CN108367488A - 用于液相中三维增材制造的方法、系统和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过3D打印制造结构的方法，所述方法包括以下步骤：在平台(8)上挤出聚合物以形成所述结构，其特征在于，在液相(12)中挤出所述聚合物，并且形成所述结构，以及其中配制所述液相以修改正在制造的结构。

Description

用于液相中三维增材制造的方法、系统和设备
技术领域
本发明涉及用于材料沉积的方法、系统和设备。本发明尤其涉及用于制造三维结构的方法、系统和设备。
背景技术
三维(3D)打印是涉及逐层沉积材料以创建3D对象的增材工艺。这种增材工艺可以通过多种方法完成，包括颗粒材料沉积(通常通过激光烧结将颗粒的初始沉积熔合成层，然后降低并进一步构建)、光聚合(大量(a vat of)UV-反应液体暴露于受控照明下，使液体硬化并形成构建成模型的层)和挤出沉积(通过挤出机开口挤出材料到表面上)。3D打印应用在许多行业，创建结构的尺寸从微米级到米级。
熔融丝制造，也称为挤出沉积3D打印，其涉及通过沉积立即融合成固体物质的小颗粒或小珠来制造模型。在大多数情况下，打印机包含X、Y和Z载台(stage)。X和Y载台由步进电机独立控制，将挤出机头定位在X和Y轴的平台上。Z载台控制挤出机在Z轴或正在创建的结构的平台上的位置。降低该平台允许将连续的层添加到生长的结构中。相反，挤出机可以升起。打印机加热挤出机，温度取决于所使用的材料。
US2015057786描述了一种3D打印机设备及其使用方法，用于打印制造组织和器官的3D结构。打印机设备包括用于将润湿剂施加到以下一个或多个上的构件：打印机载台；接收表面、沉积孔、生物墨水、支撑材料或打印结构。润湿剂可以是水、组织培养基、缓冲盐溶液、血清或其组合。润湿剂与由生物打印机分配的生物墨水或支撑材料同时或基本上同时或在此之前施用。
WO 2014/194180也描述了一种打印方法，以及用于将细胞放置在表面上的装置，其包括：细胞单层或生物材料表面；一个或多个打印机尖端；用于保持所述一个或多个打印机尖端的盒；以及三轴运动控制系统，所述三轴运动控制系统构造成相对于所述细胞单层或生物材料表面在三维中移动所述盒。还描述了执行它的打印平台。WO 2014/194180也似乎描述了当将打印机尖端放置在水性膜下时使用打印机构建构造物。
WO 2015/017421似乎公开了一种使用3D打印制造比如生物组织或组织工程支架的结构的方法，其中打印方法包括制造组织支架的支撑浴，其也提供二价阳离子用于交联打印材料。此外，在EP1517778B中讨论了在用于产生快速成型的方法中交联剂的使用浓度；而DE102012100859A公开了一种用于产生和打印含有活细胞的3D结构的方法，其可以包括在高密度液体中打印。
WO 216/019435似乎公开了一种增材制造装置，其包括沉积头以将第一材料挤出到容纳第二材料的储存器中，其中被制造的物体的至少一部分浸没在第二材料中。此外，第二材料(流体)可以从储存器再循环并返回。该文献似乎也公开了储存器受温度控制，并且不同的流体可以在挤出机内混合。
(i)US2015057786，(ii)WO 2014/194180，(iii)WO 2015/017421，(iv)EP 1517778和(v)DE 102012100859中描述的3D打印机和方法相关的问题在于它是不可能通过自由操纵制造环境来影响或控制所制造的结构。在(i)中，使用润湿剂是为了减少打印过程中的蒸发；在(ii)中所述方法是为细胞在表面上的沉积提供合适的条件；对于(iii)通常通过化学处理去除支撑浴并导致打印机堵塞；(iv)该方法讨论了创建聚合物并添加染料以改变颜色；(v)该方法涉及挤压成为结构提供支撑的稠密液体，而不是改变结构的性质。WO 2016/019435的装置的问题在于，该方法涉及挤出成具有为正在制造的结构提供支撑的密度的液体，而不是改变结构本身的性质。该方法仅使用一种溶液，该溶液可循环使用以保持溶液的水平，以便可以淹没最后打印的图层。
本发明的目的是克服至少一个上述问题。
发明内容
为了解决当前3D打印机的问题，申请人开发出了能够使可扩展(scalable)技术平台制造可重现的器官特异性生物相容性3D生物聚合物水凝胶(例如海藻酸盐、胶原、壳聚糖、纤维蛋白等)的3D打印机。本文所述的3D打印机将使用户能够创建例如用于干细胞生物学的干细胞生态位(niches)，并且对于设计更好的药物筛选模型、使用更少的动物和开发用于基因组以外的个人药物的方法具有广泛的意义。具有进一步扩展到柔性电子器件、生物传感器等等的潜力。
所述方法基于具有多种注射器能力的传统喷嘴注射以便在空气或液体中打印不同的材料，包括用于例如血管化的细胞和管。本文所述的方法的主要优点在于，在液体环境中打印使用户能够调整材料的特性——以微米分辨率实时调整打印的物理、化学和生物功能特性——以便将可重现的微型组织打印到各种容器中，包括陪替氏培养皿(petridishes)或细胞培养皿，以及与许多生物医学鉴定工具兼容的多孔板(12、24、36、48、72、96等)。此外，本发明的打印机是温度可控的流体交换系统，由于可以实时地修改(modify)液体(例如，温度、pH值、离子、染料、交联剂、药物、生长因子、酶、细胞外基质成分)，其提供了无限范围的打印可能性。此外，它允许在打印过程中调整最佳细胞恢复和生长的环境。3D打印可以进一步与微接触光刻相结合，以提高分辨率并增加化学功能，使用模具、图章等。打印机占地面积经过设计，可以将其放置在层流罩内，因此可以很容易地整合到细胞培养实验室中，或者可以通过定制外壳进行制造和销售。本文所述的3D打印机还可能为复杂的分级器官型组织创建精确的多材料支架。
根据本发明，如所附权利要求所述，提供了一种用于3D打印机的流体交换系统(1)，所述流体交换系统(1)包括：适用于支撑液相(12)的平台(8)，用于打印至少一种聚合物的挤出机(2)，用于将流体输送到平台(8)的至少一个流入口(7)；用于从平台(8)中移除流体的至少一个流出口(9)；和至少一个储存器(40)，以将流体供应到平台(8)以创建液相(12)。
根据本发明，如所附权利要求所述，提供了一种流体交换系统(1)，其用于根据下述方法通过3D打印制造结构的方法中，所述流体交换系统(1)包括：适用于支撑液相(12)的平台(8)，用于打印至少一种聚合物的挤出机(2)，用于将流体输送到平台(8)的至少一个流入口(7)；用于从平台(8)中移除流体的至少一个流出口(9)；和至少一个储存器(40)，以将流体供应到平台(8)以创建液相(12)。
优选地，平台是温度调节的。
优选地，平台可以加热到包括(inclusive)10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃和160℃。
优选地，平台可以从室温冷却至10℃。
优选地，至少一种聚合物和流体可以同时输送到液相。
优选地，挤出机还包括另外的流入管，用于在液相挤出之前输送第二聚合物或另外的流体以与至少一种聚合物混合。
优选地，可以进一步调节液相的至少一个参数以控制打印的聚合物的物理、生物功能、化学和/或机械性能。更优选地，液相的至少一个参数选自温度、pH、离子浓度、染料、交联剂、药物、生长因子、酶、细胞外基质组分或细胞。
优选地，受控聚合物的物理性质选自粘度、刚度、模量、机械性能、弹性、粘弹性、硬度、润滑性、溶胀性、尺寸、均匀性、组成、孔隙率、维度、可调节的亲水性、可调节的溶胀性、耐溶解性、可调节的降解性、药物洗脱、聚合物链的电荷(中性、离子、两性、两性离子)、交联之间的数均分子量、网孔尺寸。
优选地，受控聚合物的化学性质选自交联状态、合成、解离、异构化、氧化、还原、分解、置换络合、聚合、催化状态、光化学、取代、消除、加成。
优选地，受控聚合物的生物功能特性选自惰性、抗真菌、抗细菌、抗炎、抗感染、生长因子、代谢剂、能量释放剂(例如葡萄糖)、激素、类固醇、镇痛剂、镇痛剂、麻醉剂、抗抑郁药、惊厥药和抗惊厥药。
优选地，受控聚合物的机械性能选自弹性、粘弹性、硬度、润滑性和溶胀性。
优选地，平台是能够适用于具有入口和出口的流体交换系统的容器、陪替氏培养皿、细胞培养皿、多孔板、载玻片或任何器皿。
优选地，流体选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物、油基流体、脂质、甘油。
根据本发明，如所附权利要求所述，提供了一种包括如上所述的流体交换系统的3D打印机。
根据本发明，如所附权利要求所述，提供了一种通过3D打印制造结构的方法，所述方法包括以下步骤：挤出至少一种聚合物以在平台上形成结构，其特征在于，所述至少一种聚合物被挤出，所述结构在液相中形成，并且其中所述液相配置成在制造过程中实时控制液相中的流体交换而修改所制造的结构的物理、化学、机械和生物功能特性。
优选地，所述液相包含在制造所述结构的平台区域内。
优选地，配制所述液相以包含选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物等的至少一种组分。
优选地，所述液相的至少一个参数可以通过主动替换或添加组分到液相中来实时修改，以修改正在制造的结构。更优选地，所述参数选自温度、pH、离子浓度、染料、交联剂、药物、生长因子、酶、细胞外基质组分或细胞。
优选地，所述液相可以通过添加原核细胞和/或真核细胞进一步修改。
优选地，所述制造的结构选自水凝胶、生物组织、微组织、分级器官型组织、支架、生物材料、有机材料、复合材料、纳米材料、包封材料、药物递送颗粒、药物洗脱材料、染料、荧光标签、量子点、细胞、硅藻。
优选地，平台是能够适用于具有入口和出口的流体交换系统的容器、陪替氏培养皿、细胞培养皿、多孔板、载玻片或任何器皿。
优选地，平台的基部用牺牲启动裙(sacrificial priming skirt)预先调节。优选地，所述平台进一步包括在其上打印牺牲启动裙的层或基部，所述层或基部由载玻片或板、塑料片、砂纸、滤纸、聚乳酸(PLA)、另外的陪替氏培养皿或细胞培养皿等组成。
优选地，聚合物选自以下的一种或多种：单体、共聚物、均聚物、多聚物、天然或合成的，比如水凝胶、海藻酸盐、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、聚(乙二醇)、合成水凝胶、透明质酸、嵌段共聚物。
优选地，挤出机还包含选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物等的溶液。
优选地，至少两种聚合物在挤出机中组合。
优选地，挤出机是注射器、具有柱塞的注射器、注射泵或其它合适的泵设备、料筒(cartridge)、管。
优选地，挤出机是具有选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30的针规(needle gauge)的注射器。
优选地，挤出机的开口的形状可以控制来自挤出机的打印物的形状。
优选地，挤出机的开口的形状构造成打印选自实心管、空心管、星形挤出物、正方形、圆形、多边形的结构。
优选地，所述方法进一步包括提供用于控制将交联剂递送至液相或挤出机的构件。
优选地，所述方法还包括用于控制液相中的流体交换的构件。
优选地，所述方法还包括用于控制聚合物的挤出速率的构件。
优选地，所述方法进一步与微接触光刻和/或光聚合组合。
流体交换系统与3D打印机兼容，并且允许在打印结构时改变交联溶液，从而使得例如用户能够调整结构的物理、化学和生物功能特性，并且引入物理、化学和生物功能特性梯度。调整化学性质可以通过影响所制造的结构来实现，因为它响应于pH的变化、缓冲剂或介质的离子强度、溶剂组成和所使用的分子种类。本文所述的方法和流体交换系统允许用户在用于液相和挤出机的泵运行时将稳定的结构打印到容器中。
本文所述的方法和流体交换系统的优点是：
1.在液体中打印对任何水凝胶更好，因为它能保持其含水量和特性。
2.液相可以调整用于任何水凝胶，也可以调整用于其它聚合物(特定化学品)。
3.液相可用于聚合或改进聚合。
4.液相可以含有交联剂。
5.液相可以包含蛋白质、染料或任何需要修饰的元素，化学或物理地改进打印的聚合物。
6.可以改变液相的物理参数(pH、温度等)以化学或物理地改进打印的聚合物。
7.液相特性可以在每层的打印过程中调整，也可以在同一层(梯度)内调整。
8.可以在挤出机内(例如注射器)对聚合物进行修饰以改变聚合物的物理、化学和/或机械性能。
9.聚合物可以与注射器/挤出机内的其它聚合物组合。
10.挤出机的末端可以修改以打印许多不同形式的结构，例如实心管、空心管、星形等。
可以在细胞培养中使用的典型基质上打印，比如玻璃、塑料、金属，和其它水凝胶、生物聚合物、生物材料和单细胞或多细胞层。
离子浓度和温度介导的交联都可以通过软件或挤出过程中的手动控制通过控制挤出速度和打印速度来实现。挤出材料的形状进一步取决于注射器尖端的物理参数(量规、平面或斜面端、开口形状等)。打印和流体交换的所有参数均可通过软件、脚本或在打印过程中手动控制。本发明涉及一种集成流体交换3D打印机。
本发明具有加热载台和流体交换系统，并且已经用于在液体中打印例如海藻酸盐-明胶的多层3D结构。液体的组成对于确保3D结构形成是重要的；在空气或水中打印不会形成稳定的结构，但是，在精确混合的交联溶液中打印却可以。申请人已经进一步证明了本文所述的方法和流体交换系统允许在多种类型的容器中进行打印，包括多孔板、大的池、集成的宏观到微流体(macro-to-micro fluidics)、陪替氏培养皿等。
本文所述的系统可以改装成商用打印机。
本文所述的流体交换系统的一个优点是海藻酸盐-明胶和氧化的海藻酸盐-明胶支架的优化例如可以通过控制打印过程中的交联、比率、打印速度、挤出速度、喷嘴尺寸、粘度等实现。
通过在其上打印牺牲启动裙来对平台进行预处理的优点是它改进了正在打印的结构的粘附性和稳定性。
在说明书中，术语“启动裙”应该理解为是指沉积或打印在平台表面上的聚合物或水凝胶层，并且其是正在制造的结构的轮廓。所述裙还有助于确保打印的聚合物或水凝胶牢固地附着到平台或层或基部的表面，并且还稳定所得到的结构。所述裙通过使聚合物或凝胶开始流动通过挤出机来填充挤出机。它也允许聚合物或水凝胶有粘附到平台上的时间，其通常需要几秒钟，然后才开始打印结构、构造或支架。所述启动裙可以在空气或溶液中打印，然后在溶液中打印制造的结构。所述启动裙有利于制造结构的附着和稳定化，这允许结构本身从平台(或者从打印装置内，或者从层或基部或陪替氏培养皿，或者从其打印所在的任何物体)移动或移出或者在打印装置上从一个位置到另一个位置。例如，可以在支撑平台上制造单独的结构，该支撑平台用牺牲裙启动，并且将所述结构移动到96孔板，并且在每个孔中在分离的结构上测试分子。这允许将结构移动到板上而不是在打印装置中移动平台以测试分子。或者，可以直接打印到具有(或不具有，取决于聚合物和条件)启动裙的多孔板中，然后将多孔板从平台移动并将其放置在例如培养箱中。它允许用户拿起软物体(打印结构)，并直接从平台或层或基部移动它，而不会损坏打印结构。
在说明书中，术语“液相”应理解为是指聚合物挤出到溶液中。
在说明书中，术语“实时修改”应理解为是指可以在挤出过程期间修改参数，比如在流体交换和挤出步骤之间的反馈回路。所述修改可以由计算机系统通过预设程序或在打印过程中由用户手动控制。例如，挤出机的流速或缓冲液流入平台的速率，平台内挤出机或液体的温度，X、Y和Z平面中挤出机的速度和方向，添加试剂(物理、化学、生物功能的)到挤出机或平台(例如液相)。
在说明书中，术语“配制以修改结构”应理解为是指通过流体交换改变结构的物理、化学和生物功能特性。例如，任何能够改变物理化学或生物功能特性的水性或其它方式的溶液，或者包括但不限于缓冲液、细胞培养基、交联溶液、血清、含有离子的水溶液、蛋白质、药物等，或它们的组合或用作支持结构的挤出材料或复合材料。添加具有高类固醇浓度的液相会导致装载有类固醇的打印层，该类固醇稍后可在这个给定位置被细胞利用以生长或迁移得更快，例如流体相中交联浓度的增加将增加挤出聚合物的交联状态，导致在后续层处的更高密度的打印并且可以提供迁移线索至细胞或神经末梢。流体相中交联浓度的增加将增加挤出聚合物的交联状态，导致在后续层的更高密度的打印，并且可以给予细胞或神经末梢的迁移线索或产生局部密度，该局部密度可以改善打印(硬度)。
在说明书中，术语“修改的结构”应理解为是指并且包括改变结构的组成，改变结构的物理参数(比如通过控制交联速率、结构的机械性能、形貌、粗糙度)，化学改性(例如，向构成结构的聚合物添加官能团；控制结构的交联和表面化学)和生物功能改性(例如，蛋白质、药物、生长因子等添加到结构上)。
在说明书中，术语“微接触光刻”应理解为是指使用主聚二甲基硅氧烷(PDMS)印模上的浮雕图案以通过共形接触在基底的表面上形成墨水或蛋白质的自组装单层(SAM)的图案的软光刻的形式，如在微接触或纳米转移打印的情况下。其应用范围广，包括微电子学、表面化学和细胞生物学。
在说明书中，术语“聚合物”应理解为是指通常以任何组合方式使用的任何天然或合成聚合物，并且也可以理解为包含颗粒、纳米材料等的复合材料，聚乙二醇；合成水凝胶、透明质酸或任何可挤出的生物相容性材料和支架，具有有限的副产物和稳定性。
在说明书中，术语“水凝胶(hydrogel)”或“水凝胶(hydrogels)”可与“聚合物”互换，并应理解为是指亲水性和/或疏水性的天然、合成或杂化聚合物链的网络。水凝胶可以是均聚物(单个聚合物链)、共聚物(两个聚合物链)或多聚物(多个不同的聚合物链)。聚合物可以选自海藻酸盐、胶原、纤维蛋白、蚕丝、溶菌酶、合成水凝胶、聚(乙二醇)、(由Corning Life Sciences(康宁生命科学)生产和销售的Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)小鼠肉瘤细胞分泌的凝胶状蛋白质混合物)、钙调蛋白、弹性蛋白样多肽；多糖比如透明质酸(HA)、琼脂糖、葡聚糖、壳聚糖；蛋白质/多糖杂化物比如胶原蛋白/HA，层粘连蛋白/纤维素，明胶/壳聚糖和纤维蛋白/海藻酸盐；脱氧核糖核酸(DNA)；可降解和不可降解的合成聚合物如嵌段共聚物聚丙交酯-嵌-聚(乙二醇)-嵌-聚丙交酯(PLA-PEG-PLA)和聚(乙二醇)-嵌-聚丙交酯-嵌-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)二丙烯酸酯，含二硫化物的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG(SS)DA)，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)，丙烯酰胺(AAm)，丙烯酸(AAc)，(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAm)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)和聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(mPEGMA)；天然/合成的杂合体如PEG改性的肝素、葡聚糖、HA、纤维蛋白原、白蛋白；PNIPAm改性的胶原蛋白、壳聚糖和海藻酸盐；其它合成的肽改性蛋白质或多糖；聚(乙烯醇)(PVA)改性的天然聚合物。
在说明书中，术语“流动屏障”应理解为是指由具有不同网孔、孔或孔尺寸的网格、网孔或钉板(pegboard)组成的物理屏障。使用的孔的数量和尺寸取决于流体的速度(泵压力)或流体的密度。例如，如果在高压下从入口输送流体，则有必要使用流动屏障来打破流体流动，释放压力并确保流体在平台上的均匀分布。该“流动屏障”类似于用于减少流体中的湍流的挡板系统。例如，为了达到更高的压力，流动屏障可以具有减小的孔径，以便降低最大速度。为了实现低压流动，流动屏障可以具有更大的孔隙。或者，屏障可以一起移除。在挡板系统中，可以改变挡板的高度、挡板的厚度和孔隙率。流动屏障可以由适合于安全地支撑(例如惰性、稳定的)在打印过程的液相中使用的流体的任何材料制成。例如，流动屏障可以由聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或在固化时具有相似物理性质的聚合物构成。在本文所述的系统中，流动屏障的功能是控制流体从入口到液相以及从液相到流出口的流入和流出，同时避免打印过程的任何基于流体的扰动(例如拖曳、漂移、横向位移)。流动屏障的优点在于，它允许在打印时，在层打印之间或任何其它相关的打印步骤中，流体顺利地交换进出液相。
附图简述
参照附图，从下面对仅作为示例给出的实施例的描述中将更清楚地理解本发明，其中：
图1示出了本发明的流体交换系统。
图2示出了图1的流体交换系统的平面图，不具有可见的挤出机头。
图3示出了使用本文所述的流体交换系统的单层打印的一个实施例，其中单层打印在交联溶液中进行。
图4示出了使用本文所述的流体交换系统的多层打印品的一个实施例。在这种情况下，已在交联溶液中打印8层海藻酸盐-明胶以创建完整的三维物体。
图5A和5B示出了使用本文所述的流体交换系统的打印品的生物化学特性可以通过普通聚合物打印品(5A)和掺入品红染料(5B)而改变。
图6A和6B示出了改变打印材料的物理性质的一个实施例，在这种情况下，通过改变注射器量规(6A：14规格尖端；6B：27规格尖端)来改变打印材料的物理性质。
附图详述
材料和方法
打印机装备
任何‘自己动手’组装生物打印机的工具包都是现成的，比如UltimakerOriginalTM。3D打印机通常由带有可调节床的平台、由步进电机运行的X、Y和Z轴、将长丝推过加热喷嘴的挤出机头和挤出机组成。挤出机头位于连接在X轴和Y轴上的两根金属棒上，X轴和Y轴控制床周围的运动。床平台位于螺纹杆(Z轴)上，螺纹杆用于控制打印过程中的Z轴定位。本文使用的打印机的一个实施方案使用这些部件和修改用于注射器的挤出机构造。应该理解，本发明的系统可以用于其它打印机，比如RepRap(复制快速原型)打印机和2D打印机。RepRap打印机是开放式设计的3D打印机，采用免费软件许可证(GNU通用公共许可证)发布，并使用称为熔融丝制造(FFF)的增材制造技术来分层堆放材料。也可以在基于光聚合作用的3D打印机中用注射器注射聚合物，并用不同聚合物交换树脂浴(例如改变颜色)以影响打印结构。
现在转到图1，其示出了本发明的流体交换系统。具体而言，图1示出了本发明的流体交换系统的平面图，并且通常用标号1表示。流体交换系统包括挤出机头2和平台6。挤出机头2通常具有入口(隔室)3，出口(隔室)5和可选的入口(隔室)4。平台6通常包括流入口7、容器8和流出口9。挤出机头2在通过出口5挤出聚合物A/聚合物混合物B并进入容纳在容器6中的液相(打印区域)12之前储存聚合物A/聚合物混合物B。可选的入口4将聚合物B/聚合物混合物B(或另外的流体)供应到挤出机头2。储存在挤出机头2中的聚合物通常是如本文所述的形成水凝胶的聚合物。
使用所有3D打印机中常见的步进电机控制挤出机头2的位置。在大多数情况下，3D打印机包含X、Y和Z载台。由步进电机独立控制的X和Y载台将挤出机头2定位在平台6上方。z载台控制挤出机头2或其上正在创建结构的平台6的位置。降低平台6允许将连续的层添加到生长结构。3D打印机加热挤出机头2，根据所使用的材料部署温度。可以通过但不限于使用步进电机或注射泵等推动注射器以及本领域中通常使用的其它方法来控制挤出。或者，本文所述的流动系统可用于3D打印机，其中挤出机头固定且X、Y、Z载台控制平台移动。
现在转到图2，其示出了图1的流体交换系统1的平面图。由泵A控制的流入口7进入缓冲区16，由泵B控制的流出口9离开缓冲区16’。将液相(打印区域)12从缓冲区域16、16’分离出来的是流动屏障18、18’。流动屏障18、18’分别限定缓冲区20、20’，其控制通过系统1的流体的流动并优化流体交换而不影响打印过程。流动屏障18、18’包括限定尺寸的孔22或网孔，以在流体从流入口7流动到液相12时限制液流(current)和流体扰动，由此防止对打印物体的质量产生有害影响。
泵A、B由计算机30进行软件和反馈控制，其驱动打印过程。这样可以更加严格地控制流体交换，和例如水凝胶打印过程。与流体交换系统1相关联的两个泵系统可以将流体推动通过流入口7或者将流体牵引通过流出泵9，这取决于流体的性质和流体交换的速率以及打印物体所需的流量。例如，泵A、B的同时作用可以允许快速的流体交换或者更受控和恒定的流过液相12，用于在整个打印过程中对交联剂进行定期补充。这种双层泵系统对于建立梯度也非常有效。
缓冲区16和流动屏障18可以分别称为过滤器A和过滤器B，而缓冲区16’和流动屏障18’可以分别称为过滤器C和过滤器D。这四个过滤层建立了四个缓冲区16、16’、20、20’。过滤器A至D可以去除或者它们的尺寸和性质(例如，孔22的尺寸)随意定制以确保流体在打印区域上的有效交换。过滤器A至D可由在交换的流体中惰性且稳定的材料制成，包括纤维素、陶瓷、塑料、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰胺或本领域已知的任何其它过滤型材料，还可以是由例如以下材料制成的栅格形式，例如金属(不锈钢、钛、铝等)、聚氯乙烯(PVC)、聚乳酸(PLA，聚丙交酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或本领域已知的其它材料。
通过使用本领域已知的任何类型的泵或基于重力的液体交换装置来控制流体从流入口7到流出口9的流入和流出。流体的流入和流出可以通过使用两条或仅一条单一流动管线(例如仅流入口7)同时或按顺序地激活。本文所述的流体交换系统1中的流体交换过程的目的之一是在打印步骤期间提供液相的平滑过渡。另外，流体交换系统1可用于在打印过程完成或其它之后从平台6上清除任何残余物、碎片或过量未聚合的聚合物和流体。在主动3D打印过程的情况下，即当材料在实时挤出或修改时，流入口7和流出口9以及缓冲区16、16’针对液相类型的每个参数(例如温度、密度、流体体积)进行优化，以允许液相中的流体的最佳交换而不干扰过程中正在进行的3D打印。例如，对于主动打印，根据打印速度，需要低流量和低湍流条件。打印速度通过调节流速和控制流速的流动屏障特性来优化。在这种情况下，流动屏障可能具有小孔以提供低流动环境。根据在液相中使用的流体的类型，高度浓缩的溶液(例如交联剂)在平台上存在的液相的流体中的自然扩散可以是优选的，而在较高压力下的流入可以用于在后续步骤新的液相流入之前清洗掉液相中任何过量的先前的活性(active)流体。
打印
材料挤出
从挤出机头2本身挤出聚合物/水凝胶可以由两个独立的电机驱动。一个电机能够在挤出机头2的一个入口(隔室)内推动柱塞以挤出聚合物/水凝胶；每个电机能够在挤出机头2的相应入口(隔室)内推动柱塞，其中存在两个入口，每个入口存储聚合物/水凝胶溶液；和/或一个或两个电机适于施加力以通过挤出机头2以如上所述的运动混合或挤出一种或两种聚合物/水凝胶溶液。
聚合物/水凝胶从挤出机头2的挤出可以由能够推动注射器的柱塞的电机驱动。聚合物/水凝胶将从注射器尖端的端部挤出并且由开口的量规横向约束。图6A和6B示出了量规开口对挤出材料的尺寸的影响。图6A中的物体从14号量规尖端挤出，而图6B中的物体从27号量规尖端挤出。
加热
一旦已经选择流体并相应地测试，流体交换系统1的挤出机头2可以是注射器挤出系统(如图1所示)或泵，以及传统的熔融沉积系统。熔融沉积系统通常指导使用热端头彼此熔合的热塑性聚合物的连续层叠。热聚合物的逐层沉积确保了各层彼此融合，允许融合/沉积并确保最终产品的完整性。但是，在聚合物(水凝胶)的交联和聚合的情况下，该方法需要存在最佳的聚合环境以允许之前的层与新沉积的层交联。否则，将不会有足够的层间粘合来确保3D打印结构的最终完整性。图3和图4分别显示了成功的单层和多层打印品的实施例。图3显示了使用启动裙的实施例。图5A和图5B示出了在该实施例中，可以通过掺入品红染料(图5B)来改变打印品的生化特性。作为图1所示的挤出机头2的替代方案，挤出机头2可以任选地包括具有共同出口的两个单独的入口，其将允许比如聚合物混合物A和/或聚合物/聚合物混合物B的组分与交联剂和其它组分混合。入口3(也可以称为“隔室”)和挤出机头2(包括任何针)都可以加热。电压控制的加热器元件可以用于加热挤出机2或入口3(隔室)。
加热器元件可以是平坦的并且是刚性的或柔性的且保形的，例如，它可以是本领域已知的“Kapton绝缘柔性加热器”或“柔性硅酮加热器”或其它加热器。
加热器元件可以环绕挤出机头2(例如，注射器/管/隔室的本体)，并且可以通过将挤出机头2装入与加热器接触的导热保持器中来改善导热性。
可以使用3D打印机的电压输出或使用Raspberry pi/Arduino/外部电压源提供电压。热电偶可用于监测温度。比例-积分-微分(PID)控制器可以用作反馈回路以独立地为两个单独的入口(隔室)中的每一个或挤出机头2维持温度。
挤出机头2或两个分开的入口(隔室)的加热允许聚合物/水凝胶的粘度降低，确保聚合物/水凝胶不被卡住，并且可以均匀挤压。它允许调整聚合物/水凝胶的机械性能。加热的应用允许使用比通常在室温下可能挤出的刚度更高的聚合物。这些聚合物甚至在与浴中的交联溶液相互作用之前也可以帮助为打印提供机械稳定性。
移动
通常控制挤出机头2在X、Y和Z载台移动，与3D打印机中的任何其它挤出机头相同，并且移动机构可以从本领域已知的那些打印机获取。通常，所述机构由轨道系统、皮带、步进电机构成，并且本领域技术人员通常将其称为传动系统。这在这里描述：http://reprap.org/wiki/Category:DriveTrains。基本上，施加电压到步进电机，导致旋转，转换为沿着X、Y和Z载台的独立的线性运动。运动机制与计算机数控(CNC)路由器相同，其是与手持路由器相关的计算机控制切割机，用于切割各种硬质材料，比如木材、复合材料、铝、钢、塑料和泡沫，并且对于3D打印领域的技术人员来说是熟悉的。
流体浴
加热
平台6的加热提供了调整打印品的机械、生物功能和化学性质的途径，包括稳定正在制造的结构。加热元件可嵌入平台6的支撑结构中或集成在容器8本身中以加热液相12。
冷却
通过将系统1放置在冷藏室(冷冻室)、冰箱中，使用热交换系统、冰浴或通过空气或水流冷却、珀耳帖元件或本领域已知的其它方法可实现将平台6冷却至低于室温的温度。
交换(用于控制液相中的流体交换的手段)
平台6的液相12可以在挤出步骤之前/期间或之间改变，使用例如泵A、B，其使流体从储存器40经由流入口7移动到容器8并经泵B从容器8经过流出口9移动到废物容器。泵A、B通过计算机30进行电压控制和软件控制。液相12配备有使用分隔器18、18’的缓冲区16、16’、20、20’，所述分隔器18、18’具有限定尺寸的多个孔22或网格以及特定喷嘴以限制涡流形成并避免影响挤压质量。
流体交换过程是在挤出过程中由计算机30软件控制和反馈电路控制的。计算机30能够根据需要调整流体交换和挤出步骤。流体交换平台8可连接到多于一个的储存器以允许在注射到打印区域12之前将组分混合，允许在单次打印期间进行多种组合和变化。
另外，液相12可以用作打印结束时的pH中和步骤。液相12也可以用作清洗系统，以在新的打印之前清洁平台6，或者去除或抛光最终的打印(例如通过表面改性化学)。
在说明书中，术语“包含(comprise)、包含(comprises)、包含(comprised)和包含(comprising)”或其任何变体以及术语包括(include)、包括(includes)、包括(included)和包括(including)”或其任何变体认为是完全可互换的，并且它们应该提供尽可能最广泛的解释，反之亦然。
本发明不限于上文所述的实施例，而是可以在结构和细节上变化。

Claims (36)

1.一种通过3D打印制造结构的方法，所述方法包括以下步骤：挤出至少一种聚合物以在平台上形成结构，其特征在于，在液相中挤出所述至少一种聚合物，并且形成所述结构，以及其中所述液相配置成通过在制造期间实时控制液相中的流体交换来修改正在制造的结构的物理、化学、机械和生物功能特性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述液相包含在制造所述结构的平台区域内。
3.根据权利要求1所述的方法，其中配制所述液相以包含选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物等的至少一种组分。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中通过主动替换或添加组分到所述液相以修改正在制造的结构可以实时修改所述液相的至少一个参数。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述参数选自温度、pH、离子浓度、染料、交联剂、药物、生长因子、酶、细胞外基质组分或细胞。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述液相可以通过添加原核细胞和/或真核细胞进一步修改。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中制造的结构选自水凝胶、生物功能组织、微组织、分级器官型组织、支架、生物材料、有机材料、复合材料、纳米材料、包封材料、药物递送颗粒、药物洗脱材料、染料、荧光标签、量子点、细胞、硅藻。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中平台是能够适用于具有入口和出口的流体交换系统的容器、陪替氏培养皿、细胞培养皿、多孔板、载玻片或任何器皿。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中平台的基部用牺牲启动裙预先调节。
10.根据权利要求9所述的方法，其中平台还包括在其上打印所述牺牲启动裙的层或基部，所述层或基部由载璃片或板、塑料片、砂纸、滤纸、聚乳酸(PLA)、另外的陪替氏培养皿或细胞培养皿等组成。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自以下一种或多种：单体、共聚物、均聚物、多聚物、天然或合成的，比如水凝胶、海藻酸盐、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、聚(乙二醇)、合成水凝胶、透明质酸、嵌段共聚物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中挤出机还包含选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物等的溶液。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中至少两种聚合物在挤出机中组合。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中挤出机是注射器、具有柱塞的注射器、注射泵或其它合适的泵设备、药筒、管。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述挤出机是具有选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30的针规的注射器。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中挤出机的开口的形状可以控制来自挤出机的打印物的形状。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述挤出机的开口的形状构造成打印选自实心管、空心管、星形挤出物、正方形、圆形、多边形的结构。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，还包括提供用于控制将交联剂输送至所述液相或挤出机的构件。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，还包括用于控制液相中的流体交换的构件。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，还包括用于控制聚合物的挤出速率的构件。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，进一步结合微接触光刻和/或光聚合。
22.一种用于根据权利要求1的通过3D打印来制造结构的方法的流体交换系统(1)，所述流体交换系统(1)包括：适于支撑液相(12)的平台(8)、用于打印至少一种聚合物的挤出机(2)、用于将流体输送到平台(8)的至少一个流入口(7)；用于从平台(8)移除流体的至少一个流出口(9)；和至少一个储存器(40)，以将流体供应到平台(8)以创建液相(12)。
23.根据权利要求22所述的流体交换系统，其中所述平台是温度调节的。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的流体交换系统，其中所述平台可以加热到包括10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃和160℃。
25.根据权利要求22或权利要求23所述的流体交换系统，其中所述平台可以从室温冷却到10℃。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的流体交换系统，其中所述至少一种聚合物和流体可以同时输送至所述液相。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的流体交换系统，其中所述挤出机还包括另外的流入管，该另外的流入管用于输送第二聚合物或另外的流体以在液相中挤出之前与所述至少一种聚合物混合。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的流体交换系统，其中所述液相的至少一个参数可以进一步调节以控制正在打印的聚合物的物理、生物功能、化学和/或机械性能。
29.根据权利要求28所述的流体交换系统，其中所述液相的至少一个参数选自温度、pH、离子浓度、染料、交联剂、药物、生长因子、酶、细胞外基质成分或细胞。
30.根据权利要求28或29中任一项所述的流体交换系统，其中受控聚合物的物理性质选自粘度、刚度、模量、机械性能、弹性、粘弹性、硬度、润滑性、溶胀性、尺寸、均匀性、组成、孔隙率、维度、可调节的亲水性、可调节的溶胀性、耐溶解性、可调节的降解性、药物洗脱、聚合物链的电荷(中性、离子、两性、两性离子)、交联之间的数均分子量、网孔尺寸。
31.根据权利要求28或29中任一项所述的流体交换系统，其中受控聚合物的化学性质选自交联状态、合成、解离、异构化、氧化、还原、分解、置换络合、聚合、催化状态、光化学、取代、消除、加成。
32.根据权利要求28或29中任一项所述的流体交换系统，其中受控聚合物的生物功能特性选自惰性、抗真菌、抗细菌、抗炎、抗感染、生长因子、代谢剂、能量释放剂(例如葡萄糖)、激素、类固醇、镇痛剂、镇痛剂、麻醉剂、抗抑郁药、惊厥药和抗惊厥药。
33.根据权利要求28或29中任一项所述的流体交换系统，其中所述受控聚合物的机械性能选自弹性、粘弹性、硬度、润滑性和溶胀性。
34.根据权利要求22-33中任一项所述的流体交换系统，其中所述平台是能够适用于具有入口和出口的流体交换系统的容器、陪替氏培养皿、细胞培养皿、多孔板、载玻片或任何器皿。
35.根据权利要求22-34中任一项所述的流体交换系统，其中所述流体选自缓冲液、细胞培养基、交联溶液、含有离子的水溶液、蛋白质、药物、油基流体、脂质、甘油。
36.一种3D打印机，其包括权利要求22-35中任一项所述的流体交换系统。
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