CN108350395A - 多用途消毒和灭菌溶液的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容公开了针对多种微生物病原体广泛有效的多用途消毒和灭菌溶液的组合物和方法。本公开内容展示了针对环境和致病性阿米巴、细菌孢子、生长态细菌、真菌、立克次氏体、病毒、寄生虫和毒性微生物产物的广谱抗微生物活性。本公开内容的多用途消毒溶液可以单独或组合地用于多种目的，包括对医疗装置如接触镜、接触镜盒、外科器械和牙科器械的消毒。

Description

多用途消毒和灭菌溶液的组合物和方法
交叉引用
本申请要求于2015年9月3日提交的美国临时申请号62/213,964的权益，其内容通过引用整体并入本文。
发明背景
据美国疾病控制和预防中心报道，在美国每年治疗医疗照护相关感染的直接住院费用为357亿至450亿美元。最常见的院内感染为手术部位感染、乙型肝炎病毒感染、败血症、肠胃炎、丙型肝炎病毒感染、尿路感染和脑膜炎。造成这些感染的微生物病原体包括不动杆菌属(Acinetobacter)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、肠杆菌科、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、流感病毒、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、诺如病毒、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、万古霉素中度耐受(vancomycin-intermediate)金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌(Enterococci)。
尽管在权利要求书中指出了以下示出和描述的本公开内容的某些新颖特征，但本公开内容并非旨在限于指定的细节，因为相关领域的普通技术人员将会理解，在不脱离本公开内容的精神的情况下，可以对所示出的公开内容的形式和细节及其操作进行各种省略、修改、替换和改变。本公开内容的任何特征都不是关键的或必要的，除非明确声明其为“关键的”或“必要的”。
发明内容
本公开内容提供了多种用途的新型化学制剂和组合物，所述用途包括但不限于接触镜、接触盒、医疗装置、其他医疗/辅助医疗装置和牙科器械的消毒。
本文公开了利用本文公开的针对多种微生物病原体广泛有效的组合物进行消毒和灭菌的方法。
本文公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)亚氯酸盐；(b)季铵盐；(c)氯化铵；以及(d)水。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。在一些实施方案中，所述碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述季铵盐包含C12或C14烷基链。在一些实施方案中，所述季铵盐不是苯扎氯铵。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述组合物进一步包含缓冲液以将pH保持在约7至约8之间。在医用消毒组合物的一些实施方案中，所述pH约为7。
本文还公开了一种对医疗装置进行消毒的方法，该方法包括将医疗装置与医用消毒组合物接触，该医用消毒组合物包含：(a)亚氯酸盐；(b)季铵盐；(c)氯化铵；以及(d)水。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。
在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。
在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述季铵盐不是苯扎氯铵。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包含缓冲液以将pH保持在约7至约8之间。
在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，在将医疗装置与医用消毒组合物接触之后，将所述医疗装置与哺乳动物组织接触。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，所述医疗装置选自接触镜、接触镜盒、外科器械和牙科器械。
本公开内容的其他目的和优点将从随后的说明书中变得显而易见。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分并且被包括用于进一步说明本公开内容的某些方面。通过结合本文给出的具体实施方案的描述来参考这些附图中的一个或多个，可以更好地理解本公开内容。
图1示出了两种多用途消毒溶液(SOL01和SOL02)的制剂。
图2示出了两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液的细胞毒性排序：BioTrue(SOL05)<Opti-Free(SOL03)≤ReNu(SOL04)≤SOL01<SOL02。
图3示出了两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOL02)和三种市售的多用途消毒溶液的抗微生物活性。
图4示出了两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOL02)的细胞毒活性。
图5示出了两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)与三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))的比较。
图6示出了铜绿假单胞菌(ATCC 9027)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触一小时的结果。
图7示出了金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触一小时的结果。
图8示出了铜绿假单胞菌(ATCC 9027)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和两种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触两小时的结果。
图9示出了铜绿假单胞菌(ATCC 9027)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触四小时的结果。
图10示出了金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触四小时的结果。
图11示出了粘质沙雷氏菌(S.marcescens)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触一小时和四小时的结果。
图12示出了白色假丝酵母(C.albicans)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触一小时和四小时的结果。
图13示出了腐皮镰孢(F.solani)与两种本文公开的多用途消毒溶液(SOL01和SOLO2)和三种市售的多用途消毒溶液(BioTrue(SOL05)、Opti-Free(SOL03)和ReNu(SOL04))接触一小时和四小时的结果。
图14A示出了卡氏棘阿米巴(A.castellanii)与STR-325和两种市售的多用途消毒溶液(ReNu和Biotrue)一起温育96h的结果。
图14B示出了卡氏棘阿米巴与STR-325和两种市售的多用途消毒溶液(ReNu和Biotrue)一起温育1h的结果。
具体实施方式
最近炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)作为生物恐怖剂的使用证明了需要可以有效灭活炭疽孢子并且不会损害其所施加至的表面如办公室、计算机和周围设备的解决方案(solution)。针对最近的炭疽污染恐慌，美国环境保护局已经测试并推荐了各种用于紧急清理的消毒产品，包括二氧化氯(ClO2)。发现ClO2仅在浓度为500毫克/升、接触时间为30分钟的情况下对硬表面有效。ClO2混合物具有大约为4的pH值，可能会对其所施加至的墙壁、计算机和其他设备造成严重损害。
除生物恐怖主义响应之外，环境卫生是一个日益受到关注的领域。暴露于包括某些霉菌在内的生物污染物可导致疾病。处理被霉菌污染的建筑物、学校和住宅以达到必要的净化水平需要大量的努力。
对于接触镜的适当清洁和维护，提供消毒而不损害表面或组织的组合物是必需的。在美国有超过4000万的接触镜佩戴者，全球有估计超过1亿的佩戴者。在没有适当卫生维护的情况下经常使用接触镜可能导致多种眼部病症，包括微生物角膜炎。仅在美国，每年就有超过80,000例眼部感染发生，超过80％发生在接触镜使用者中。每600名接触镜使用者中就有约1人经历需要每年进行一些医疗干预的感染。目前开发了商业的多用途消毒溶液(MPDS)用于进行定期清洁和抗微生物消毒，以尽可能减小与接触镜佩戴相关的潜在不良反应的风险；然而，如通过眼部感染率所证明的，目前使用的溶液没有充分地将接触镜消毒或灭菌。
有许多其他领域可能受益于改进的消毒方法，包括医疗和辅助医疗装置清洁、牙科器械、医疗用品清洁、高水平消毒剂和灭菌剂以及临床环境中的广谱抗微生物卫生学。
MPDS是全世界使用最广泛的清洁剂和消毒剂。这些产品通常由用于在各种医疗和环境场景下消毒和灭菌的单一溶液构成，但已经证明这种方法是有感染性的。大多数市售的MPDS目前在其制剂中以相同浓度使用相同的活性成分消毒剂——基于双胍的抗微生物剂的有机盐，从而使得这些产品更容易以低成本获得FDA批准。然而，这使得在整个微生物谱中的消毒受限并且增加了表面上不希望的微生物生长的可能性。
一些MPDS含有浓度非常低的额外消毒剂——季铵(Polyquad)。双胍含有通过细菌细胞壁相互作用促进细胞裂解的阳离子活性位点，而基于铵的化学物质的添加增加了对需要MPDS来杀死和/或灭活的多种微生物成分的压力。
优化的消毒溶液将优选具有广谱抗微生物活性和相对较低的细胞毒性。本文公开的组合物和方法引入多种化学类别的微生物应激物以通过直接杀死和/或灭活来减轻微生物负荷。将不同的成分用于不同组的感染物和病原体，应用并入多种应激物来实现消毒的概念。
本文提供了一个或多个实施方案的详细描述。然而，应该理解，本公开内容可以以各种形式来体现。因此，本文公开的具体细节不应被解释为限制性的，而是作为权利要求的基础以及作为教导本领域技术人员以任何适当的方式使用本公开内容的代表性基础。
当本文使用“例如”、“诸如”、“包括”等短语时，除非另有明确说明，否则应理解为跟随着短语“但不限于”。类似地，“实例”、“示例性”等应理解为非限制性的。
术语“基本上”允许与描述物存在不会不利地影响预期目的的偏差。描述性术语应理解为由术语“基本上”修饰，即使未明确记载词语“基本上”。因此，例如，短语“其中杠杆垂直地延伸”意味着“其中杠杆基本上垂直地延伸”，只要精确的垂直布置对于杠杆执行其功能不是必需的。
术语“包含”、“包括”、“具有”和“涉及”等可以互换使用并且具有相同的含义。具体而言，所述每个术语的定义均与美国专利法对“包含”的普通定义一致，因此被解释为意指“至少以下”的开放式术语，并且还解释为不排除附加特征、限制、方面等。因此，例如，“涉及步骤a、b和c的过程”意味着该过程至少包括步骤a、b和c。在使用术语“一个”或“一种”的情况下，理解为“一个(种)或多个(种)”，除非这种解释在上下文中是无意义的。
本文公开的MPDS的一些实施方案含有三种或四种活性消毒组分，所述组分具有消毒性质和不同的微生物杀伤和/或灭活作用机制。为了实现显著消毒(直到并包括灭菌)，推测会遇到遍及多个界的许多类型的微生物，诸如细菌、产孢菌类、真菌/酵母、原生动物、蠕虫/蠕虫卵和病毒。因此，为消毒而选择的化学品的组合必须拥有多种消毒机制，以便将所有可能的污染组分完全消毒和灭菌。
如本文所用的，“稳定化二氧化氯”或“SCD”是指亚氯酸钠(NaClO2)水溶液。在一些实施方案中，通过用碳酸盐或磷酸盐和过氧化氢对亚氯酸钠进行缓冲来制备稳定化二氧化氯。除了亚氯酸钠之外，稳定化二氧化氯可进一步包含氯酸钠(NaClO3)和氯化钠(NaCl)。在一些实施方案中，在适当的pH条件下，稳定化二氧化氯可进一步包含二氧化氯(ClO2)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含稳定化二氧化氯作为亚氯酸钠的来源。在一些实施方案中，稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在于组合物中。在一些实施方案中，本文所述组合物的基于氯氧化物的组分(例如，亚氯酸钠、稳定化二氧化氯或二氧化氯)抑制细胞蛋白质合成。在一些实施方案中，本文所述组合物的基于氯氧化物的组分(例如，亚氯酸钠、稳定化二氧化氯或二氧化氯)抑制二硫键的破坏。
如本文所用的，“季铵阳离子”也被称为quats，是指NR4 +结构的带正电荷的多原子离子，R是烷基基团或芳基基团。与铵离子(NR4 +)以及伯铵阳离子、仲铵阳离子或叔铵阳离子不同，季铵阳离子永久带电荷，与其溶液的pH无关。季铵盐或季铵化合物是季铵阳离子的盐。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含季铵盐。在一些实施方案中，该季铵盐包含C12或C14烷基链。在一些实施方案中，该季铵盐不是苯扎氯铵。在一些实施方案中，该季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。在一些实施方案中，该季铵盐，例如，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)、约0.001％至约0.1％(w/w)或约0.001％至约0.05％(w/w)的量存在于组合物中。在一些实施方案中，该季铵盐破坏微生物细胞壁内的磷脂，从而促进自溶以及促进制剂中的基于氯氧化物的组分(例如，亚氯酸钠、稳定化二氧化氯或二氧化氯)进入微生物细胞。
如本文所用的，“氯化铵”是指NH4Cl。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含氯化铵。在一些实施方案中，氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在于组合物中。在一些实施方案中，氯化铵增强自溶对难以杀死的Gm-细菌和产孢菌类、真菌和顽固生物体如致病性阿米巴的有效性。
组合物
本文公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)亚氯酸盐；(b)季铵盐；(c)氯化铵；以及(d)水。在一些实施方案中，该水为去离子水。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，亚氯酸钠以约0.0001％、约0.0002％、约0.0003％、约0.0005％、约0.0006％、约0.0007％、约0.0008％、约0.0009％、约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％(w/w)的量存在于组合物中。在医用消毒组合物的一些实施方案中，亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯以约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％、约0.19％、约0.2％、约0.21％、约0.22％、约0.23％、约0.24％、约0.25％、约0.30％、约0.35％、约0.40％、约0.45％、约0.50％、约0.55％、约0.60％、约0.65％、约0.70％、约0.75％、约0.80％、约0.85％、约0.90％、约0.95％或约1.0％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该季铵盐包含C12或C14烷基链。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该季铵盐不是苯扎氯铵。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)、约0.001％至约0.01％(w/w)或约0.001％至约0.05％(w/w)的量存在于组合物中。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.0001％、约0.001％、约0.0015％、约0.002％、约0.0125％、约0.025％或约0.05％的量存在于组合物中。在医用消毒组合物的一些实施方案中，氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。在医用消毒组合物的一些实施方案中，氯化铵以约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％、约0.19％、约0.2％、约0.21％、约0.22％、约0.23％、约0.24％或约0.25％(w/w)的量存在于组合物中。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该组合物进一步包含缓冲液以将pH保持在约7至约8之间。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该pH约为7。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该缓冲液为硼酸盐缓冲液。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该缓冲液为磷酸盐缓冲液。
在医用消毒组合物的一些实施方案中，该组合物进一步包含张度剂。张力剂的非限制性实例为氯化钠和氯化钾。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该张度剂以少于约1％(w/w)、或少于约0.9％、或少于约0.8％、或少于约0.7％、或少于约0.5％的量存在于组合物中。
在医用消毒组合物的一些实施方案中，该组合物进一步包含非离子型表面活性剂。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该非离子型表面活性剂包含嵌段共聚物。在医用消毒组合物的一些实施方案中，该嵌段共聚物为908。在医用消毒组合物的一些实施方案中，非离子表面活性剂以少于约1％、少于约0.95％、少于约0.9％、少于约0.85％、少于约0.8％、少于约0.75％、少于约0.7％、少于约0.65％、少于约0.6％、少于约0.55％、少于约0.5％、少于约0.45％、少于约0.4％、少于约0.35％、少于约0.3％或少于约0.25％的量存在于组合物中。
本文还公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)预定浓度的二氧化氯；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的氯化铵；以及(d)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，该医用消毒组合物进一步包含足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的稳定化水。在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。
在一些实施方案中，氯化铵的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在一些实施方案中，稳定化水不具有腐蚀性或不结垢。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH大于或等于约8.0。
本文还公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)预定浓度的二氧化氯；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的亚硝酸钠；以及(d)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，该医用消毒组合物进一步包含足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的稳定化水。在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，该二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在一些实施方案中，亚硝酸钠的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在一些实施方案中，该稳定化水不具有腐蚀性或不结垢。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH小于或等于约6.5。
本文还公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)预定浓度的过乙酸；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的氯化铵；以及(d)足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，该医用消毒组合物进一步包含足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的稳定化水。在一些实施方案中，过乙酸的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在一些实施方案中，氯化铵的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在一些实施方案中，该稳定化水不具有腐蚀性或不结垢。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH大于或等于约8.0。
本文还公开了一种医用消毒组合物，其包含(a)预定浓度的过乙酸；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的亚硝酸钠；以及(d)足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，该医用消毒组合物进一步包含足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的稳定化水。在一些实施方案中，过乙酸的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。
在一些实施方案中，亚硝酸钠的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在一些实施方案中，该稳定化水不具有腐蚀性或不结垢。在一些实施方案中，该组合物的pH小于或等于约6.5。
在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度包含约0.01％，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度包含约0.002％，氯化铵的预定浓度包含约0.1％至约0.005％，并且二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，该组合物的pH在约6.5至约11之间。在一些实施方案中，该组合物的氧化还原电位(ORP)在约-70至约-90之间。
本文还公开了一种医用消毒组合物，其包含预定浓度的二氧化氯；(a)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(b)预定浓度的氯化铵；(c)预定浓度的过乙酸；以及(d)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵和过乙酸的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，该组合物进一步包含足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵和过乙酸的预定浓度的一定量的稳定化水。在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约0.05％之间。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在一些实施方案中，氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在一些实施方案中，过乙酸的预定浓度在约0.00005％至约0.05％之间。在一些实施方案中，该稳定化水不具有腐蚀性或不结垢。在一些实施方案中，该二氧化氯是稳定化的。在一些实施方案中，该组合物的pH在约2.0至约6.0之间。在一些实施方案中，氧化还原电位(ORP)包含约170至约190。在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度包含约0.01％，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度包含约0.002％，氯化铵的预定浓度包含约0.005％，过乙酸的预定浓度包含约0.0005％，并且二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。
在一个实施方案中，本文提供了包含二氧化氯(“SCD”)、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵(“ADC”)、氯化铵和水的医用消毒组合物。在替代实施方案中，上述医用消毒组合物包含去离子水。
在一个实施方案中，二氧化氯的量为约0.01％(w/w)，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量为约0.002％(w/w)，氯化铵的量为约0.1％至约0.005％(w/w)，并且二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，所述组合物的pH在约6.5至约11之间，并且该组合物的氧化还原电位(ORP)在约-70至约-90之间。在一些实施方案中，二氧化氯的量在约0.005％至约1.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量在约0.001％至约1.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，氯化铵的量在约0.001％至约2.0％(w/w)之间。溶液的组成控制平衡或稳定状态下的碱度、硬度、pH、温度和总溶解固体。在一些实施方案中，该组合物的pH大于或等于约8.0。在一些实施方案中，该组合物的pH大于或等于约7.0。在一些实施方案中，该组合物的pH约为7.0。
在另一个实施方案中，本文提供了包含二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、亚硝酸钠和水的医用消毒组合物。在替代实施方案中，上述医用消毒组合物包含去离子水。在一些实施方案中，二氧化氯的量在约0.005％至约1.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量在约0.001％至约0.1％(w/w)之间。在一些实施方案中，亚硝酸钠的量在约0.001％至约2.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH小于或等于约6.5。
在另一个实施方案中，本文提供了包含过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵和水的医用消毒组合物。在一些实施方案中，过乙酸的量在约0.005％至约1.0％(w/w)之间。在替代实施方案中，上述医用消毒组合物包含去离子水。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量在约0.001％至约0.1％(w/w)之间。在一些实施方案中，氯化铵的量在约0.001％至约2.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH大于或等于约8.0。
在另一个实施方案中，本文提供了包含过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、亚硝酸钠和水的医用消毒组合物。在一些实施方案中，过乙酸的量在约0.005％至约1.0％(w/w)之间。在替代实施方案中，上述医用消毒组合物包含去离子水。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量在约0.001％至约0.1％(w/w)之间。在一些实施方案中，亚硝酸钠的量在约0.001％至约2.0％(w/w)之间。在一些实施方案中，该组合物的pH小于或等于约6.5。
在另一个实施方案中，本文提供了包含二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵、过乙酸和水的消毒组合物。在替代实施方案中，上述医用消毒组合物包含去离子水。在一些实施方案中，二氧化氯的量在约0.005％至约0.05％(w/w)之间。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量在约0.001％至约0.1％(w/w)之间。在一些实施方案中，氯化铵的量在约0.001％至约0.1％(w/w)之间。在一些实施方案中，过乙酸的量在约0.00005％至约0.05％(w/w)之间。在一些实施方案中，二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，该医用消毒组合物的pH在约2.0至约6.0之间，并且氧化还原电位(ORP)在约170至约190之间。在一些实施方案中，二氧化氯的量为约0.01％(w/w)，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量为约0.002％(w/w)，氯化铵的量为约0.005％(w/w)，过乙酸的量为约0.0005％(w/w)，并且二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在其他实施方案中，二氧化氯的量为约0.10％(w/w)，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的量为约0.025％(w/w)，过乙酸的量为约0.005％(w/w)，氯化铵的量为约0.05％，并且二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，该医用消毒组合物具有约等于4的pH和等于约180的氧化还原电位(ORP)。
在另一个实施方案中，本文提供了pH约等于8、氧化还原电位(ORP)等于约-81并且包含约0.10％(w/w)的量的稳定化二氧化氯、约0.025％(w/w)的量的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和约0.05％(w/w)的量的氯化铵的医用消毒组合物。
消毒方法
本文还公开了一种对医疗装置进行消毒的方法，该方法包括将医疗装置与医用消毒组合物接触，该医用消毒组合物包含：(a)亚氯酸盐；(b)季铵盐；(c)氯化铵；以及(d)水。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该亚氯酸钠以约0.0001％、约0.0002％、约0.0003％、约0.0005％、约0.0006％、约0.0007％、约0.0008％、约0.0009％、约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％或约0.1％(w/w)的量存在于组合物中。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯以约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％、约0.19％、约0.2％、约0.21％、约0.22％、约0.23％、约0.24％、约0.25％、约0.30％、约0.35％、约0.40％、约0.45％、约0.50％、约0.55％、约0.60％、约0.65％、约0.70％、约0.75％、约0.80％、约0.85％、约0.90％、约0.95％或约1.0％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该季铵盐不是苯扎氯铵。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)、约0.001％至约0.01％(w/w)或约0.001％至约0.05％(w/w)的量存在于组合物中。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.0001％、约0.001％、约0.0015％、约0.002％、约0.0125％、约0.025％或约0.05％的量存在于组合物中。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，氯化铵以约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％、约0.19％、约0.2％、约0.21％、约0.22％、约0.23％、约0.24％或约0.25％(w/w)的量存在于组合物中。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该方法进一步包含缓冲液以将pH维持在约7至约8之间。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该pH约为7。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，在将医疗装置与医用消毒组合物接触之后，将该医疗装置与哺乳动物组织接触。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该哺乳动物组织是人组织。在对医疗装置进行消毒的方法的一些实施方案中，该医疗装置选自接触镜、接触镜盒、外科器械和牙科器械。在一些实施方案中，本文所述的医用消毒组合物不用于水处理目的。在一些实施方案中，本文所述的医用消毒组合物不用于纸浆漂白。在一些实施方案中，本文所述的医用消毒组合物不用于非医疗装置。
本文还公开了对物体进行消毒的方法，其包括(a)提供一定量的消毒组合物；(b)将所述量的消毒组合物施加至待消毒的物体；以及(c)使施加至该物体的所述量的消毒组合物与该物体接触预定的时间量。
在一些实施方案中，所述消毒组合物包含(a)预定浓度的二氧化氯；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的氯化铵；(d)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的稳定化水；以及(e)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的去离子水。在一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。
在消毒方法的一些实施方案中，氯化铵的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在消毒方法的一些实施方案中，所述消毒组合物包含(a)预定浓度的二氧化氯；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的亚硝酸钠；(d)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的稳定化水；以及(e)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和亚硝酸钠的预定浓度的一定量的去离子水。在消毒方法的一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在一些实施方案中，该二氧化氯作为稳定化二氧化氯提供。在消毒方法的一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在消毒方法的一些实施方案中，亚硝酸钠的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在消毒方法的一些实施方案中，所述消毒组合物包含(a)预定浓度的过乙酸；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的氯化铵；(d)足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的稳定化水；以及(e)足以维持过乙酸、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵和氯化铵的预定浓度的一定量的去离子水。在消毒方法的一些实施方案中，过乙酸的预定浓度在约0.005％至约1.0％之间。在消毒方法的一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在消毒方法的一些实施方案中，亚硝酸钠的预定浓度在约0.001％至约2.0％之间。在消毒方法的一些实施方案中，所述消毒组合物包含(a)预定浓度的二氧化氯；(b)预定浓度的C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵；(c)预定浓度的氯化铵；(d)预定浓度的过乙酸；(e)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵和过乙酸的预定浓度的一定量的稳定化水；以及(f)足以维持二氧化氯、C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵、氯化铵和过乙酸的预定浓度的一定量的去离子水。在消毒方法的一些实施方案中，二氧化氯的预定浓度在约0.005％至约0.05％之间。在一些实施方案中，C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在一些实施方案中，氯化铵的预定浓度在约0.001％至约0.1％之间。在消毒方法的一些实施方案中，过乙酸的预定浓度在约0.00005％至约0.05％之间。在一些实施方案中，预定的时间量在约两分钟至约四小时之间。在消毒方法的一些实施方案中，预定的时间量在约一分钟至一小时之间。
在一些实施方案中，消毒方法进一步包括在经过预定的时间量之后，将施加至物体的所述量的消毒组合物从该物体上去除。在一些实施方案中，经由一种或多种以下方法将所述量的消毒组合物从物体上去除：漂洗、干燥、加热干燥、擦拭、海绵擦拭(sponging)、吸去、摩擦、蒸发或摇动。在一些实施方案中，该物体选自接触镜、接触镜盒、医疗装置、辅助医疗装置和牙科器械。
在另一个实施方案中，本文提供了对医疗装置进行消毒的方法，其包括提供一定量的消毒组合物；将所述量的消毒组合物施加至待消毒的医疗装置上；以及使施加至该医疗装置的所述量的消毒组合物与该医疗装置接触一定的时间量。在一些实施方案中，该消毒组合物单独或组合地包含本文公开的任一种或多种消毒组合物，或者包含任何合适的消毒组合物。在一些实施方案中，该时间量在约两分钟至约四小时之间。在其他实施方案中，该时间量在约一分钟至一小时之间，或者该时间量是允许微生物或感染物充分减少的任何时间量。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在经过所述时间量之后，将施加至医疗装置的所述量的消毒组合物从该医疗装置上去除。在一些实施方案中，经由一种或多种以下方法将消毒组合物从医疗装置上去除：漂洗、干燥、加热干燥、擦拭、海绵擦拭、吸去、摩擦、蒸发、摇动或任何其他合适的去除方法。在一些实施方案中，该医疗装置选自接触镜、接触镜盒、外科器械和牙科器械。
本文公开的制剂利用不同的成分来靶向、杀伤和/或灭活不同组的感染物或病原体，从而应用多应激消毒剂的概念。氧化消毒剂灭活革兰氏阳性细菌、病毒和真菌。季胺灭活革兰氏阴性细菌。根据pH，可以包括氨、亚硝酸或其他合适的不带电荷的消毒剂，以灭活寄生虫和原生动物卵囊。表面活性剂使得MPDS能够应用于医疗装置的各个表面区域。
实验部分
实施例1：SOL01和SOL02与三种市售MPDS的比较
根据国际标准化组织(ISO)标准实验室规程，使用一批预选的细菌和真菌物种，对用于评估MPDS的抗微生物活性和细胞毒性的标准方法进行统一。供测试的标准提供了多种MPDS之间的标准化比较。使用标准实验室规程进行测试提供了对一批常见微生物测试物种进行基准分析(benchmarking)的机会。
被称为SOL01(也称为“SL1”)和SOLO2(也称为“SL2”)的两种本文公开的MPDS被开发成通过包含多种化学应激物而不是单一消毒剂而对多种微生物病原体广泛有效，且同时在接触时对组织产生最小的细胞毒性。SOL01和SOL02的组成显示在图1的表中。将SOL01和SOL02的细胞毒性和抗微生物活性与三种市售MPDS进行比较：ReNu fresh(活性成分：双胍(0.0001％)，Bausch&Lomb,Rochester,NY)、Opti-Free(活性成分：双胍和Polyquad(聚季铵盐；0.001％)，Alcon，Fort Worth,TX)和BioTrue(活性成分：双胍(0.00013％)、聚季铵盐(0.0001％)和透明质酸，Bausch&Lomb)。
使用ISO测试方案14729(抗微生物)和10993(细胞毒性)确定SOL01和SOL02以及三种市售MPDS的相对抗微生物消毒和细胞毒性。使用ISO所要求的一批微生物(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、白色假丝酵母和腐皮镰孢)来评估每种MPDS的消毒潜力，接触时间为1小时和4小时。使用Vero76猴肾细胞和XTT增殖试验来评估每种MPDS的体外细胞毒性。
SOL01和SOL02在ISO特定的抗微生物试验中的消毒潜力表明，对于任何所测微生物，在接触时间短至1小时的情况下均没有细菌或真菌平板生长。相比之下，所有对比物MPDS在1小时接触时间下均显示出显著生长，在最长接触时间4小时后细菌或真菌生长仅轻微减少。三种对比物MPDS中的两种在约25％溶液浓度稀释下造成的细胞死亡超过90％，但其需要约12％溶液浓度稀释才能使接触造成的细胞毒性最小化。在与对比物溶液大致相同的稀释下，SOL01几乎不显示出细胞死亡，而SOL02在约1％至3％的较低浓度下实现类似的性能。
如体外所证明的，本文公开的MPDS(SOL01和SOL02)结合了针对一系列微生物的广谱抗微生物杀伤，同时保持对靶组织几乎无细胞毒性。在两种ISO推荐的标准试验中，SOL01在抗微生物活性方面的性能超过了三种市售对比物MPDS，但保持了类似的细胞毒性特征。为保持接触镜和接触镜盒卫生而对SOL01和SOL02进行的优化可以减少毒性效应，同时仍然有效地防止微生物污染引起的眼部感染。细胞毒性
基于ISO标准10993-5(医疗装置的生物学评价-第5部分：体外细胞毒性试验)中所述的方法，体外评价了细胞毒活性。使用该试验方案下推荐使用的细胞系——非洲绿猴肾细胞(Vero76)进行集落形成试验。将2mL培养基(基本必需培养基+5％胎牛血清：LifeTechnologies,CA,USA)中的大约1.0E+06个Vero76细胞接种到6孔培养板(LifeTechnologies,CA,USA)中，并在37℃、5％CO2下培养约48小时，直到确认贴壁生长。在洗涤并移除培养基后，将SOL01、SOL02和商品MPDS各1mL用去离子无菌水稀释，然后以连续稀释单独添加到各个孔中，直至1:512稀释。使用生理盐水作为阴性对照。将板在37℃、5％CO2下温育约48小时，然后洗涤。添加底物并在490nm处读取。一式三份地将增殖计算为(平均吸光度)x100/(平均吸光度/阴性对照组)。如图2、图4和图5中所示，将结果绘图并比较每种产品的相对细胞毒性。
所有溶液在全强度下都具有细胞毒性，并且随着溶液浓度的增加，显示出细胞毒性呈浓度依赖性增加。SOL02在约1％至约3％的低浓度下不具有细胞毒性，但逐渐升高至约25％时是高度细胞毒性的。在约25％至约12.5％的浓度下，ReNu、Opti-Free和SOL01不具有细胞毒性，但在约50％浓度下毒性增加两倍。BioTrue在约50％溶液浓度下不具有细胞毒性，但在全强度下具有高度细胞毒性。如图2所示，MPDS的细胞毒性排序如下：BioTrue<Opti-Free≤ReNu≤SOL01<SOL02。
抗微生物活性
通过使用被描述为“独立”接触镜消毒测试(ISO 14729,2001)的方法评价抗微生物活性，该测试要求MPDS产品必须能够在特定的时间范围内将指定细菌和真菌物种的活力分别降低三个对数(99.9％)和一个对数(90％)。该标准方法所规定的标准细菌和真菌生物体是铜绿假单胞菌IFO13275(也称为“Pa”)、金黄色葡萄球菌IFO13276(也称为“Sa”)、粘质沙雷氏菌ATCC13880(也称为“Sm”)、白色假丝酵母IFO1594(也称为“Ca”)和腐皮镰孢ATCC36031(也称为“Fs”)。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和粘质沙雷氏菌以冻干包装的形式商购获得(ATCC,Manassas,VA)。细菌培养物在大豆肉汤中重建并在25℃下温育约24小时。白色假丝酵母和腐皮镰孢通过商购获得(ATTC)并以类似的方式在沙氏(Sabouraud’s)右旋糖中生长。使用ISO 14729标准中所述的方法收获所有微生物，并通过离心和PBS稀释来调整浓度。每一种的最终测试浓度接近1.0E+06至1.0E+07CFU/ml。
在无菌条件下，将已知体积(100μl)的微生物悬浮液添加至在聚丙烯管中的9.9mL的各种MPDS中。将混合物在25℃下温育1小时、2小时或4小时。在规定的接触时间之后，将混合物通过0.45μm分析过滤漏斗(140-4045,Fisher Scientific)过滤除菌，并用无菌DPBS洗涤两次。将每个过滤器从过滤漏斗中无菌地移除，放置在TSA(铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌)、SDA(粘质沙雷氏菌)或PDA(白色假丝酵母和腐皮镰孢)中的一个上，并在25℃下温育以进行生长。在温育约48小时后对菌落进行计数。每个试验一式两份进行。
SOL01和SOL02都针对所有测试的微生物完全灭菌。如图3中总结和图6-10中所示的，在一小时或四小时接触时间点，任何板上都没有观察到生长。相比之下，在一小时或四小时的接触时间点，所测试的三种市售MPDS都没有有效实现针对铜绿假单胞菌(参见图6、图8和图9)或金黄色葡萄球菌(参见图7和图10)的任何对数减少。在接触时间为1小时时，三种商业溶液中的两种(ReNu和BioTrue)对粘质沙雷氏菌显示出一定的有效性，在接触时间为4小时时，所有三种溶液都实现充分的微生物减少(参见图3和图11)。在接触时间为1小时时，三种商业溶液中只有一种(BioTrue)对白色假丝酵母有效，所有三种商业溶液都需要4小时的接触时间来实现一定的微生物减少(参见图3和图12)。在接触时间为1小时和4小时时，所有三种商业溶液都显示出对腐皮镰孢的一定有效性(参见图3和图13)。在接触时间为4小时时，三种商业溶液中的两种(Opti-free和BioTrue)针对腐皮镰孢的性能与SOL01和SOL02类似，表明真菌没有生长(参见图3和图12)。
SOL01和SOL02都主要由稳定化二氧化氯组成。除了基于氯的消毒剂外，还包含季铵盐，据显示，这提高了消毒质量。添加氯化铵与季铵盐一起增加可用铵离子。将过乙酸添加至SOL02，随后将pH降低至5.5，这可能解释了在这种特定制剂中细胞毒性的增加。SOL01的细胞毒性测试表明毒性特征在可接受的范围内，并且与三种市售的MPDS高度可比。添加组分以使溶液等渗平衡，结合适当的缓冲剂和润湿剂，可降低在浓度超过约25％时观察到的毒性。
SOL01中三种活性成分的组合导致在接触时间短至1小时的情况下对所有测试生物体的完全灭菌作用。这些结果与三种市售MPDS的表现形成鲜明对比，据显示，这三种市售MPDS使用1小时或4小时的接触时间对标准微生物生物体进行消毒作用的能力极低。商业MPDS针对两株革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌和粘质沙雷氏菌)和一株革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)的性能是出乎意料的，因为在过去使用相同MPDS的研究中已经实现了这些生物体的对数减少。商业MPDS针对选定真菌——白色假丝酵母和腐皮镰孢的消毒质量更符合基于先前研究的预期，显示出较小或较差的表现。相比之下，在仅接触一小时后，SOL01和SOL02都将两种真菌生物体完全灭菌。
这里示出的数据表明，可将具有多种在化学上不同的活性成分的MPDS作为消毒剂用于多种应用。在消毒能力和细胞毒性两方面，本文公开的MPDS超过了由市售MPDS所代表的目前照护标准。这些结果证实，本文公开的多重应激物方法在广谱微生物的速效消毒方面远优于商业对应物。
实施例2：基于BBS的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
实施例3：基于磷酸盐缓冲液的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
实施例4：基于磷酸盐缓冲液的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
实施例5：基于磷酸盐缓冲液的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
实施例6：基于磷酸盐缓冲液的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
实施例7：基于磷酸盐/硼酸盐缓冲液的示例性制剂与杀菌测试结果
NG：无生长
阳性：至少1个菌落形成单位(CFU)的生长。
使用标准程序方法(国际标准化组织)测试了各个成分制剂(A-7至C-7和E-7至G-7)和组合组分制剂(D-7和H-7)的抗微生物活性。最小抑制浓度(MIC)被定义为在温育后抑制微生物可见生长的最低抗微生物剂浓度。MIC由诊断实验室使用，且被作为研究工具来确定新型抗微生物剂的体外活性。在这组特定的MIC测定中，将新制剂的一种或多种活性组分添加(100μl)至各自浓度约为1.0E+04-1.0E+06CFU/ml的Gm+(金黄色葡萄球菌)、Gm-(铜绿假单胞菌)或真菌(白色假丝酵母、腐皮镰孢)的接种物(10ml)。在24小时接触时间后，将每个试管的样品平板接种于对每种细菌或真菌特定的培养基上，并记录生长。超过一个菌落在任何琼脂平板上生长被认为是该新制剂的一种或多种组分在该组分和/或其混合物的该选定浓度下未能杀死微生物接种物(阳性)。对于每种组分和/或其混合物，MIC测试通常以较高浓度的组分开始，然后直至通过稀释达到MIC为止。
在本试验中，在磷酸盐或硼酸盐缓冲体系中单独地或以混合物形式提供三种活性组分——稳定化二氧化氯、氯化铵和氯化C12-14-烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。缓冲剂被认为是非活性成分，并提供用于人类医疗保健应用的pH调节和张力要求，并且据称没有抗微生物活性。
实施例8：制剂有效杀伤传染性棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)原生动物。
棘阿米巴属的自由活体阿米巴是在环境中普遍存在的腐生性原生动物。包括卡氏棘阿米巴(Acanthamoeba castellanii)在内的该属的特定种可导致人严重感染。卡氏棘阿米巴感染的一种表现包括非常罕见的机会性肉芽肿性脑炎，该肉芽肿性脑炎仅可在意外经口/经鼻吹入后发生。一种更常见但仍属罕见的疾病综合征包括由于无意中眼部暴露于环境来源而引起的棘阿米巴角膜炎。后一病况被认为是严重的角膜炎，如果不予治疗，可导致长期后遗症，包括失明。在过去的十年中观察到棘阿米巴角膜炎的诊断病例显著增加，在接触镜使用者中尤甚。
治疗棘阿米巴角膜炎的选择较少。包括抗生素和抗真菌剂在内的常规化学治疗剂对这种病原体无效。包括聚维酮碘、聚六亚甲基双胍(Baquacil)、己脒定和氯己定在内的杀菌剂总体上显示出低限的效力，但对角膜和周围组织还具有细胞毒性。
在实验性比色测定中测试了本文公开的制剂例如STR-325(包含稳定化二氧化氯、氯化铵和C12-14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵)针对卡氏棘阿米巴滋养体的抗原生动物效力(McBride,J,Ingram,PR,Henriquez,FL,Roberts,CW.J Clin Microb,二月；43(2):629-34,2005)。以两种领先的非处方多用途溶液(MPS)作为对比物评价了功效。该研究中的测定使用从ATCC(Manassas,VA)获得的来源于角膜刮片的经培养的卡氏棘阿米巴滋养体。在无菌条件下使用特定液体培养基(含抑制性抗生素的PYG)使卡氏棘阿米巴繁殖。使用Coulter细胞计数器计算滋养体的数目并通过光学显微术和血细胞计数器验证。使用Alamar蓝作为活力染料，并有效地测量细胞呼吸。染料的强度以在溶液中剩余活性滋养体的相应比率(equivalent rate)下降；因此测得的染料吸光度的倒数与测试孔中剩余的活性滋养体相关。该测定使用预定浓度的活性滋养体(1.2E+3个细胞/孔)，并将精确的25μl的STR-325、其稀释液或对比物MPS等分至加载有卡氏棘阿米巴的孔中；一式六份(6个孔/溶液)进行测试。将消毒剂-卡氏棘阿米巴溶液温育96或1小时，然后用分光光度计在570nm处读取。
测试结果显示在图14A和图14B中。在两个温育时间下，STR-325都有效杀死所有滋养体，并且即使在连续稀释(1:10)时也保持有效性。两种对比物溶液(ReNu、Biotrue)在温育96小时时具有对活性滋养体的低限减少效果，并且在较短(1小时)的温育时间下没有效果。
实施例9：示例性制剂和混合过程
混合罐中装有USP水(终体积的80％)。随后添加以下成分：磷酸二氢钠单水合物、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠和氯化钾。将该混合物搅拌不少于15分钟。将908缓慢添加至混合罐中并混合直到溶解完全(不少于30分钟)。将该混合物冷却到45℃以下，随后添加以下成分：氯化铵、稳定化二氧化氯和C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。将所得混合物混合不少于30分钟。测量pH和摩尔渗透压浓度(目标pH＝7.0，摩尔渗透压浓度300)。无菌性：使用0.22μm的无菌过滤器(Minipore)。

Claims (30)

1.一种医用消毒组合物，其包含：
(a)亚氯酸盐；
(b)季铵盐；
(c)氯化铵；以及
(d)水。
2.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其中所述亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。
3.如权利要求2所述的医用消毒组合物，其中所述碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。
4.如权利要求3所述的医用消毒组合物，其中所述亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。
5.如权利要求3所述的医用消毒组合物，其中所述亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。
6.如权利要求5所述的医用消毒组合物，其中所述稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。
7.如权利要求5所述的医用消毒组合物，其中所述稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。
8.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其中所述季铵盐包含C12或C14烷基链。
9.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其中所述季铵盐不是苯扎氯铵。
10.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其中所述季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。
11.如权利要求10所述的医用消毒组合物，其中所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。
12.如权利要求11所述的医用消毒组合物，其中所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。
13.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其中所述氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。
14.如权利要求1所述的医用消毒组合物，其进一步包含缓冲液以将pH保持在约7至约8之间。
15.如权利要求14所述的医用消毒组合物，其中所述pH约为7。
16.一种对医疗装置进行消毒的方法，该方法包括将所述医疗装置与医用消毒组合物接触，该医用消毒组合物包含：
(a)亚氯酸盐；
(b)季铵盐；
(c)氯化铵；以及
(d)水。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述亚氯酸盐为碱金属亚氯酸盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述碱金属亚氯酸盐为亚氯酸钠。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述亚氯酸钠以约0.0001％至约0.1％(w/w)的量存在。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述亚氯酸钠作为稳定化二氧化氯溶液提供。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述稳定化二氧化氯以约0.005％至约1.0％(w/w)的量存在。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述稳定化二氧化氯溶液包含二氧化氯。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述季铵盐不是苯扎氯铵。
24.如权利要求16所述的方法，其中所述季铵盐为C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.00005％至约0.1％(w/w)的量存在。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述C12-C14烷基(乙基苄基)二甲基氯化铵以约0.001％至约0.1％(w/w)的量存在。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述氯化铵以约0.001％至约2.0％(w/w)的量存在。
28.如权利要求16所述的方法，其进一步包含缓冲液以将pH保持在约7至约8之间。
29.如权利要求16所述的方法，其中在将所述医疗装置与医用消毒组合物接触之后，将所述医疗装置与哺乳动物组织接触。
30.如权利要求16所述的方法，其中所述医疗装置选自接触镜、接触镜盒、外科器械和牙科器械。
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