例中的任一个的扩展，其中在上基板36上设置有附加温度控制元件56。附加温度控制元件56可以是热源或散热器，并且可以是可独立于第一和第二组温度控制元件控制的。附加温度控制元件的目的是提供对大于或低于环境温度的器件的偏移温度或液滴的温度的进一步的控制。该实施例包括在上基板36或下基板72上的内部附加温度控制元件和外部附加温度控制元件的任何组合。

在该实施例中，如上所述，在流体间隙中创建的温度分布的形状仍然由来自上温度控制元件和下温度控制元件的热量流动的平衡来确定。从附加温度控制元件流出的附加热量或流向附加温度控制元件的附加热量将温度分布上移或下移，同时保持温度分布的总体形状不变。(在理想的情况下，器件是绝缘良好的，附加的加热器会影响整个流体间隙的温度，这是因为在平衡状态下，热量将最终均匀地通过(虽然是热阻性)流体和基板传导。)

这个实施例的优点在于它允许更精确控制在不同的热区中实现的确切温度。

第四实施例

本发明的第四实施例是第一、第二或第三实施例中的任一个的扩展，其中在上基板36上设置有附加组的温度控制元件58，如图7所示。该实施例包括在上基板36或下基板72上的任意数量个附加组温度控制元件的任何组合。与第三实施例相同，这些温度控制元件50、54、58可以位于读取器40内，或备选地，可以固定到基板36、72的外表面。温度控制元件58是可独立于温度控制元件54控制的。如果需要，温度控制元件58的每个部件可以是可独立于温度控制元件58的其他部件控制的。

该实施例的优点在于与第一组温度控制元件相比，附加组温度控制元件可以向不同组的热区提供不同温度和/或在热区之间提供不同间距。

第五实施例

第五实施例是第一、第二、第三或第四实施例中的任一个的扩展，其中温度控制元件是辐射型温度控制元件，与前述实施例的传导型温度控制元件形成对比。如图8所示，辐射型温度控制元件可以被定位在上基板36和下基板72的内部或外部。在该第五实施例中，上表面上的辐射型热控制元件62a、62b服务向器件增加热量的目的。它们可以由吸收来自外部辐射源(未示出)的辐射能量的材料或结构组成，例如，染料、颜料、油墨、油漆、涂料或其它多层结构。由元件62a、62b吸收来自外部辐射源的辐射能量，因此元件62a、62b被加热以向热区提供热量。上基板36应当优选对来自辐射能量源的辐射基本上是透明的，使得对辐射热量的吸收被限制在所述元件本身上，而不是广泛地跨基板的表面。在该实施例的一个实施方式中，基板包括薄玻璃片，因此辐射源应当优选地在玻璃基本上对其透明的波长处进行辐射，例如在300-2500nm范围内的可视和近红外波长。在其它实施方式中，可以使用其他基板材料，并且根据辐射源的光谱透射率来调节辐射源的光谱分布。可以添加可选层64以将辐射热量从远离相对于相对基板上的热控制元件的区域反射回去。该层64可以如图8中所示地位于在内部，或在外部(例如在上基板36的外表面上)，并且可以由对辐射热量源的光谱范围高度反射的材料或结构构成，例如，油墨、油漆和含有二氧化钛、硫酸钡或金属膜的涂层或其它多层结构。

在该实施例中，辐射型热控制元件被归类为高度相互作用的，因此位于下基板72上的元件66a、66b、66c服务从第二热区去除热量的目的。这些元件应当优先将热量从EWOD器件辐射掉，优选地，辐射到冷辐射源，诸如，冷表面。冷表面用作辐射散热器，并将很少的能量辐射回该器件。这些元件应具有高的热发射率，以便尽可能高效地辐射热量，并可由高发射率油墨、油漆或其他层组成。可以添加可选层68以减少从上表面上的与热源相对的区域辐射掉的热量。该层68应由低热发射率材料(如导电金属或半导体或其他低发射率的油墨或油漆)组成。

下表面上的热量控制元件也可以被归类为较不强烈的相互作用并服务向下基板72添加一部分热量的目的。在这种情况下，上面描述的用于上基板36上的辐射型加热元件的讨论依然适用。

该实施例包括在上基板36或下基板72上的任意数量个辐射型热控制元件的任何组合。

第六实施例

前述实施例1-5中的任一个的器件可以被布置成改变包含在流体间隙35内的至少一个液滴的温度。这可以通过如图9所示在加热区74和76之间经由电润湿力来移动液滴4来实现。图9是上述EWOD器件的示意图。区74由与EWOD器件的一个基板热接触的温度控制元件来限定，且区76由与另一基板热接触的温度控制元件来限定。对于图3(a)的EWOD，例如，温度控制元件52a、52b可以限定区74，且温度控制元件50a、50b可以限定区76；这些区垂直于图3(a)的纸面延伸。区74可以处于与区76不同的温度——例如，区74可以对应于图4的热分布中所示的温度峰值，且区76可以对应于图4的热分布中所示的温度最小值。可选地并且优选地，热区可以被布置成在垂直于液滴的移动方向的方向上具有高密度。在一些实施例中，液滴可以使用并联的EWOD驱动电极(图9-12中的正方形所示)按以下方式来移动：跨热区流动(如图9所示)、在相邻的热区之间往复运动(如图10、11和12所示)或上述移动的组合。

在本发明的EWOD器件中有可能同时处理多个液滴，例如，如图9和12所示。备选地，可以一次处理单个液滴。

第七实施例

实施例1-6中的任一个的器件可以被配置成提供不同温度的多个热区。提供多个热区74和76以在EWOD器件的流体间隙内允许一定范围的热条件。借助于电润湿力将液滴4移动通过不同的热区，以便执行例如，DNA扩增技术(诸如聚合酶链式反应(PCR))或需要温度循环和/或温度控制的其他生物化学测定。

应该理解，本发明不限于上述实施例。例如，在附图中示出，温度控制元件被规则地间隔开，导致区74、76彼此规则地间隔开，但是本发明不限于此。

工业实用性

所描述的实施例可以用于提供增强的EWOD器件。EWOD器件可以形成芯片上实验室系统的一部分。这样的器件可用于操纵、反应和感测化学、生化或生理材料。应用包括医疗诊断测试、材料测试、化学或生化材料合成、蛋白质组学、用于在生命科学和法医学中进行研究的工具。

Claims

1.一种EWOD器件，包括彼此间隔开的第一基板（36）和第二基板（72），以限定在第一基板和第二基板之间的流体间隙；

其中所述器件至少包括M个第一温度控制元件（52a,52b;54a,54b）和N个第二温度控制元件（50a,50b），用于在流体间隙中限定(M+N)个相应可控温度区，所述第一温度控制元件与第一基板热接触并沿平行于流体间隙的平面的方向彼此偏移，且所述第二温度控制元件与第二基板热接触并沿平行于流体间隙的平面的方向彼此偏移；

其中，所述第一温度控制元件相对于所述第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向偏移；

并且，其中第一温度控制元件和第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向间隔开，使得多个可控温度区的一个区内的温度由限定该区的温度控制元件和至少一个其他温度控制元件确定。

2.根据权利要求1所述的EWOD器件，其中所述第一温度控制元件位于所述第一基板（36）和流体间隙之间。

3.根据权利要求1所述的EWOD器件，其中所述第一温度控制元件位于所述第一基板（36）的外表面上。

4.根据权利要求1、2或3所述的EWOD器件，其中流体间隙（35）与第一温度控制元件之间的垂直于流体间隙的平面的距离不同于流体间隙（35）与第二温度控制元件（50a,50b）之间的垂直于流体间隙的平面的距离。

5.一种用于EWOD器件的读取器（40），所述EWOD器件包括彼此间隔开的第一基板（36）和第二基板（72），以限定在第一基板和第二基板之间的流体间隙；

其中所述读取器至少包括M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件（50a, 50b），所述M个第一温度控制元件和N个第二温度控制元件被定位为使得当EWOD器件插入读取器时，所述第一温度控制元件与所述EWOD器件的第一基板热接触且所述第二温度控制元件与所述EWOD器件的第二基板热接触，用于在EWOD器件的流体间隙中限定（M+N)个相应可控温度区，第一温度控制元件沿平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向彼此偏移，且第二温度控制元件沿平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向彼此偏移；

其中所述第一和第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向间隔开，使得多个可控温度区的一个区内的温度由限定该区的温度控制元件和至少一个其他温度控制元件确定。

6.根据权利要求1、2或3所述的EWOD器件或根据权利要求5所述的读取器，其中所述第一温度控制元件是加热元件，且所述第二温度控制元件是冷却元件。

7.根据权利要求1、2或3所述的EWOD器件或根据权利要求5或6所述的读取器，其中所述第一温度控制元件是彼此独立可控的。

8.根据权利要求1、2或3所述的EWOD器件或根据权利要求5或6所述的读取器，还包括：至少一个第三温度控制元件（56,58），该第三温度控制元件与第一基板（36）和第二基板（72）之一热接触，第三温度控制元件是可独立于所述第一温度控制元件和所述第二温度控制元件控制的。

9.一种控制EWOD器件内的温度的方法，所述EWOD器件包括彼此间隔开的第一基板（36）和第二基板（72）以限定在第一基板和第二基板之间的流体间隙（35），所述方法包括：

使用M个第一温度控制元件（52a,52b;54a,54b）和N个第二温度控制元件（50a, 50b）来控制流体间隙内的（N+M）个可控温度区的温度，每个区由相应的一个温度控制元件来限定，第一温度控制元件与第一基板热接触并沿平行于所述流体间隙的平面的方向彼此偏移，且所述第二温度控制元件与第二基板热接触并沿平行于所述流体间隙的平面的方向彼此偏移，其中所述第一温度控制元件相对于所述第二温度控制元件沿平行于所述流体间隙的平面的方向偏移，并且其中第一温度控制元件和第二温度控制元件沿平行于流体间隙的平面的方向间隔开，使得多个可控温度区的一个区内的温度由限定该区的温度控制元件和至少一个其他温度控制元件确定；

其中所述方法包括使用至少一个第一温度控制元件和至少一个第二温度控制元件来控制流体间隙中的区的温度。

10.根据权利要求9所述的方法，包括使用温度控制元件在EWOD器件的流体间隙中创建至少两个不同温度的区。

11.根据权利要求9或10所述的方法，包括使用温度控制元件在EWOD器件的流体间隙中创建在平行于EWOD器件的流体间隙的平面的方向上限定的热梯度的区域。

12.一种在EWOD器件中执行液滴操作的方法，所述方法包括：

使用根据权利要求9、10或11所述的方法控制在EWOD器件的流体间隙内的各区的温度，以在流体间隙内产生期望的温度分布，使得流体间隙包含第一温度的第一区和第二温度的第二区，其中第二温度不同于第一温度；

将液滴移动到流体间隙中的第一区；以及

将液滴移动到流体间隙中的第二区。

13.根据权利要求12所述的方法，包括将液滴保持固定在第二区处。