CN108329331A - 一种顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂*化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温和碱性条件下的顺‑2,5‑二取代的1,3,4‑噁二氮杂化合物的制备方法，主要包括如下步骤：将苯酚衍生物、亚胺、分子筛以及碳酸铯加入到有机溶剂中，加热至50～80℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的顺‑2,5‑二取代的1,3,4‑噁二氮杂化合物。该制备方法立体选择性好，操作简单，原料易得，对空气和水不敏感，同时可以避免使用有毒的重金属催化剂，更可以方便地放大至克级，此外还可以通过设计合成出不同取代位置多样化取代的1,3,4‑噁二氮杂
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法。
背景技术
噁二氮杂化合物作为一种重要的同时含氧和氮的七元杂环，广泛存在于各种具有天然产物或者人工合成化合物分子中(J.Chem.Res.-S2008, 2,72-78)。这其中，虽然1,3,4-噁二氮杂化合物研究的较少，但它们也具有不错的生物活性。例如下式中的化合物就因其有不错的除草性能而被用做谷类植物的除草剂(Bioorg.Med.Chem.2009,17,4241-4256)：
现如今文献报道中合成1,3,4-噁二氮杂化合物的方法还不多，主要有两种：一种是由水杨酸衍生过来的酰肼在乙酸酐中加热发生分子内环化反应来制备(TetrahedronLett.2015,56,573-576)。另一种方法是在有机膦酸催化下，邻羟基苄醇先脱水生成一个高活性的邻亚甲基醌中间体，然后与氮，氮’-环状甲亚胺发生[4+3]环加成反应来构建这个七元环(Chem. Commun.2017,53,2768-2771)。
但是以上介绍的方法大都具有原料合成步骤长，反应选择性差，底物适用性窄等局限性。更重要的是以上两种方法都是需要在酸性条件下进行的，对反应环境有较苛刻的要求。基于此我们发展了一种可以在温和的碱性条件下来高立体选择性合成顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种温和的碱性条件下的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的合成方法，该制备方法立体选择性好，操作简单，原料易得，对空气和水不敏感，而且避免了使用可能会在产物中残留的重金属催化剂，便于分离和应用；此外，该方法还可以很方便地放大至克级，为工业上大规模的生产应用提供了可能。
一种顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，主要包括如下步骤：将苯酚衍生物、亚胺、分子筛以及碳酸铯加入到有机溶剂中，加热至50或者80℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的顺-2,5- 二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物；
所述的苯酚衍生物的结构如式(III)所示：
所述的亚胺的结构如式(IV)或(V)所示：
所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(V)中，R1为烷基或者取代或者未取代的芳基；
R2为卤素、烷基或者烷氧基；
R3为烷基、取代或者未取代的芳基或卤素；
R4为酰基或者磺酰基。
所述的苯酚：亚胺：碳酸铯的摩尔比为1：1.2：1.2；
R2，R3上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能苯酚衍生物首先在碳酸铯的作用下脱去一分子对甲苯亚磺酸生成高活性的邻亚甲基醌类中间体，该中间体再和碳，氮’-环状甲亚胺发生高立体选择性的[4+3]环加成反应最终生成顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为甲基、苯基或者对甲氧基或者氯取代的苯基，R2为氢、4号位的甲基、甲氧基、氟、氯或者6号位的甲氧基，此时，所述的苯酚容易得到，并且反应的产率较高。其中，取代基的编号顺序按照IUPAC 命名法确定。
作为优选，R3为氢、4号位的甲基、氟、氯、溴或者2号位和5号位的溴或者萘基，R4为苯甲酰基或者对甲苯磺酰基，此时，所述的亚胺容易得到，并且反应的产率较高。
所述的亚胺的极性较大，便于分离，相对于所述的苯酚衍生物的用量为过量，而碳酸铯价格较便宜，因此相对于所述的苯酚衍生物的用量也为过量，作为优选，以摩尔量计，苯酚衍生物：亚胺：碳酸铯＝1：1.2：1.2。
作为优选，所述的反应加入分子筛可有效地阻止亚胺的水解，提高反应的产率，0.1mmol的亚胺使用的分子筛的量约为100mg。
作为优选，所述的反应的温度为50或者80℃，反应温度过高增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
作为优选，所述的反应的时间为15～48小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的非质子性有机溶剂为甲苯或者氯仿；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲苯，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.1mmol的亚胺使用的有机溶剂的量约为1mL。
作为进一步的优选，所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物为式(I-1)-式(II-2)所示化合物中的一种：
如式(II-2)为已知化合物，其余为未知化合物。
上述制备方法中，所述的碳酸铯以及分子筛采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的苯酚衍生物和亚胺可由相应的水杨醛和苯乙醇简便快捷的制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法可在温和的碱性条件下进行，立体选择性好，且对空气和水不敏感，便于操作，后处理简单；反应原料廉价易得，底物官能团兼容性好，可根据实际需要设计合成出多样化的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂类化合物，实用性较强。
附图说明
图1为实施例1中得到的产物(I-1)的核磁氢谱图；
图2为实施例1的得到的产物(I-1)的核磁碳谱图；
图3为实施例1的得到的产物(I-1)的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1～13
按照表1的原料配比在10ml的Schlenk管中依次加入分子筛、碳酸铯、苯酚衍生物(III)、亚胺(IV)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间,OMe为甲氧基，Me为甲基，Bz为苯甲酰基，Ts为对甲苯磺酰基。
按照表3的原料配比在10ml的Schlenk管中依次加入分子筛、碳酸铯、苯酚衍生物(III)、亚胺(V)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表4的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(II)，反应过程如下式所示：
表3
表4
表3和表4中，T为反应温度，t为反应时间,OMe为甲氧基。
实施例1～13制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(I-1) 的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
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由实施例6制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(I-2) 的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝6.4 Hz,3H),7.28-7.19(m,7H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H), 6.20-6.19(m,1H),5.54(s,1H),4.15-4.09(m,1H),3.18-3.16(m,1H), 2.50-2.46(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.76(d,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ172.8,158.8,137.0,134.5,134.3,133.1,129.6,129.1,129.0, 128.8,128.6,128.3,127.6,126.3,126.2,124.2,122.0,92.9,57.4,49.3,29.9, 21.4；HRMS(ESI,m/z):calcd.for C24H22N2O2H+371.1760,found 371.1764.
由实施例7制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(I-3) 的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,5H),7.33-7.20(m,8H),7.16 (t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,2H),5.59(s, 1H),3.76(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.51-2.49(m,1H),2.24-2.20(m,1H), 2.16-2.09(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.3,159.4,158.0,136.5, 134.3,132.6,132.6,131.1,130.3,129.5,129.4,129.4,128.9,128.8,128.3, 127.7,126.5,126.2,123.7,113.9,93.2,61.7,55.3,48.1,29.6；HRMS(ESI, m/z):calcd.for C30H25ClN2O3H+497.1632,found 497.1620.
由实施例8制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(I-4) 的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.33(m,6H),7.30-7.15(m,7H),6.97 (d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.76(m,3H),5.59(s,1H),3.75(s,3H),3.03-2.97 (m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.33(s,3H),2.17-2.14(m,1H),2.07-2.01(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,159.4,159.1,136.8,135.7,132.7,131.3, 131.2,131.1,130.8,130.3,129.6,129.4,129.1,128.1,127.6,126.4,124.6, 122.2,113.7,92.9,62.0,55.2,48.2,29.2,21.0；HRMS(ESI,m/z):calcd.for C31H28N2O3H+477.2178,found 477.2178.
由实施例9制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物(I-5) 的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.34(m,6H),7.30-7.16(m,8H),7.04 (s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.57(s,1H),3.75(s,3H),3.02-2.95(m,1H), 2.48-2.44(m,1H),2.19-2.15(m,1H),2.08-2.02(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ173.1,159.1,159.1,136.7,136.4,131.9,131.4,131.0,130.9,130.6, 130.4,130.2,129.5,129.4,129.2,127.6,126.2,124.8,122.5,122.1,113.7, 92.1,62.0,55.2,47.5,29.4；HRMS(ESI,m/z):calcd.for C30H25BrN2O3H+ 541.1127,found 541.1127.
由实施例10制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物 (I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝6.0 Hz,2H),7.28-7.18(m,6H),7.15(d,J＝8.4Hz,3H),6.99(t,J＝4.8Hz,1H), 6.79(m,3H),5.36(s,1H),3.74(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.63-2.55(m,1H), 2.43-2.39(m,1H),2.36(s,3H),2.33-2.29(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ159.4,159.1,143.5,136.4,134.3,133.4,131.1,130.4,130.4,129.7, 129.3,129.0,128.7,128.4,128.2,126.2,124.8,122.2,113.6,91.1,64.7,55.2, 47.7,30.3,21.6；HRMS(ESI,m/z):calcd.for C30H28N2O4SH+513.1848,found 513.1852.
由实施例12制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物 (II-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(m,5H),7.27-7.20(m,4H),7.15 (d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz, 2H),6.02(s,1H),3.82(s,3H),3.24-3.17(m,1H),2.81(t,J＝8.4Hz,1H), 2.69-2.60(m,1H),2.55-2.49(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.1, 159.0,157.2,134.3,131.6,131.2,128.6,128.6,128.3,126.5,125.4,122.6, 120.4,113.9,91.8,56.1,55.3,42.6,30.8；HRMS(ESI,m/z):calcd.for C24H22N2O3H+387.1709,found 387.1707.
由实施例13制备得到的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物 (II-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,5H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H), 7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,3H),6.82-6.79(m,1H),6.76(d,J ＝2.8Hz,1H),5.95(s,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.14(m,1H),2.79 (t,J＝8.8Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.53-2.47(m,1H)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ168.4,159.0,154.8,150.9,134.4,131.0,128.7,128.5,128.3,126.4, 126.2,121.2,115.3,114.7,113.8,92.2,56.4,55.6,55.2,42.6,30.8；HRMS (ESI,m/z):calcd.for C25H24N2O4H+417.1814,found 417.1819。
Claims (10)
1.一种顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚衍生物、亚胺、分子筛以及碳酸铯加入到有机溶剂中，加热至50～80℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物；
所述的苯酚衍生物的结构如式(III)所示：
所述的亚胺的结构如式(IV)或(V)所示：
所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的结构如式(Ⅰ)或(II)所示：
式(Ⅰ)～(V)中，R1为烷基、取代或者未取代的芳基；
R2为氢、卤素、烷基或者烷氧基；
R3为氢、烷基、取代或者未取代的芳基或卤素；
R4为酰基或者磺酰基。
2.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，R1为甲基或者对甲氧基或者氯取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，R2为氢、4号位的甲基、甲氧基、氟、氯或者6号位的甲氧基。
4.根据权利要求1或2所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，R3为氢、4号位的甲基、氟、氯、溴或者2号位和5号位的溴或者萘基。
5.根据权利要求1或2所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，R4为苯甲酰基或者对甲苯磺酰基。
6.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，苯酚：亚胺：碳酸铯＝1：1.2：1.2。
7.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，反应的温度为50或者80℃。
8.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，反应的时间为15～48小时。
9.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。
10.根据权利要求1所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述的顺-2,5-二取代的1,3,4-噁二氮杂化合物为式(I-1)-式(II-2)所示化合物中的一种：
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