CN108366999A - 使用哌苯甲醇治疗发育障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了通过施用哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗发育障碍的方法。所述方法可以用于治疗以下状况:诸如癫痫、Landau‑Kleffner综合征、Lennox‑Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月9日提交的美国临时申请序列号62/215,831;2015年10月6日提交的美国专利申请序列号14/876,110,现为美国专利号9,351,968;以及2016年5月5日提交的美国专利申请序列号15/147,429的优先权的权益,其每一个的整体内容通过引用并入本文。
技术领域
使用包含哌苯甲醇(pipradrol)、其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗有相应需要的受试者中的发育障碍的方法。
背景
哌苯甲醇是一种温和的中枢神经系统兴奋剂,其作用于多巴胺和去甲肾上腺素再吸收两者。它最初作为(Wm.S.Merrell Co of Cincinnati OH)销售,并且还与几种维生素如Elixir组合使用。哌苯甲醇当它在20世纪50年代中后期首次上市时被认为是“精力充沛的(energetic)”并且被用于肥胖症、发作性睡病和抑郁症。哌苯甲醇也已经用于产科和妇科实践的环境中,具有多重益处,例如改进恶心和呕吐、经前症状、产后精神病和更年期相关抑郁症,Kistner和Duncan,The New England Journal ofMedicine 254,507-510(1956)。
存在表明哌苯甲醇可以对儿童行为障碍具有一定功效的有限的证据。Oettinger,Diseases of the Nervous System 16,299-302(1955)。该报告得出这样的结论,哌苯甲醇的作用在于增加注意广度(attention span)和减少易怒,以及所导致的功能增加。然而,哌苯甲醇已经与副作用,诸如睡前焦虑和警觉相关。Fabing,Diseases of the NervousSystem 10-15(January 1955)。另外,尽管已经表明了一些抗惊厥活性,高剂量哌苯甲醇可能引起不协调的活动和共济失调,随后是震颤和阵挛性惊厥。在1962年Kefauver-Harris对FDA法案进行修改之后,哌苯甲醇是特别委员会评价以确定是否存在足够的安全性和功效以保留在被批准的药物中的数千种药物之一。该过程被称为药物有效性评价(the DrugEfficacy Study Initiative)或DESI。审查哌苯甲醇的委员会包括精神病学家KarlRickels,他已经发表了一项关于111名患有抑郁症的个体的研究,其中哌苯甲醇并不优于安慰剂(Rickels等,The Journal of Clinical Pharmacology 14,127-133;1974)。结果,哌苯甲醇被从FDA批准的药物注册表中去除。
对于治疗发育障碍包括Scn1a相关性障碍的改进方法仍然存在需求。
概述
治疗发育障碍的方法,所述方法通过将哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。
在实施方案中,提供了用于治疗发育障碍的方法,所述发育障碍包括癫痫(epilepsy)、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征,所述方法通过将哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。
在实施方案中,提供了用于治疗发育障碍的方法,所述发育障碍包括良性罗兰多癫痫(BRE)、难治性儿童癫痫(ICE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青年型肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛症(或韦斯特综合征)和Lennox-Gastaut综合征(LGS),所述方法通过将哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。
在实施方案中,提供了用于治疗发育障碍的方法,所述发育障碍特征为1型钠通道蛋白α亚基(Scn1A)相关性障碍。例如,SCn1A相关性障碍包括全面性癫痫伴热性惊厥附加症、难治性儿童癫痫伴全面性强直性阵挛性癫痫发作(intractable childhood epilepsywith generalized tonic-clonic seizures)、难治性婴儿部分性癫痫发作(intractableinfantile partial seizures,myoclonic-astatic epilepsy)、肌阵挛性-站立不能性癫痫(myoclonic-astatic epilepsy)、婴儿期严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonicepilepsy in infancy)、单纯型热性惊厥(simple febrile seizures)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿痉挛症(infantile spasms)、以及疫苗相关性脑病和癫痫发作(seizures),所述方法通过将哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。
本文描述的方法对于经历难治性癫痫发作、癫痫持续状态、运动不能发作、肌阵挛性癫痫发作、失神性癫痫发作或婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的受试者可以是特别有效的。
通常,哌苯甲醇或其衍生物以约0.1mg至约50mg的每天剂量范围被施用至被诊断为患有发育障碍的患者中。在实施方案中,婴儿可以以约0.2mg至约1mg的每天剂量范围被施用哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。在实施方案中,非婴儿的儿童可以以约1mg至约5mg的每天剂量范围被施用哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。在实施方案中,成人可以以约5mg至约10mg的每天剂量范围被施用哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。
详细说明
本文提供了用于治疗发育障碍的方法和组合物,所述方法和组合物通过将包含哌苯甲醇、其衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中,本文描述的方法和组合物包含哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。
在实施方案中,本文描述的方法可以用于治疗发育紊乱,所述发育紊乱包括癫痫、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征。在实施方案中,该方法包括治疗Dravet综合征。
在实施方案中,本文描述的方法可以用于治疗发育障碍,所述发育障碍包括良性罗兰多癫痫(BRE)、难治性儿童癫痫(ICE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青年型肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛症(或韦斯特综合征)、全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)和Lennox-Gastaut综合征(LGS)。
在实施方案中,本文描述的方法可以用于治疗发育障碍,所述发育障碍特征为1型钠通道蛋白α亚基(Scn1A)相关性障碍。例如,SCn1lA相关性障碍包括全面性癫痫伴热性惊厥附加症、难治性儿童癫痫伴全面性强直性阵挛性癫痫发作、难治性婴儿部分性癫痫发作、肌阵挛性-站立不能性癫痫、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、单纯型热性惊厥、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿痉挛症、以及疫苗相关性脑病和癫痫发作。
本文描述的方法对于经历难治性癫痫发作、癫痫持续状态、运动不能发作、肌阵挛性癫痫发作、失神性癫痫发作或婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的受试者可以是特别有效的。在实施方案中,障碍以难治性癫痫发作为特征。难治性癫痫发作(也被称为“不受控制”或“难治的”癫痫发作)是不能用常规治疗控制的癫痫发作。例如,受试者可能具有难治性癫痫或以难治性癫痫发作为特征的另一种障碍,或以癫痫持续状态为特征的障碍。癫痫持续状态是其中癫痫发作彼此跟随而在它们之间没有意识恢复的状况。因此,在实施方案中,所公开的方法用于治疗对一种或更多种常规疗法耐受的受试者。
本文描述的方法对于治疗儿童和婴儿以及对于治疗在婴儿或儿童期间发病的障碍可以是特别有用的。在实施方案中,所公开的方法的受试者是新生儿、婴儿、学步期儿童(toddler)、学龄前儿童、学龄期儿童、在两者之间的儿童(tween)或青少年。在实施方案中,受试者18岁或更年轻、12岁或更年轻、10岁或更年轻、8岁或更年轻、6岁或更年轻、4岁或更年轻、2岁或更年轻、1岁或更年轻。在实施方案中,受试者是超过十八岁的成人。
在实施方案中,发育障碍以与癫痫(epilepsy)相关的癫痫发作(seizures)为特征。在实施方案中,癫痫发作是与癫痫不同的非癫痫性发作(non-epileptic seizures,NES)或分离性癫痫发作(dissociative seizures)。非癫痫性发作包括有机非癫痫性发作和心因性发作(psychogenic seizures)。
癫痫是一种当脑中的神经细胞活动受到破坏时发生的,导致癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉和有时意识丧失的神经障碍。当患有没有明显原因的两次癫痫发作时,受试者可以被称为患有癫痫。癫痫可以在成人和儿童两者中发生,并且可以与特定综合征相关。因此,在实施方案中,受试者患有儿童癫痫综合征,诸如良性罗兰多癫痫(BRE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青年型肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛症(或韦斯特综合征)、或Lennox-Gastaut综合征(LGS)
在实施方案中,受试者未经历可诊断的癫痫发作,但表现出亚临床型放电,亚临床型放电指当用脑电图测量他们的脑波时的高比率的癫痫发作样活动。与这些癫痫发作样放电相关的癫痫综合征包括Landau-Kleffner综合征和慢波睡眠期间的持续性棘波活动。
在实施方案中,通过本文描述的方法和组合物治疗的发育障碍包括Scn1A相关性癫痫发作障碍。Scn1A相关性癫痫发作障碍包括轻度结果的单纯型热性惊厥(FS)和全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)至严重结果的Dravet综合征和难治性儿童癫痫伴全面性强直性阵挛性癫痫发作(ICE-GTC)。具体的SCn1A相关性癫痫发作障碍包括,但不限于,全面性癫痫伴热性惊厥附加症、难治性儿童癫痫伴全面性强直性阵挛性癫痫发作、难治性婴儿部分性癫痫发作、肌阵挛性-站立不能性癫痫、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、单纯型热性惊厥、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿痉挛症、以及疫苗相关性脑病。
在实施方案中,受试者患有智力发育障碍(intellectualdevelopmentaldisability)(TDD)诸如孤独症谱系障碍(ASD)。在实施方案中,所公开的方法的受试者患有癫痫和IDD或ASD障碍。伴有癫痫发作和癫痫的常见IDD和ASD包括,但不限于,脆性X综合征(FXS)、Rett综合征、Angelman综合征、Prader-Willi综合征、腭心面综合征(Velocardiofacial syndrome)、Smith-Lemli-Opitz综合征、神经连接蛋白(neuroligin)突变和起因于X连锁的无突触相关同源异型盒(aristaless-related homeobox,X-linked)(ARX)和Nueropilin 2(NRP2)基因突变的“interneuronopathies”。
在实施方案中,提供了用于治疗发育障碍的方法和组合物,所述方法和组合物通过将包含哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中,施用与哌苯甲醇或其衍生物或类似物结构上相关的化合物。此类化合物可以包括,例如,脱氧哌苯甲醇(desoxypipradrol)、二苯基脯氨醇、2-(二苯基甲基)吡咯烷或其药学上可接受的盐。
在所公开的方法中有用的哌苯甲醇、其衍生物、类似物和结构上相关的化合物包括化合物的任何形式,诸如碱(两性离子),药学上可接受的盐,例如,药学上可接受的酸加成盐,碱或盐的水合物或溶剂化物,以及无水物,并且还有无定形或结晶形式。
在实施方案中,可以使用氘化哌苯甲醇或哌苯甲醇衍生物的氘化形式。先前已经证明一些药物类别的药物的氘化改进了药代动力学(PK)、药效动力学(PD)和毒性谱。因此,富含氘的哌苯甲醇的使用也被预期并且在本文描述的方法和组合物的范围内。根据本领域已知的合成程序,氘可以被以合成方式掺入于任何位置以代替氢。例如,可以经由质子-氘平衡交换将氘掺入至具有可交换质子的多种位置,诸如胺N--H。因此,可以通过本领域已知的方法选择性地或非选择性地掺入氘以提供富含氘的哌苯甲醇。
富含氘的哌苯甲醇可以通过在分子中的给定位置处代替氢的氘的掺入百分比来描述。例如,给定位置处1%的氘富含意味着,给定样品中1%的分子在该指定位置处包含氘。氘富含可以使用常规的分析方法诸如质谱和核磁共振谱学来确定。在实施方案中,富含氘的哌苯甲醇意味着指定位置富含高于天然存在的分布(即,高于约.0156%)的氘。在实施方案中,氘富含是指,在指定位置处氘,例如,不少于约1%、不少于约5%、不少于约10%、不少于约20%、不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、或不少于约98%。在实施方案中,氘富含可以被定义为,在指定位置处氘,例如,多于约60%、多于约65%、多于约75%、多于约80%、多于约85%、多于约95%。
在实施方案中,哌苯甲醇或其药学上可接受的盐可以包括外消旋混合物,以及包含单独的各对映异构体的组合物。本文预期的组合物和方法与哌苯甲醇的外消旋混合物相比可以提供降低的给药频率、降低的不良事件和/或增加的功效。在实施方案中,与次要对映异构体相比,包含单独的各对映异构体的组合物和方法可以提供降低的给药频率、降低的不良事件和/或增加的功效。因此,例如,本文预期的是提供实质上不含R对映异构体的哌苯甲醇的S对映异构体或其药学上可接受的盐的组合物和治疗方法。在实施方案中,本文的方法和组合物包括实质上不含S对映异构体的哌苯甲醇的R对映异构体或其药学上可接受的盐。“实质上不含”意指组合物包含少于50%的次要对映异构体。在实施方案中,本文的组合物和方法可以包含少于约,例如,25%、15%、10%、8%、5%、3%、2%、或少于1%的次要对映异构体。
在实施方案中,方法和组合物包含(S)-哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。在实施方案中,组合物包含多于,例如,约75%、约85%、约90%、约95%、或约98%的(S)-哌苯甲醇。在实施方案中,组合物包含在,例如,约50%至约75%、约75%至约100%、约85%至约100%、约90%至约100%、或约95%至约100%之间的(S)-哌苯甲醇。
在实施方案中,本文的方法和组合物包含(R)-哌苯甲醇或其药学上可接受的盐。在实施方案中,组合物包含多于,例如,约75%、约85%、约90%、约95%、或约98%的(R)-哌苯甲醇。在实施方案中,组合物包含在,例如,约50%至约75%、约75%至约100%、约85%至约100%、约90%至约100%、或约95%至约100%之间的(R)-哌苯甲醇。
在实施方案中,哌苯甲醇或其药学上可接受的盐以范围从约0.001mg/kg有相应需要的患者的体重和约10mg/kg有相应需要的患者的体重,例如从约0.01mg/kg至2.0mg/kg的剂量每天施用至少一次。例如,剂量可以包括在约,例如,1mg至30mg、1mg至20mg、1mg至15mg、0.01mg至10mg、0.1mg至15mg、0.15mg至12.5mg、或0.2mg至10mg的范围内的哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的量,其中0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12mg、15mg、20mg、25mg、和30mg的剂量是具体的剂量实例。
通常,哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的剂量被每天一次或每天两次施用至有相应需要的患者。本文描述的方法和组合物可以提供降低的给药频率和降低的不良事件和/或增加的功效。在实施方案中,剂量是约,例如,0.1-20mg/天,或0.2-15mg/天,或0.5-10mg/天,或0.75-5mg/天,例如0.2mg/天、0.5mg/天、0.75mg/天、1mg/天、1.5mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、8mg/天、9mg/天、或10mg/天。在实施方案中,哌苯甲醇或其衍生物或类似物以每天一次在婴儿中以0.2mg至1mg的剂量或在成人中以1-20mg的剂量被施用。
提供了治疗发育障碍的方法,所述方法通过将有效量的哌苯甲醇或其药学上可接受的盐、其衍生物或类似物或者其组合施用至有相应需要的患者。有效量或治疗有效量可以是足以治疗、抑制或缓解发育障碍的一种或更多种症状诸如降低癫痫发作的频率或严重程度,降低行为异常(或以其他方式改进行为)的剂量;或提供期望的药理学和/或生理学效应,例如,降低、抑制或逆转一种或更多种引起神经功能异常的潜在病理生理机制、增加多巴胺水平或信号传送或其组合的剂量。精确的剂量将根据多种因素变化,诸如受试者依赖性变量(例如,年龄、免疫系统健康、临床症状等)。
在实施方案中,本文所述的方法有效降低、延缓或预防发育障碍特别是癫痫或Dravet综合征的一种或更多种其他临床症状。例如,可以将包含哌苯甲醇或其药学上可接受的盐、衍生物或类似物的组合物对特定症状、药理学或生理学指标的影响与未治疗的受试者或治疗之前受试者的状况进行比较。在实施方案中,在治疗之前在受试者中测量症状、药理学和/或生理学指标,并且同样在治疗开始之后测量一次或更多次。在实施方案中,对照是基于测量不患有待治疗的疾病或状况的一个或更多个受试者(例如,健康受试者)中的症状、药理学或生理学指标确定的参考水平、或平均值。在实施方案中,将该治疗与本领域已知的常规治疗的效果进行比较。
如本文描述的哌苯甲醇或其药学上可接受的盐、衍生物或类似物可以被认为是兴奋剂,因为它们“刺激”运动行为。这些效果可能会付出代价,因为在某些情况下,兴奋剂可能增加激动和焦虑、降低睡眠并抑制食欲。此外,许多人可能会成瘾,并具有滥用的可能性。在较高剂量时,兴奋剂可能诱发惊厥。在最简单的层面上,兴奋剂可能被认为与镇静剂(depressant)相反,而镇静剂诸如巴比妥类(barbiturates)和苯二氮卓类(benzodiazepines)可能具有稳健的抗癫痫活性。因此,通常认为某些兴奋剂可能是促惊厥剂,并且在发育障碍的治疗中通常可以被认为是被禁忌的。事实上,存在某些兴奋剂可能降低先前有癫痫发作史的患者、不存在癫痫发作的有先前脑电图(EEG)异常的患者中的惊厥阈值,并且很少降低没有癫痫发作史以及没有癫痫发作前的EEG迹象的患者中的惊厥阈值的一些临床证据。因此,本文描述的方法和组合物在被诊断为患有发育障碍的患者中出人意料地提供癫痫发作频率、癫痫发作严重程度或其组合的降低。
在实施方案中,提供了具有低剂量哌苯甲醇的组合物和治疗方法,使得为患者提供与发育障碍相关的一种或更多种有益效果,诸如降低的癫痫发作活动、降低的疲劳、增加的情绪、增加的注意力(concentration)、增加的行为控制和/或增加的认知能力。已知哌苯甲醇具有相对长的半衰期,这可能导致患者中延长的效果和药物积累。本文提供了给药方案,所述给药方案允许以潜在有限或实质上很少的负面副作用(例如惊厥和/或睡眠中断)有效治疗发育障碍。因此,本文描述的方法可以提供对发育障碍的治疗,这可以被认为是出人意料且意想不到的。例如,本文提供了治疗有相应需要的患者中的发育障碍的方法,所述方法可以不引起睡眠中断。在实施方案中,本文描述的方法可以提供对发育障碍的有效治疗而不中断慢波睡眠。在实施方案中,提供了治疗发育障碍而不引起失眠或入睡困难的方法。
所提供的方法还可以出人意料地且意想不到降低或预防有相应需要的受试者中的癫痫发作或其症状。所提供的方法可以降低或预防一种或更多种不同类型的癫痫发作。通常,癫痫发作可以包括惊厥、重复动作、异常感觉及其组合。癫痫发作可以被分类为局灶性癫痫发作(也被称为部分性癫痫发作)和全面性癫痫发作。局灶性癫痫发作仅影响脑的一侧,而全面性癫痫发作影响脑的两侧。特定类型的局灶性癫痫发作包括单纯型局灶性癫痫发作、复杂型局灶性癫痫发作和继发全面性癫痫发作。单纯型局灶性癫痫发作可以被限制或集中于特定的叶(例如,颞叶、额叶、顶叶或枕叶)。比起单纯型局灶性癫痫发作,复杂型局灶性癫痫发作通常影响一个半球的更大部分,但通常起源于颞叶或额叶。当局灶性癫痫发作从一侧(半球)扩散至脑两侧时,癫痫发作被称为继发全面性癫痫发作。特定类型的全面性癫痫发作包括失神性(也被称为癫痫小发作)、强直性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作(也被称为癫痫大发作)和阵挛性癫痫发作。
在实施方案中,与不存在治疗(例如治疗之前)相比,或与用可选的常规治疗的治疗相比较,本文描述的方法在治疗之后可以在受试者中降低癫痫发作的频率、降低癫痫发作的严重程度、改变癫痫发作的类型(例如,从更严重的类型至不太严重的类型)或其组合。
认为所公开的化合物诸如哌苯甲醇、其药学上可接受的盐、衍生物和/或类似物可以作为唯一的活性剂用作单一疗法。在实施方案中,提供了使用以药学上可接受的载体的哌苯甲醇或其药学上可接受的盐治疗发育障碍的方法。在实施方案中,治疗发育障碍的方法包括与一种或更多种其他活性化合物组合施用哌苯甲醇、其药学上可接受的盐、衍生物和/或类似物。组合疗法可以包括将活性剂在同一混合物中一起施用或者以单独的混合物施用。在实施方案中,药物组合物包含两种、三种或更多种活性剂。在实施方案中,该组合对疾病或障碍的治疗产生多于加性效应的效应。因此,提供了利用剂的组合的发育障碍治疗,所述剂的组合可以提供增强功效的协同效应。
在实施方案中,化合物与用于癫痫发作、癫痫或本文公开的其他障碍之一的常规疗法组合施用。例如,用于癫痫发作和癫痫的常见的常规疗法包括抗癫痫药物和非抗癫痫药物治疗,诸如低碳水化合物饮食(例如,生酮饮食,诸如经典饮食、中链甘油三酯(MCT)饮食、改良阿特金斯饮食(Atkins diet)(MAD)、和低血糖指数治疗(LGIT))、静脉内免疫球蛋白、类固醇、排除饮食、外展神经刺激(valgus nerve stimulation)、corticetomy和多处软脑膜下横切术。
可以与哌苯甲醇组合使用的常用的抗癫痫和抗惊厥活性化合物包括,但不限于,乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、乙酸艾斯利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝基安定(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
在实施方案中,所公开的方法包括将哌苯甲醇与加波沙朵组合施用至受试者。在所公开的方法中有用的加波沙朵、其衍生物、类似物和结构上相关的化合物包括该化合物的任何形式,诸如碱(两性离子),药学上可接受的盐,例如,药学上可接受的酸加成盐,碱或盐的水合物或溶剂化物,以及无水物,并且还有无定形或结晶形式。在实施方案中,哌苯甲醇或其衍生物与加波沙朵或其衍生物的共疗法与施用单独的任一化合物相比有效地降低受试者中的癫痫发作频率或严重程度。在实施方案中,与单独施用的化合物相比,共疗法产生多于加性结果的结果。
通常,例如,所公开的方法中有用的剂型可以包括在以下范围内的剂量的加波沙朵、其衍生物、类似物和结构上相关的化合物:0.1mg至20mg、1mg至15mg、5mg至20mg、7.5mg至25mg、或10mg至30mg、或12.5mg至20mg、或15mg至25mg、或10mg至40mg、或5mg至50mg、或22.5mg至60mg、或25mg至50mg,具有1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、和100mg的剂量。通常,此类剂量每天一次、每天两次或每天三次或者每隔一天被施用至例如人类。
示例性口服剂型可以包含约2.5mg至约30mg加波沙朵。在实施方案中,加波沙朵呈结晶形式。在实施方案中,药物可以包括以下有效量的加波沙朵:从2.5mg至20mg,诸如2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg、或18mg至20mg,例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、或20mg。示例性实施方案可以包括约5mg至约20mg的结晶加波沙朵,诸如加波沙朵的盐酸盐。在实施方案中,24小时期段内施用至受试者的总量是1mg至50mg。在实施方案中,受试者可以以低剂量开始并且剂量递增。以这种方式,可以确定药物在受试者中是否耐受良好。儿童的剂量可以比成人的剂量低。
在实施方案中,诸如组合疗法,儿童的加波沙朵的剂量可以是0.1mg/kg至1mg/kg,并且哌苯甲醇的剂量可以是0.01mg/kg至0.lmg/kg。加波沙朵和哌苯甲醇的重量/重量比率可以是10比1。然而,基于活性药物成分(API)的毫克数的给药比率,加波沙朵比哌苯甲醇的范围可以分别是从0.1比1至100比1。
通过在一定时间段之后与基线相比显示癫痫发作频率的降低(例如,多于50%),可以建立本文发育障碍(例如,SMEI或Dravet综合征)的有效治疗。例如,在1个月的基线时间段之后,患者可以在2个月的双盲时间段期间随机被分配哌苯甲醇或安慰剂作为标准疗法(诸如丙戊酸盐和氯巴占)的附加疗法。主要结果测量值可以包括对哌苯甲醇和对安慰剂的响应者百分比,其被定义为与基线相比在双盲时间段的第二个月期间,已经经历了阵挛性(或强直性阵挛性)癫痫发作频率的至少50%的降低。在双盲时间段期间出现癫痫持续状态的患者可以被视为无响应者。次要结果可以包括双盲时间段的第二个月期间阵挛性(或强直性阵挛性)癫痫发作的绝对计数(归一化为30天,将原始计数除以准确观察天数并乘以30)和从基线的改变的百分比。
可以在其他对照研究中建立哌苯甲醇用于治疗公开的发育障碍(例如与Lennox-Gastaut综合征相关)的有效性。例如,由4周基线时间段随后是3周滴定时间段和12周维持时间段组成的随机化、双盲、安慰剂对照研究可以被用于患有当前或先前被诊断为LGS的2-54岁龄的患者中。根据患者体重和具体给药方案,可以测试哌苯甲醇的多个靶维持剂量。主要功效测量可以包括从4周基线时间段至12周维持时间段跌倒癫痫发作(drop seizures)(失张力性、强直性或肌阵挛性)(也被称为跌倒发作(drop attacks))的每周频率的降低百分比。因此,功效可以被测量为每周癫痫发作(例如,失张力性、强直性或肌阵挛性)频率从基线例如0至<20、20至<40、40至<60、60至<80、80至<100的降低百分比。
除非另外定义,本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文中本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文使用的术语“约”或“大约”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围之内,其将部分地取决于值如何被测量或确定,即,测量系统的局限性。例如,按照本领域的实践,“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选地,“约”可以意指给定值的多达20%、优选地多达10%、更优选地多达5%且仍更优选地多达1%的范围。可选地,特别地,关于生物系统或过程,该术语可以意指在值的数量级内,优选地在值的5倍内,且更优选地在值的2倍内。
如本文使用的,术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指缓解、减轻或延缓可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。在实施方案中,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指预防可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还可以指抑制疾病或状况,例如,阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指缓解疾病或状况,例如,引起疾病或状况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。对待被治疗的受试者的益处可以是在统计学上显著的、数学上显著的或至少是对受试者或和/或对医师可感知的。尽管如此,预防性(prophylactic)(防止性(preventive))和治疗性(therapeutic)治疗是本文公开内容的两个独立的实施方案。
“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的障碍、疾病或状况的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。
“药学上可接受的”指“通常被认为是安全的”的分子实体和组合物,例如,是生理上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏或类似的不良反应(诸如胃部不适等)。在实施方案中,该术语指由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市之前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另一种公认的药典用于在动物并且更特别地用于人类中使用的分子实体和组合物。
如本文使用的,术语“预防(prevention)”或“预防(preventing)”意指将组合物施用至处于由疾病或障碍引起的一种或更多种症状的风险或具有由疾病或障碍引起的一种或更多种症状的倾向的受试者或系统,以促进疾病或障碍的特定症状的停止、疾病或障碍的一种或更多种症状的降低与预防、疾病或障碍的严重程度的降低、疾病或障碍的完全消除、疾病或障碍的发展或进展的稳定或延迟。
如本文使用的,“前药(Prodrug)”指以无活性(或显著较少活性)形式被施用至受试者的药理学物质(药物)。在施用后,前药在体内代谢(体内)为具有期望的药理学活性的化合物。
“类似物”和“衍生物”在本文可互换使用,并且指与母体化合物具有相同核但可以在键级(bond order)、一个或更多个原子和/或原子基团的不存在或存在、及其组合方面与母体化合物不同的化合物。衍生物可以例如,在核上存在的一个或更多个取代基方面与母体化合物不同,这可以包括一个或更多个原子、官能基团或亚结构。通常,可以设想衍生物至少在理论上经由化学和/或物理过程由母体化合物形成。
如本文使用的,“立体异构体”指具有相同分子式和键合原子顺序(构成),但它们的原子在空间中的三维取向不同的异构体分子。立体异构体的实例包括对映异构体和非对映异构体。如本文使用的,对映异构体指光学活性或手性分子的两种镜像形式中的一种。非对映异构体(diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映异构体(彼此不可重叠的镜像)的立体异构体。手性分子包含手性中心,也被称为立构中心(stereocenter)或立体中心(stereogenic center),分子中的任何点,但不一定是原子,该点携带使得任何两个基团的交换导致立体异构体的基团。在有机化合物中,手性中心通常是碳、磷或硫原子,但有机和无机化合物中其他原子是的立构中心也是可能的。一个分子可以具有多个立构中心,赋予它许多立体异构体。在其立体异构现象归因于四面体立体的中心(例如,四面体碳)的化合物中,假设可能的立体异构体的总数不会超过2n,其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子通常具有比最大可能的立体异构体数目少的立体异构体数目。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。可选地,对映异构体的混合物可以是对映异构体富集的,使得一种对映异构体以大于50%的量存在。对映异构体和/或非对映异构体可以使用本领域已知的技术来解析或分离。“手性”还包括轴向和平面手性。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本文定义的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐;和酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。此类常规无毒盐包括来源于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸或硝酸的那些盐;以及从以下有机酸制备的盐:诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、以及羟基乙磺酸盐。
化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。
本领域技术人员使用不超过常规实验将认识到,或能够确定本文描述的实施方案的许多等同物。此类等同物意图被以下权利要求包括。
Claims (7)
1.一种治疗发育障碍的方法,所述方法包括将包含约0.1mg至约50mg哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物在被诊断为患有发育障碍的患者中提供癫痫发作频率、癫痫发作严重程度或其组合的降低。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物以约0.1mg至约50mg哌苯甲醇或其药学上可接受的盐的范围内的每天剂量被施用至所述患者。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述发育障碍选自由以下组成的组:难治性癫痫发作、癫痫持续状态、癫痫、儿童癫痫综合征、Landau-Kleffner综合征和Dravet综合征。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述发育障碍是选自由以下组成的组的儿童癫痫综合征:良性罗兰多癫痫(BRE)、难治性儿童癫痫(ICE)、儿童失神性癫痫(CAE)、青年型肌阵挛性癫痫(JME)、婴儿痉挛症(或韦斯特综合征)和Lennox-Gastaut综合征(LGS)。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述发育障碍是选自由以下组成的组的1型钠通道蛋白α亚基(Scn1A)相关性癫痫发作障碍:全面性癫痫伴热性惊厥附加症、难治性儿童癫痫伴全面性强直性阵挛性癫痫发作、难治性婴儿部分性癫痫发作、肌阵挛性-站立不能性癫痫、婴儿期严重肌阵挛性癫痫、单纯型热性惊厥、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、婴儿痉挛症、以及疫苗相关性脑病和癫痫发作。
7.根据权利要求1所述的方法,所述方法还包括施用选自由以下组成的组的化合物:加波沙朵、乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙酸艾斯利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝基安定、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。
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US10071083B2 (en) | 2017-02-03 | 2018-09-11 | Ovid Therapeutics Inc | Use of gaboxadol in the treatment of tinnitus |
WO2018200850A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Cavion, Inc. | Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders |
WO2018200844A1 (en) * | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Cavion, Inc. | Methods for treating dravet syndrome |
WO2019028234A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Ovid Therapeutics Inc. | USE OF GABOXADOL IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS |
US20200268711A1 (en) * | 2017-11-14 | 2020-08-27 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use Of Carbamate Compound For Reducing Or Treating Developmental Disorders Including Fragile X Syndrome, Angelman Syndrome Or Rett Syndrome |
MX2021003302A (es) | 2018-09-20 | 2021-05-13 | Ovid Therapeutics Inc | Uso de gaboxadol para el tratamiento del sindrome de tourette, los tics y la tartamudez. |
CA3115235A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Cavion, Inc. | Treating essential tremor using (r)-2-(4-isopropylphenyl)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide |
EP3883566A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-09-07 | Certego Therapeutics Inc. | GABOXADOL FOR SUICIDE RISK REDUCTION AND RAPID DEPRESSION RELIEF |
CA3123876A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of gaboxadol for the treatment of non-24 hour sleep-wake disorder |
CA3182508A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Certego Therapeutics Inc. | Ring deuterated gaboxadol and its use for the treatment of psychiatric disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003013514A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Carn-Aware Llc | Improving neurological functions |
WO2013007698A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Pharmaceutical composition for neurological disorders |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830083A (en) | 1953-04-29 | 1958-04-08 | Allied Chem & Dye Corp | Production of aryloxy aliphatic carboxylic acids |
US3947579A (en) | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Nelson Research & Development Company | Method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
US4084000A (en) | 1975-07-16 | 1978-04-11 | Nelson Research And Development Company | Method of treating schizophrenia |
US4129652A (en) | 1976-08-16 | 1978-12-12 | Nelson Research & Development Company | Method for potentiating neuroleptic drugs |
AU2007346591A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Treatment of ADHD |
WO2009128057A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
WO2010009374A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
FR2935611B1 (fr) | 2008-09-10 | 2010-10-15 | Commissariat Energie Atomique | Utilisation d'agents anti-connexines pour moduler l'effet therapeutique de molecules psychotropes |
EP2575853B1 (en) | 2010-05-25 | 2016-08-24 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of a feeding disorder with early-onset in a patient |
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MX2018013973A (es) * | 2016-05-26 | 2019-03-28 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento de sindromes de comportamiento usando pipradrol. |
-
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2018
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003013514A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Carn-Aware Llc | Improving neurological functions |
WO2013007698A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Pharmaceutical composition for neurological disorders |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GRAHAM CHEN AND BARBARA BOHNER: "A STUDY OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM STIMULANTS", 《JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 * |
JOHN M.CORKERY等: "2-DPMP (desoxypipradrol, 2-benzhydrylpiperidine, 2-phenylmethylpiperidine) and D2PM (diphenyl-2-pyrrolidin-2-yl-methanol, diphenylprolinol) A preliminary review", 《PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY AND BIOLOGICAL PSYCHIATRY》 * |
秦炯主编: "《儿童癫痫治疗基层培训手册》", 30 June 2015, 中华医学电子音像出版社 * |
苏林雁主编: "《儿童精神医学》", 31 January 2014, 湖南科学技术出版社 * |
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