CN108315413A - 一种人肝癌标志物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，为人肝癌标志物及其用途，具体地涉及GPT基因在肝细胞肝癌的诊断、治疗中的用途。本发明利用基因芯片数据分析和免疫组织化学的方法证明GPT基因在肝细胞肝癌组织和正常组织中存在差异表达，并证实了GPT基因的表达和患者的临床预后密切相关、其可以作为早期诊断肝细胞肝癌的指标。本发明通过研究GPT基因在肝癌中的表达以及其和临床预后的关系，为肝癌的早期诊断和预后判断提供新的标志物，以提高肝癌患者的早期诊断率，改善患者临床预后。

Description

一种人肝癌标志物及其用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，为人肝癌标志物及其用途，具体地涉及GPT基因在肝细胞肝癌的诊断、治疗中的用途。
背景技术
肝细胞肝癌是目前全世界发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，在我国肝癌的死亡率占恶性肿瘤第二位。由于肝细胞肝癌起病隐匿、转移较早，大多数患者在确诊时已经错过外科切除治疗时机，同时由于肝癌对化疗和放疗不敏感，即使进行肝癌根治性切除，依然会有60-70％的肝癌患者在5年内复发，使得肝癌的治疗仍然面临巨大的挑战。目前肝癌的主要诊断方式有CT、MRI或PET/CT等，这些检查手段成本高且有创，无法有效地筛查出早期的肝癌患者。而经典的肿瘤标志物如AFP等，由于缺乏较强的敏感性及特异性而局限。所以，通过对肝癌发病机制的深入研究，寻找新型、特异性和敏感性好的早期诊断及预后判断标志物，对于提高肝癌的总体生存率显得尤为重要。本发明提供一个分子，用于肝癌的早期诊断，具有高的敏感性及特异性，同时可以用于肝癌患者的预后判断。
Glutamic--Pyruvic Transaminase(以下简称GPT)基因编码了胞浆丙氨酸氨基转氨酶1(ALT1)，也被称为谷氨丙酮酸转氨酶1。这种酶催化了丙氨酸和二氧化二氮之间的可逆转化，生成丙酮酸酯和谷氨酸，因此在葡萄糖和氨基酸的中间代谢中起着关键的作用。这种酶的血清活性水平经常被用作药物毒性、感染、酒精和脂肪变性引起肝损伤的生物标志物。我们实验室的研究结果表明在人肝癌组织中，GPT表达量显著下降，目前国内外有关GPT功能的相关报道主要集中在其血清GPT水平作为诊断肝损伤指标的研究，而在癌症中的研究则非常少，尤其是在肝癌中的作用尚无人报道。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种用于肝癌肿瘤早期诊断和预后判断的分子标志物。
一种人肝癌蛋白质标志物，该标志物为GPT基因或其表达的蛋白。
人肝癌蛋白质标志物在用于制备诊断、预测、检测或筛查人肝癌的制剂中的用途。
一种人肝癌蛋白质标志物在用于制备诊断、预测、检测或筛查人肝癌的试剂盒中的用途。
其中，所述用途为诊断、预测、检测或筛查人肝癌细胞扩散、肝癌临床分期、肝癌患者临床预后的用途。
所述诊断肝癌、预测肝癌及临床预后的产品是用实时定量PCR、基因芯片或免疫组织化学方法进行肝癌早期诊断和预后预测的产品。
包括检测病人样本中GPT mRNA和蛋白的高表达预示患者具有较长的总生存期。
包括检测病人样本中GPT mRNA和蛋白的高表达预示患者具有较长的无复发生存期。
一种用于诊断预测肝癌预后的试剂盒，所述试剂盒包含特异性针对GPT基因的引物或探针或者针对GPT的特异性抗体。
一种用于诊断预测肝癌预后的试剂盒，所述试剂盒包含特异性针对GPT蛋白的引物或探针，以及含有GPT标准品。
首选，需要说明的是，本发明是基于下列研究、探索才意外发现的。
1，为了明确GPT在肝癌中的表达情况，本发明利用TCGA和GEO基因组公共数据库中的10个肝癌研究队列的分析而在肝癌组织中GPT的表达水平显著降低，本发明的目的是提供一种人肝癌基因标志物GPT用于制备肝癌检测制剂或检测试剂盒中的用途。
2，为了进一步明确GPT蛋白水平在肝癌，本发明利用组织芯片技术和免疫组织化学技术，证实了GPT蛋白在肝癌组织中呈显著低水平表达，本发明的GPT蛋白可用于诊断肝癌的试剂盒。
3，本发明所述的GPT分子作为肿瘤标志物的应用，其特征在于所述肿瘤为肝细胞肝癌。
4，为了明确GPT的表达和肝癌临床特征及预后的关系，本发明人证实GPT基因在TNM分期为III-IV的样本中表达水平显著低于I-II的样本，本发明证实GPT分子可以用于制备诊断、预测、检测或筛查人肝癌扩散、肿瘤临床分期的试剂盒。
5，本发明人证实生存分析结果显示GPT基因低表达患者的总生存时间和无病生存期显著低于GPT基因高表达的患者，患者在患病期间GPT的增加与肝癌的临床预后存在着密切的相关性。GPT表达可作为肝癌预后生存时间的参考判断指标及预后生存风险预测参考，依据本发明首次发现肝癌组织中的GPT基因在肝癌癌临床早期诊断、鉴别诊断的作用，具有重大的理论意义和实用价值，可以用于预测肝癌患者预后的试剂盒。
6，本发明所述的肝癌标志物GPT还可作为筛选制备诊断、缓解或治疗肝癌的药剂的分子靶标。
7，本发明提供了一种GPT基因的用途，用于制备治疗肝癌的基因治疗的药物。所述的GPT与适合在人体内表达的载体相连接，并导入患者肝组织病灶部位，增强肝癌组织GPT基因的表达
8，本发明表明GPT在临床实践中有非常重要的意义，有可能成为新一代的肿瘤生物诊断标志物和用于肿瘤治疗的分子靶标。尤其是开辟了以GPT为主的肿瘤疾病全新靶标的研究，也为研制抗肿瘤新药开辟新的途径。
本发明涉及GPT基因在肝细胞肝癌中的诊断及其在预后判断中的用途。本发明利用基因芯片数据分析和免疫组织化学的方法证明GPT基因在肝细胞肝癌组织和正常组织中存在差异表达，并证实了GPT基因的表达和患者的临床预后密切相关、其可以作为早期诊断肝细胞肝癌的指标。本发明通过研究GPT基因在肝癌中的表达以及其和临床预后的关系，为肝癌的早期诊断和预后判断提供新的标志物，以提高肝癌患者的早期诊断率，改善患者临床预后。
附图说明
图1是TCGA和GEO基因组公共数据库中的10个肝癌研究队列种GPT基因的表达情况；
图2是TCGA肝癌表达谱数据库中GPT在不同TNM分期样本中的表达水平；
图3是TCGA肝癌表达谱数据库中GPT在不同病理分级样本中的表达水平；
图4是TCGA肝癌表达谱数据库中不同GPT表达水平和总生存期的Kaplan-Meier生存分析结果；
图5是TCGA肝癌表达谱数据库中不同GPT表达水平和无进展生存期的Kaplan-Meier生存分析结果；
图6是TCGA肝癌表达谱数据库中GPT表达水平诊断肝癌的受试者工作特征(ROC)曲线分析；
图7是TCGA肝癌表达谱数据库中GPT表达水平和肝癌预后的GSEA分析；
图8是郑州大学肝癌组织芯片队列中的肝癌和癌旁组织的显微切片图；
图9是郑州大学肝癌组织芯片队列中GPT在肝癌和癌旁组织中的表达量分析；
图10是郑州大学肝癌组织芯片队列中GPT在不同TNM分期样本中的表达水平；
图11是郑州大学肝癌组织芯片队列中GPT在不同病理分级样本中的表达水平；
图12是郑州大学肝癌组织芯片队列中不同GPT表达水平和总生存期的Kaplan-Meier生存分析结果；
图13是郑州大学肝癌组织芯片队列中生存预后影响因素分析的森林图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细说明，而不会限制本发明。
实施例1：生物信息分析：利用GEO肿瘤公共数据库，检索数据库中的肝癌表达谱数据，课题组前期收集整理了随后申请责检索GEO肿瘤基因芯片公共数据中的肝癌表达谱数据集和TCGA数据库中的肝癌队列，纳入有匹配癌和癌旁样本的10个数据集(见表1)，共计1255例癌旁和1476例肝癌组织。下载肝癌表达谱测序数据队列,分析GPT基因在不同研究队列中肝癌和癌旁组织中的表达，分析方法:利用BRB-array tools基因表达分析工具，导入下载的肝癌表达谱文件，数据类型选择mRNA，导出GPT的表达数据，并进行临床数据的匹配，进行差异分析，结果提示GPT在10个肝癌表达谱队列中都呈显著低表达。
表1：网络公共数据库肝癌mRNA表达谱队列基本信息
实施例2：利用TCGA肿瘤公共数据库，下载肝癌表达谱测序数据。分析GPT基因在肝癌和癌旁组织中的表达，分析方法:利用BRB-array tools基因表达分析工具，导入下载的肝癌表达谱文件，数据类型选择mRNA，导出GPT的表达数据，并进行临床数据的匹配，然后分别进行差异分析，结果提示GPT在肝癌中呈显著低表达；然后KM生存分析结果提示GPT低表达的患者的总生存率显著低于GPT低表达的患者，同时GPT低表达的患者的无进展生存率显著低于GPT低表达的患者。
实施例3：用免疫组化方法分析GPT蛋白在肝癌和癌旁正常组织中的表达
组织芯片:利用课题组构建的泛肿瘤组织芯片，组织样本来源为郑州大学第一附属医院，其中肿瘤类型包含()，临床信息包括性别、年龄、TNM、肿瘤大小、
分期、分级、随访信息等。芯片样本点的直径都为1.5mm，固定方式为福尔马林固定；同时使用商业化组织芯片(上海芯超生物公司)，HCol-Adel80Sur_04包括90例、180点癌和癌旁组织，临床信息包括性别、年龄、TNM、肿瘤大小、
分期、分级、随访信息等。芯片样本点的直径都为1.5mm，固定方式为福尔马林固定。免疫组织化学主要操作步骤：将组织芯片置入烘箱中，温度调至63度，烘蜡一小时；抗原修复：片子烘烤完成后，从烘箱内取出，放入全自动染色机中，进行脱蜡；脱蜡过程:将组织新品按循序置入二甲苯两缸，每缸15分钟；无水乙醇两缸，每缸7分钟；90％酒精1缸，7分钟；80％酒精1缸，7分钟；70％酒精1缸，7分钟；从染色机中取出片子，用纯水冲洗3次，一次3分钟。冲洗过程中将柠檬酸修复液放至电炉上开始加热，柠檬酸修复液沸腾后，将片子放入高压锅中，盖上高压锅盖，待出气后开始计时，5分钟。时间到后终止加热，将高压锅盖打开，使其自然冷却至室温；配制内源性过氧化物酶阻断剂。38.4mL无水甲醇+12mL 30％浓度的双氧水+9.6mL纯水；将片子放入阻断剂中10分钟；一抗孵育：取出组织芯片，用PBS缓冲液冲洗3次，将GPT抗体，按照稀释度用DAK0抗体稀释液1:500稀释(稀释度用预实验确定)，4度孵育过夜；DAB显色：取出湿盒恢复到室温，将将组织芯片用PBS缓冲液冲洗3次，滴加EnVisionTM+/HRP兔工作液，孵育30分钟，时间到后用PBS冲洗3次，用DAB显色5分钟，到时后自来水冲洗15分钟；苏木素复染：在片子上滴加苏木素2分钟，时间到后在0.25％的盐酸酒精中浸没2秒，用自来水冲洗2分钟，将组织芯片放入全自动染色机进行脱水，取出封片；
实施例5GPT基因表达肝癌患者临床参数的关系，肝癌样本按照GPT基因的表达的中位数分为2组，一组为大于中位数的高表达组，一组为小于中位数的低表达组，用卡方检验的方法分析GPT基因的高、低表达与临床参数的关系。所用软件为SPSS 23.0，结果提示GPT基因的表达和种族(P＝0.005)、体重(P＝0.008)、TNM分期(P＝0.006)、病理分级(P<0.001)显著相关
实施例6GPT基因表达肝癌患者临床预后的关系，肝癌样本按照GPT基因的表达的中位数分为2组，一组为大于中位数的高表达组，一组为小于中位数的低表达组，用单因素COX回归分析临床参数(种族、体重、性别、TNM临床分期、病理分级、新发肿瘤、GPT表达水平)和肝癌临床预后的关系,结果提示GPT表达水平是肝癌预后的独立预测因素。
实施例7通过GSEA我们根据CPS1的表达水平将TCGA数据库中的肝癌样本分为GPT低表达组和高表达组，目标分析基因集：①LEE LIVER CANCER SURVIVAL DN(Genes highlyexpressed in hepatocellular carcinoma with poor survival)、②LEE LIVER CANCERSURVIVAL UP(Genes highly expressed in hepatocellular carcinoma with goodsurvival)进行GSEA分析，结果显示和肝癌预后不良的相关基因显著富集在GPT低表达组，而和肝癌预后良好的相关基因显著富集在GPT高表达组。以上结果提示GPT mRNA的表达和肝癌预后显著相关，GPT的低表达提示着肝癌恶性表型和预后不良。
实施例8肝癌患者癌组织中的GPT蛋白的表达水平及其区分肝癌病人与正常人的能力利用TCGA和GEO肿瘤基因组公共数据库的肝癌表达谱结果，分析GPT表达在区分肝癌患者与正常人的使用中的能力，方法:接受者操作特征曲线分析；结果显示:利用受试者操作特征曲线分析，GPT基因的线下曲线面积(AUC)值为0.976，说明GPT蛋白作为标志物可以很好地将肝癌病人与正常健康人区分开来，肝癌蛋白可以作为肝癌诊断的分子标志物。

Claims (9)

1.一种人肝癌标志物，该标志物为GPT基因或其表达的蛋白。
2.权利要求1所述的人肝癌标志物在用于制备诊断、预测、检测或筛查人肝癌的制剂中的用途。
3.权利要求1所述的一种人肝癌标志物在用于制备诊断、预测、检测或筛查人肝癌的试剂盒中的用途。
4.按权利要求2或3所述的用途，其特征在于：所述用途为诊断、预测、检测或筛查人肝癌细胞扩散、肝癌临床分期、肝癌患者临床预后的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述诊断肝癌、预测肝癌及临床预后的产品是用实时定量PCR、基因芯片或免疫组织化学方法进行肝癌早期诊断和预后预测的产品。
6.根据权利要求4所述的用途，包括检测病人样本中GPT mRNA和蛋白的高表达预示患者具有较长的总生存期。
7.根据权利要求4所述的用途,包括检测病人样本中GPT mRNA和蛋白的高表达预示患者具有较长的无复发生存期。
8.一种用于诊断预测肝癌预后的试剂盒，所述试剂盒包含特异性针对GPT基因的引物或探针或者针对GPT的特异性抗体。
9.一种用于诊断预测肝癌预后的试剂盒，所述试剂盒包含特异性针对GPT蛋白的引物或探针，以及含有GPT标准品。
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