CN108299339B - 甜菊苷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

甜菊苷衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了甜菊苷衍生物及其制备方法和用途，甜菊苷衍生物为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a.代表是单键或双键；b.R1、R4和R5分别独立的选自：氢原子、亚甲基、氧原子或取代基为C1‑C10的胺烷基；R1和R5为能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；c.R2、R3分别独立的选自：亚甲基、氧原子、NOH、NR7、NOR8等；d.R6选自甲基、羟基、OR9、OCOR10；(OCO代表酯基)e.R7、R8、R9及R10分别独立的选自：C1‑C10的烃基(如烷基、环烷基、烯基、炔基等)、芳烃基(如：苯基，任意位置取代的萘基，以及所有五元、六元、大环芳香杂环基团或各种取代的芳烃基)、羟基、羧基、酯基、苄基、金属(如：K、Na、Li等)或离子(如：NH4 +)。

Description

甜菊苷衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一系列结构新颖的甜菊苷衍生物、其制备方法以及此类化合物在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
自然界中有许多含量极其丰富的大宗天然产物，这类天然产物具有种类广、数量多、结构多样、手性特征明显和廉价易得等特点。如何对这类潜在的“巨大宝藏”进行高值化利用是一个具有重大研究意义和开发应用价值的课题。
甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂，广泛使用且价格低廉，对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用；也可促进II型糖尿病患者胰岛素的释放，从而具有降血糖作用，另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血及抗菌抗炎的作用。甜菊糖的糖苷键水解可得其苷元甜菊醇ent-贝壳杉烷二萜化合物，以及由于甜菊醇发生Wagner-Meerwein重排，得具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物异甜菊醇。二萜类化合物因其独特的药理作用，如抗真菌活性、心血管活性及细胞毒作用等，一直受到广泛的关注，其中紫杉醇、丹参、冬凌草甲素等已成为药物上市。四环二萜类化合物是通过酸催化途径由焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯起始合成的环状二萜类天然产物，主要包括贝壳杉烷类二萜和贝叶烷类二萜等，它们之中的很多分子都已被证实具有广泛的生理活性，但绝大多数分子的活性较弱。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一系列甜菊苷衍生物及其制备方法和此类化合物在抗真菌及抗肿瘤方面的用途。以廉价易得的甜菊糖作为起始原料，通过化学衍生得到异甜菊醇，利用异甜菊醇的贝叶烷基本骨架，对其进行结构修饰和改造，通过对其进行不断的结构优化和改进，提高其生物学活性，降低毒副作用，增强其成药性，对于发现新型小分子药物具有重大意义。同时能够“变废为宝”，提高大宗天然产物的利用价值和生产附加值，降低生产成本，增强对自然资源的有效利用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
a.代表是单键或双键；
b.R1、R4和R5分别独立的选自：氢原子、亚甲基、氧原子或取代基为C1-C10的胺烷基；R1和R5为能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；
c.R2、R3分别独立的选自：亚甲基、氧原子、NOH、NR7、NOR8等；
d.R6选自甲基、羟基、OR9、OCOR10；(OCO代表酯基)
e.R7、R8、R9及R10分别独立的选自：C1-C10的烃基(如烷基、环烷基、烯基、炔基等)、芳烃基(如：苯基，任意位置取代的萘基，以及所有五元、六元、大环芳香杂环基团或各种取代的芳烃基)、羟基、羧基、酯基、苄基、金属(如：K、Na、Li等)或离子(如：NH4 +)。
优选的，所述R1和R5分别独立的选自：氢原子、氧原子、亚甲基、二甲氨基-乙基、四氢吡咯基-1-乙基、哌啶基-1-乙基；R7和R8分别独立的选自：甲基、乙基、甲氧基、羟基、苄基。
优选的，式I所示的化合物的药学上可接受的盐为：式I所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
所述无机酸优选为：盐酸、硫酸或氢溴酸；
所述有机酸优选为：甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。
优选的，上述式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐选自如下化合物：
本发明的第二方面，提供上述式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，从而获得中间体5；
中间体5经过氧化将双键亚甲基氧化为羰基，在羰基的α位利用Mannich反应引入含氮基团，即可获得式I-1化合物。
本发明的第三方面，提供上述式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，从而获得中间体5；
中间体5利用A环C4位双键，通过烯丙位引入羟基，再将引入的羟基氧化为酮，即可获得式I-2化合物。
优选的，将I-2化合物进行脱氢反应即可获得I-3化合物。
进一步优选的，I-3化合物利用D环羰基α位利用Mannich反应引入含氮基团即可获得I-4化合物或I-5化合物。
更进一步优选的，将I-4化合物或I-5化合物中的含氮基团消除从而获得I-6化合物。
进一步优选的，I-3化合物利用D环形成内酯从而获得I-9化合物。
进一步优选的，I-3化合物利用D环羰基形成肟基团从而获得I-7化合物。
更进一步优选的，将I-7化合物的羟基甲醚化从而获得I-8化合物。
更进一步优选的，将I-7化合物的羟基进行磺酰化，再经过消除重排获得I-10化合物。
更进一步优选的，将I-10化合物中的N原子进行甲基化或苄基化，从而获得I-11化合物或I-12化合物。
其中，代表基团取代的位置。
本发明的第四方面，提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果：
(1)甜菊糖是廉价易得的大宗天然产物，本发明利用甜菊糖的水解产物异甜菊醇作为基本母核，借助其贝叶烷二萜基本骨架，进行修饰与改造，可快速、大规模制备多种具有全新结构的化合物，且制备成本低廉，是发现创新小分子药物的重要途径。
(2)本发明同时也是首次对异甜菊醇的A环进行改造，合成了一系列结构极其新颖的化合物实体。
(3)本发明在异甜菊醇母核上引入了多种具有较高生物活性的结构单元，包括α-亚甲基环戊酮、α,β-不饱和酮、不饱和内酯等；另外也引入含氮等碱性基团靶向溶酶体，大大提高其活性同时降低毒副作用，获得了许多具有良好的抗肿瘤活性的潜在的小分子药物。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与详细说明本申请的技术方案。
实施例1：化合物I-1的制备
(1)步骤1：化合物2的制备
称取甜菊糖(4.0g)置于圆底烧瓶中，加入10％H2SO4溶解，加热搅拌反应。反应结束后，体系降至室温，过滤，水洗涤，得白色固体化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.63(dd,J＝18.6,2.4Hz,1H),2.15(d,J＝13.3Hz,1H),1.90–1.53(m,9H),1.49(dd,J＝13.6,2.9Hz,1H),1.45–1.32(m,3H),1.24(s,3H),1.22–1.11(m,3H),1.07–1.00(m,1H),0.97(s,3H),0.95–0.85(m,1H),0.77(s,3H).
(2)步骤2：化合物5的制备
称取化合物2(200mg)置于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(5mL)溶解，N2保护，冰浴下加入草酰氯(60uL)、无水DMF(1uL)，然后室温反应。反应结束后，减压蒸干，得到黄色固体3。加入无水甲苯3mL溶解，室温加入吡硫酮钠(110mg)、DMAP(7.6mg)，反应结束后，冷却至室温后抽滤，滤液减压蒸干，得棕黄色油状液体4。加1.5mL无水二氯甲烷，N2保护下，加入m-CPBA(108mg)，反应1h后，移至室温，加入甲苯(4mL)，反应过夜。反应结束后，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(s,1H),4.45(s,1H),2.70(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),1.98(td,J＝13.0,5.9Hz,1H),1.83(d,J＝18.7Hz,1H),1.79–1.71(m,3H),1.62–1.54(m,5H),1.50–1.31(m,5H),1.29–1.17(m,2H),1.06(td,J＝12.9,4.9Hz,1H),0.99(s,3H),0.69(s,3H).
(3)步骤3：化合物6的制备
称取化合物5(220mg)置于三口瓶中，加入无水二氯甲烷(20mL)及无水甲醇(20mL)溶解，-78℃下通臭氧反应，10分钟后，反应液显蓝色，通氮气排空臭氧，等颜色由蓝色变为无色，缓慢滴入二甲硫醚，缓慢升至室温搅拌。反应结束后，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.64(dd,J＝18.7,3.8Hz,1H),2.35–2.26(m,2H),2.24–2.16(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.90–1.80(m,3H),1.79–1.72(m,1H),1.71–1.54(m,4H),1.53–1.34(m,6H),1.22(ddd,J＝26.8,13.3,5.4Hz,1H),0.98(s,3H),0.74(s,3H).
(4)步骤3：化合物I-1的制备
称取化合物5(137mg)于25mL圆底烧瓶中，加入5mL无水THF溶解，N2保护下，缓慢滴加LiHMDS(1.21mL)，搅拌反应1h后，加入(N,N-二甲基)亚甲基碘化铵(557mg)，转移至室温反应过夜。反应结束后，缓慢加水淬灭，二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体I-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.70(dd,J＝11.7,9.5Hz,1H),2.57(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H),2.50–2.41(m,2H),2.38–2.23(m,3H),2.20(s,12H),2.05–1.87(m,3H),1.81–1.46(m,10H),1.43–1.13(m,5H),0.96(s,3H),0.76(s,3H).
实施例2：化合物I-2的制备
(1)步骤1：化合物7的制备
称取化合物5(1.65g)于圆底烧瓶中，加入30mL CH2Cl2溶解，加入SeO2(344.7mg)及t-BuOOH(2.57mL)，室温搅拌，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，纯化得化合物7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94(d,J＝1.1Hz,1H),4.60(d,J＝1.3Hz,1H),4.26(s,1H),2.68(dd,J＝18.6,3.7Hz,1H),2.34(d,J＝11.9Hz,1H),1.83(d,J＝18.6Hz,1H),1.76–1.71(m,2H),1.67–1.35(m,12H),1.22(qd,J＝13.2,5.4Hz,1H),0.98(s,3H),0.66(s,3H).
(2)步骤1：化合物I-2的制备
称取化合物7(50mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(5mL)溶解，N2保护下，加入PCC(73.17mg)，室温搅拌反应过夜，反应结束后，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体I-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(d,J＝0.7Hz,1H),5.09(d,J＝0.8Hz,1H),2.68(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.54(ddd,J＝18.2,6.6,2.1Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.20(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.3,7.6,2.0Hz,1H),1.88(d,J＝18.6Hz,1H),1.84–1.72(m,2H),1.71–1.58(m,4H),1.54–1.29(m,6H),1.01(s,3H),0.83(s,3H).
实施例3：化合物I-3的制备
称取化合物I-2(100mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氧六环(5mL)溶解，加入DDQ(120.7mg)，105℃下回流反应过夜，反应完全后，放冷至室温，过滤，滤液旋干，柱层析纯化得白色固体I-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝10.1Hz,1H),6.17–6.04(s,1H),5.96(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(s,1H),2.65(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.57(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),2.01–1.87(m,2H),1.82–1.73(m,1H),1.72–1.65(m,3H),1.64–1.51(m,4H),1.45(dd,J＝12.1,4.6Hz,1H),1.42–1.33(m,1H),1.02(s,3H),0.93(s,3H).
实施例4：化合物I-4的制备
称取化合物I-3(20mg)于圆底烧瓶中，加入无水THF溶解，N2保护下，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(85μL)反应1h后，加入(N,N-二甲基亚甲基)碘化铵(39mg)，移至室温反应，缓慢加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体I-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝10.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.97(d,J＝10.1Hz,1H),5.24(s,1H),2.65–2.45(m,3H),2.25(s,6H),2.07(dt,J＝14.0,3.1Hz,1H),1.97(d,J＝11.3Hz,1H),1.86(dd,J＝12.8,2.5Hz,1H),1.78(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),1.70(dd,J＝15.0,4.8Hz,2H),1.61(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.46–1.37(m,3H),1.33(dd,J＝13.8,3.7Hz,2H),0.99(s,3H),0.95(s,3H).
实施例5：化合物I-5的制备
称取化合物I-3(50mg)加入无水THF(2mL)溶解，滴加LiHMDS(264μL)反应1h，加入吡咯烷鎓(63mg)，室温搅拌过夜，反应结束后，加入乙酸乙酯，水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得化合物I-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝10.2Hz,1H),6.13–6.06(m,1H),5.97(d,J＝10.1Hz,1H),5.20(s,1H),2.92–2.76(m,1H),2.68–2.46(m,6H),2.18(d,J＝14.2Hz,1H),1.96(d,J＝12.9Hz,1H),1.85(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),1.81–1.65(m,7H),1.60(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),1.46–1.36(m,3H),1.32(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),1.28–1.24(m,1H),1.01(s,3H),0.94(s,3H).
实施例6：化合物I-6的制备
称取化合物I-4(50mg)加入无水乙醚(3mL)及无水二氯甲烷(1mL)溶解，加入碘甲烷(234μL)，室温反应至原料反应完全，蒸干溶剂，加入无水二氯甲烷溶解，加入氧化铝300mg，反应过夜，反应结束后，蒸干溶剂，柱层析纯化得化合物I-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝10.2Hz,1H),6.26–6.08(m,2H),5.97(d,J＝10.1Hz,1H),5.51(s,1H),5.27(s,1H),2.65(ddd,J＝6.0,4.5,2.4Hz,1H),2.09–2.02(m,1H),2.01–1.94(m,1H),1.93–1.89(m,1H),1.88–1.81(m,1H),1.76–1.65(m,2H),1.63–1.55(m,3H),1.51(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),1.36(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),1.07(s,3H),0.85(s,3H).
实施例7：化合物I-7的制备
称取化合物I-3(50mg)加入无水甲醇(2mL)及无水二氯甲烷(2mL)溶解，加入碳酸氢钠(29.6mg)、盐酸羟胺(14.7mg)，反应结束后，加水，加二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化得化合物I-7。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝10.1Hz,1H),6.10(s,1H),5.96(d,J＝10.0Hz,1H),5.22(s,1H),3.00(d,J＝18.1Hz,1H),2.54(d,J＝11.2Hz,1H),2.11(d,J＝18.7Hz,1H),1.94–1.88(m,1H),1.77(d,J＝13.5Hz,1H),1.73–1.68(m,1H),1.66–1.59(m,2H),1.57(d,J＝12.0Hz,1H),1.54–1.49(m,2H),1.46–1.38(m,2H),1.37–1.33(m,1H),1.16(s,3H),0.99(s,3H).
实施例8：化合物I-8的制备
称取化合物I-7(40mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(2mL)溶解，加入氢化钠(10mg)，室温反应1h，滴加碘甲烷(40μL)，室温继续反应24h，反应结束后，加水，加二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化得化合物I-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝10.1Hz,1H),6.09(s,1H),5.95(d,J＝10.1Hz,1H),5.20(s,1H),3.84(s,3H),2.90(dd,J＝18.6,2.5Hz,1H),2.52(d,J＝10.5Hz,1H),2.01(d,J＝18.7Hz,1H),1.94–1.85(m,1H),1.78–1.67(m,2H),1.65–1.46(m,6H),1.45–1.36(m,1H),1.31(dd,J＝11.5,2.9Hz,1H),1.14(s,3H),0.97(s,3H).
实施例9：化合物I-9的制备
称取化合物I-3(50mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(2mL)溶解，加入碳酸钾(30mg)及间氯过氧苯甲酸(50mg)，移至室温反应，反应结束后，加水，加二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸，柱层析纯化得化合物I-9.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝10.1Hz,1H),6.13(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),5.98(d,J＝10.1Hz,1H),5.27–5.20(m,1H),3.07(dd,J＝18.7,2.7Hz,1H),2.56(ddd,J＝11.7,4.5,2.2Hz,1H),2.15(d,J＝18.7Hz,1H),2.13–2.09(m,1H),1.93(ddd,J＝13.3,4.4,2.1Hz,1H),1.77–1.73(m,1H),1.69(dd,J＝13.7,2.7Hz,1H),1.67–1.63(m,1H),1.63–1.59(m,1H),1.57–1.54(m,1H),1.52(dd,J＝13.7,2.7Hz,1H),1.49(dd,J＝13.5,3.6Hz,1H),1.46–1.43(m,1H),1.40(s,3H),1.39–1.37(m,1H),1.01(s,3H).
实施例10：化合物I-10的制备
称取化合物I-7(50mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(2mL)溶解，滴加甲磺酰氯(27μL)及三乙胺(118uL)，继续搅拌，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，减压蒸干得化合物8，化合物8不需纯化，继续加入甲醇(2.5mL)、甲苯(0.5mL)及浓盐酸(56μL)，反应1h，反应结束后，减压蒸干，柱层析纯化得化合物I-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝10.1Hz,1H),6.10(dd,J＝1.8,1.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.95(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(s,1H),2.88(dd,J＝18.5,2.1Hz,1H),2.55(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),2.03(d,J＝18.5Hz,1H),1.89–1.84(m,1H),1.77–1.67(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.59–1.54(m,1H),1.53–1.49(m,1H),1.48–1.44(m,1H),1.43–1.40(m,1H),1.32–1.27(m,2H),1.23(s,3H),1.02(s,3H).
实施例11：化合物I-11的制备
称取化合物I-10(20mg)于圆底烧瓶中，加入无水DMF(2mL)溶解，N2保护下，加入氢化钠(16mg)，室温搅拌半小时后，滴入碘甲烷(50μL)，继续反应5h，反应结束后，加水淬灭，加二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化得化合物I-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝10.1Hz,1H),6.10(s,1H),5.95(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(s,1H),2.96(dd,J＝18.4,2.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.54(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),2.15(d,J＝18.4Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.85–1.79(m,1H),1.73(dd,J＝13.1,2.7Hz,1H),1.70–1.64(m,1H),1.63–1.56(m,2H),1.43(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),1.40–1.34(m,2H),1.30(s,3H),1.26–1.23(m,2H),1.00(s,3H).
实施例12：化合物I-12的制备
称取化合物I-10(20mg)于圆底烧瓶中，加入无水DMF(2mL)溶解，N2保护下，加入氢化钠(16mg)，室温搅拌半小时后，加入溴化苄(84μL)及四丁基碘化铵(5.2mg)，继续反应4h，反应结束后，加水淬灭，加二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化得化合物I-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,5H),6.18(s,1H),6.02(d,J＝10.1Hz,1H),5.31(s,1H),5.06(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),3.14(dd,J＝18.6,2.2Hz,1H),2.61(d,J＝11.2Hz,1H),2.37(d,J＝18.5Hz,1H),1.98(d,J＝9.6Hz,1H),1.93–1.84(m,2H),1.82–1.76(m,1H),1.71(d,J＝11.2Hz,2H),1.53–1.37(m,6H),1.25(s,3H),1.11(s,3H).
实施例13：上述系列化合物的抗肿瘤活性评价
测试方法：体外抗肿瘤活性测试方法：
a)原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑蓝(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞则无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪测定其光吸收值，可间接反映活细胞的数量。
b)细胞：A549、MCF-7及K562.
c)实验步骤：取上述三种肿瘤细胞株，2×104/孔细胞接种于96孔板中，分别加不同浓度的化合物，培养48小时后，每孔加5mg/mL MTT 20μL继续孵育4小时，离心并小心吸取上清液，加入200μL DMSO并轻微震荡，使生成的甲瓒完全溶解显色后，用Bio-RadModel550Microplate Reader以570nm波长测OD值。实验分别进行3次，算出平均值。以阿霉素为阳性对照药，具体结果见表1。
表1.上述化合物的抗肿瘤活性评价结果，具体用半数抑制浓度(IC50值)来表示
表1.异甜菊醇衍生物的抗肿瘤活性评价
合成的异甜菊醇衍生物都具有良好的抗肿瘤活性，特别是I-8化合物的IC50为0.2μM，强于阳性对照阿霉素，而制备的化合物2异甜菊醇并不具有抗肿瘤活性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.甜菊苷衍生物，其特征是，所述衍生物如下：
2.I-1化合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，从而获得中间体5；
中间体5经过氧化将双键亚甲基氧化为羰基，在羰基的α位利用Mannich反应引入含氮基团，即可获得I-1化合物；
所述中间体5为
所述I-1化合物为
3.I-2化合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，从而获得中间体5；
中间体5利用A环C4位双键，通过烯丙位引入羟基，再将引入的羟基氧化为酮，即可获得式I-2化合物；
所述中间体5为
所述I-2化合物为
4.I-3化合物的制备方法，其特征是，将I-2化合物进行脱氢反应即可获得I-3化合物；
所述I-2化合物为
所述I-3化合物为
5.I-4或I-5化合物的制备方法，其特征是，将I-3化合物利用D环羰基α位利用Mannich反应引入含氮基团即可获得I-4化合物或I-5化合物；
所述I-3化合物为
所述I-4化合物为
所述I-5化合物为
6.I-6化合物的制备方法，其特征是，I-4化合物或I-5化合物中的含氮基团消除从而获得I-6化合物；
所述I-4化合物为
所述I-5化合物为
所述I-6化合物为
7.I-7化合物的制备方法，其特征是，I-3化合物利用D环羰基形成肟基团从而获得I-7化合物；
所述I-3化合物为
所述I-7化合物为
8.I-8化合物的制备方法，其特征是，将I-7化合物的羟基甲醚化从而获得I-8化合物；
所述I-7化合物为
所述I-8化合物为
9.I-9化合物的制备方法，其特征是，将I-3化合物利用D环形成内酯从而获得I-9化合物；
所述I-3化合物为
所述I-9化合物为
10.I-10化合物的制备方法，其特征是，将I-7化合物的羟基进行磺酰化，再经过消除重排获得I-10化合物；
所述I-7化合物为
所述I-10化合物为
11.I-11或I-12化合物的制备方法，其特征是，将I-10化合物中的N原子进行甲基化或苄基化，从而获得I-11化合物或I-12化合物；
所述I-10化合物为
所述I-11化合物为
所述I-12化合物为
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