CN108295254B - 一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和应用。所述纳米试剂由多面体低聚倍半硅氧烷为核心，接枝一定数量的聚乙二醇分子以及光敏剂孟加拉玫瑰红构成。该试剂可以通过疏水自组装形成纳米颗粒，实现大量且快速的细胞内吞，光促溶酶体逃逸以及细胞核膜通透性调节，从而促进细胞核对小分子药物及纳米颗粒的摄取。该试剂安全性良好，结构稳定，普适性好，有望成为一种普适性的的细胞核药物递送平台。

Description

一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和 应用
技术领域：
本发明公开了一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和应用，属于调控细胞核膜通透性试剂领域。
背景内容：
细胞核是细胞的控制中心，在细胞的生长、代谢、分化和死亡等过程中起着重要的作用。同时，细胞核的功能异样与癌症、心功能不全和脑失调等疾病的产生息息相关，因此细胞核成为许多药物最重要，也是最终的靶点。然而，由于细胞摄取药物的过程非常复杂，如何高效地将药物递送到细胞核内发挥作用依旧是需要克服的一大难题。首先，很多药物在进入细胞后不可避免地被溶酶体捕获并且难以从溶酶体逃逸，使其不能进入细胞核中发挥药效。此外，细胞核表面存在核孔复合物，通常只能允许小分子量的物质自由进出细胞核，而分子量较大的物质则难以穿过核孔复合物。因此，对于很多纳米药物而言，即使它们能够成功地从溶酶体逃逸，但由于核孔复合物的阻拦，这些纳米药物依然无法达到细胞核，从而极大限制了其药效的发挥。目前最常用的药物进核策略是利用核定位多肽来增强细胞核对纳米药物的摄取，但这种方法的进核效率十分有限，并且不适用于粒径较大的纳米颗粒。因此，如何发展出一种高效的进核策略来增强小分子药物及纳米药物在细胞核内的富集成为了一个亟待解决的问题。
发明内容：
发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂及其制备方法和应用，该纳米试剂可以通过光照破坏细胞核膜结构，加大其通透性，提高细胞核的摄取效率。
技术方案：本发明提供了一种基于多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)的纳米试剂，其主要由多面体低聚倍半硅氧烷接枝聚乙二醇分子以及孟加拉玫瑰红分子形成。
其中，多面体低聚倍半硅氧烷的分子通式为(RSiO1.5)n。其中n一般为6、8、10、12等(其中以n＝6和8最典型)，R可以为氢基、烷基、环氧基、亚烃基、苯基、芳基、亚芳基等。多面体低聚倍半硅氧烷的结构有无规结构、梯形结构、笼形结构、桥型结构等。
优选的，多面体低聚倍半硅氧烷包括八氨丙基六面体倍半硅氧烷和八氨乙基六面体倍半硅氧烷，进一步优选的，所述POSS为八氨丙基六面体倍半硅氧烷。
优选的，所述聚乙二醇(PEG)的分子量为1000-10000。进一步优选的，所述PEG的分子量为5000。
进一步的，本发明还提供了所述用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先将多面体低聚倍半硅氧烷与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇的二甲基亚砜溶液混合，反应，透析，得聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷；
(2)利用N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺将孟加拉玫瑰红活化，得活化后的孟加拉玫瑰红溶液；
(3)将活化后的孟加拉玫瑰红溶液与聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷混合，反应，所得溶液经二甲基亚砜和超纯水透析后冻干，即得所述纳米试剂。
更具体的包括以下步骤：
(1)取N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇分子，溶于二甲基亚砜中，并迅速与多面体低聚倍半硅氧烷混合，室温下反应12h,经二甲基亚砜中透析3天得到聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷；
(2)称取孟加拉玫瑰红、N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，分别溶解于二甲基亚砜得相应溶液；将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺溶液和N-羟基琥珀酰亚胺溶液依次加入到孟加拉玫瑰红溶液中，室温下反应2-4小时，得到活化后的孟加拉玫瑰红溶液；
(3)将活化后的孟加拉玫瑰红溶液与聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷混合，室温下反应12小时。所得溶液经二甲基亚砜和超纯水透析后冻干得到样品。
所述步骤(1)中，多面体低聚倍半硅氧烷与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇的摩尔比为1:(1-4)，优选1:1。
所述步骤(2)中，孟加拉玫瑰红、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(4-40):(6-60)。
所述多面体低聚倍半硅氧烷与孟加拉玫瑰红的摩尔比为1:(0.5-14)，优选1：2。
进一步的，本发明还提供了一种上述纳米试剂在光照条件下协助小分子疏水药物进入细胞核中的应用，所述小分子疏水药物为分子量大于300Da并小于2000Da的药物，如喜树碱等。
进一步的，本发明还提供了一种上述纳米试剂在光照条件下协助纳米颗粒进入细胞核中的应用。所述纳米颗粒为粒径大于9nm并小于200nm的颗粒，例如普鲁士蓝纳米颗粒等。
应用时，小分子疏水药物可与纳米试剂结合成一体的复合物应用，纳米颗粒需与纳米试剂分别单独加入到细胞中应用。
本发明所述纳米试剂通过在多面体低聚倍半硅氧烷上修饰聚乙二醇和孟加拉玫瑰红分子，形成了稳定的两亲性纳米结构可以用于小分子疏水药物或纳米颗粒的装载，通过光照增大核膜通透性，从而提高其装载的小分子和其他纳米颗粒的进核效率。其反应条件温和，易于制备和纯化，具有良好的水分散性和稳定性。通过光照促进孟加拉玫瑰红产生单线态氧从而实现溶酶体逃逸以及促进药物进核的效果。此外，POSS独特的笼型六面体的刚性结构有效地抑制了光敏剂的自淬灭效应，从而保证了其光控核膜通透性的效果。
技术效果：相对于现有技术，本发明具有以下优势：
(1)合成简便：该纳米颗粒全程在室温下反应，反应条件温和，制备方法简单，可行性高；
(2)良好的稳定性及载药效果：通过共价修饰聚乙二醇及孟加拉玫瑰红分子形成两亲性自组装纳米颗粒，利于疏水药物的装载，并且在生理条件下具有较好的稳定性；
(3)有效抑制了光敏剂的自淬灭效应：POSS的立体笼型结构有效抑制了光敏剂的自淬灭效应，使其荧光产率及单线态氧产率不受影响，确保了其光疗效果；
(4)光控的溶酶体逃逸：通过光照使孟加拉玫瑰红产生单线态氧，可有效并及时地破坏溶酶体，实现药物的溶酶体逃逸；
(5)细胞核膜通透性调节：该纳米载体经溶酶体逃逸后可以有效地富集于核膜区域，光照下可以进一步破坏细胞核膜的完整性；
(6)促进药物进核：该纳米试剂可以通过疏水包裹提升小分子疏水药物的进核效率，同时也可以打破细胞核膜对纳米颗粒粒径的限制，促进各种纳米颗粒有效进核。
附图说明
图1是本发明纳米试剂的结构示意图。
图2是本发明纳米试剂与人肺癌细胞作用后光照前后与细胞核染料共染的共聚焦示意图。
图3是本发明纳米试剂包裹了疏水小分子化疗药物10-羟基喜树碱(以下简称喜树碱)后光照前后的共聚焦示意图(白色虚线圆圈内区域为细胞核区域)。
图4是本发明纳米试剂包裹了喜树碱后在光照条件下对人肺癌细胞的杀伤效果。
图5是本发明纳米试剂处理过的人肺癌细胞促进普鲁士蓝纳米颗粒进核的共聚焦图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实例，进一步阐明本发明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例中，原料均可以通过市售获得。
实施例1
所述的纳米载体的具体合成方式如下：
步骤1：将10mg多面体低聚倍半硅氧烷溶于二甲基亚砜中，加入21.3mg N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇5000，室温下反应12h。产物在二甲基亚砜中透析3天。
步骤2：将27.4mg孟加拉玫瑰红溶于二甲基亚砜中，加入44mg N-羟基琥珀酰亚胺和40mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，室温反应4h使孟加拉玫瑰红活化。
步骤3：将步骤1中透析后的产物与步骤二中活化后的孟加拉玫瑰红混合，室温下反应12h，产物经二甲基亚砜和超纯水透析后冻干得到。
上述方法所得的试剂记为PPR。
实施例2
所述的纳米载体对喜树碱的包裹，其结构见图1。
将PPR与喜树碱按照质量比10:1共溶于氯仿中，并加入少量三乙胺使喜树碱完全溶解，所得混合溶液经氮气吹干后真空干燥过夜。将所得固体用磷酸缓冲液水化，并经0.22μm滤头过滤得到最终产物。
将所得产物记为PPR/喜树碱。
实施例3
观察实施例1中得到的产物与人肺癌细胞相互作用后在细胞内的分布情况及其光照后的重分布情况。
A549细胞于8孔板中培养24小时后，将PPR按孟加拉玫瑰红浓度2μg/mL分散于DMEM完全培养基并加入8孔板(200μL/孔)中，于37℃、5％CO2环境中孵育2小时后弃去原培养基。将细胞核染料Hoechst 33342按5μg/mL分散于磷酸缓冲液并加入8孔板(200μL/孔)，孵育10分钟，再用磷酸缓冲液清洗两次后补加新鲜培养基，在光照处理(2mW/cm2,5min)前后分别通过共聚焦荧光显微镜进行观察。
共聚焦荧光显微镜成像观测：PPR在552nm的激发光下发出红色荧光，细胞核染料Hoechst 33342在405nm的激发光下发出蓝色荧光，结果见图2。由图可见，PPR被细胞内吞后呈点状分布，光照后在核膜区域大量富集，并有部分红色荧光出现在细胞核区域。因此PPR可以有效地进入细胞并且富集于细胞核膜区域，经光照后可以极大地提高核膜通透性并进入细胞核，是一种理想的细胞核载药试剂。
实施例4
观察实施例2中得到的PPR/喜树碱在细胞内的分布情况。
A549细胞于8孔板中培养24小时后，将PPR/喜树碱按孟加拉玫瑰红浓度2μg/mL分散于DMEM完全培养基并加入8孔板(200μL/孔)中，于37℃、5％CO2环境中孵育2小时后用共聚焦显微镜进行观察，并对其进行光照(2mW/cm2，5min)，光照后再次观察其在细胞内的定位情况。
共聚焦荧光显微镜成像观测：PPR在552nm的激发光下发出红色荧光，喜树碱在405nm的激发光下发出蓝色荧光，结果见图3。由图可见，PPR/喜树碱进入细胞后首先呈点状分布，经光照后大量进入细胞核中，说明PPR可以通过光照促进小分子疏水药物的细胞核载药效率。
实施例5
观察实施例2中得到的PPR/喜树碱的光化疗联合杀伤效果，A549细胞于96孔板中培养24小时后，分别与不同浓度的孟加拉玫瑰红、PPR、喜树碱以及PPR/喜树碱作用，2小时后进行光照(2mW/cm2，5min)，经过24小时避光培养，最后利用MTT检测法评价这些材料的细胞毒性，结果见图4。实验结果表明，通过利用PPR对喜树碱进行包裹并且利用光照增加细胞核膜通透性后，其抗癌效果得到了显著提升。
实施例6
评价实施例1中得到的纳米试剂在促进纳米颗粒进核中的作用，A549细胞于8孔板中培养24小时后，将普鲁士蓝纳米颗粒(～50nm，一种常见的光热纳米试剂)分散于DMEM完全培养基并加入8孔板(200μL/孔)，孵育12h后，将PPR按孟加拉玫瑰红浓度2μg/mL分散于DMEM完全培养基并加入8孔板(200μL/孔)中，于37℃、5％CO2环境中孵育2小时后弃去原培养基。将细胞核染料Hoechst 33342按5μg/mL分散于磷酸缓冲液并加入8孔板(200μL/孔)，孵育10分钟后用磷酸缓冲液清洗两次并补加新鲜培养基后进行光照(2mW/cm2,5min)处理。用共聚焦显微镜对光照前后的普鲁士蓝纳米颗粒在细胞内的分布进行观察。
共聚焦显微镜成像观测：细胞核染料在405nm的激发光下发出蓝色荧光，普鲁士蓝纳米颗粒在暗场中观察呈现白色亮点，结果见图5。由图可见，在光照之前，普鲁士蓝纳米颗粒主要分布于细胞质中，而光照后普鲁士蓝纳米颗粒大量进入细胞核区域，说明PPR具有很好的细胞核膜破坏作用，并且可以有效促进纳米颗粒进核。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种用于调控细胞核膜通透性的纳米试剂，其特征在于，该试剂通过多面体低聚倍半硅氧烷接枝聚乙二醇分子以及孟加拉玫瑰红分子获得，其制备方法包括以下步骤：
(1)首先将多面体低聚倍半硅氧烷与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇的二甲基亚砜溶液混合，反应，透析，得聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷；
(2)利用N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺将孟加拉玫瑰红活化，得活化后的孟加拉玫瑰红溶液；
(3)将活化后的孟加拉玫瑰红溶液与聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷混合，反应，所得溶液经二甲基亚砜和超纯水透析后冻干，即得所述纳米试剂。
2.根据权利要求1所述的纳米试剂，其特征在于，所述的多面体低聚倍半硅氧烷为八氨丙基六面体倍半硅氧烷或八氨乙基六面体倍半硅氧烷。
3.根据权利要求1所述的纳米试剂，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为1000-10000。
4.权利要求1-3任一项所述的纳米试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)首先将多面体低聚倍半硅氧烷与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇的二甲基亚砜溶液混合，反应，透析，得聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷；
(2)利用N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺将孟加拉玫瑰红活化，得活化后的孟加拉玫瑰红溶液；
(3)将活化后的孟加拉玫瑰红溶液与聚乙二醇-多面体低聚倍半硅氧烷混合，反应，所得溶液经二甲基亚砜和超纯水透析后冻干，即得所述纳米试剂。
5.根据权利要求4中所述的纳米试剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，多面体低聚倍半硅氧烷与N-羟基琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇的摩尔比为1:(1-4)。
6.根据权利要求4中所述的纳米试剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，孟加拉玫瑰红、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(4-40):(6-60)。
7.根据权利要求4中所述的纳米试剂的制备方法，其特征在于，所述多面体低聚倍半硅氧烷与孟加拉玫瑰红的摩尔比为1:(0.5-14)。
8.权利要求1-3任一项所述的纳米试剂在制备光照条件下协助小分子疏水药物进入细胞核药物中的应用。
9.权利要求1-3任一项所述的纳米试剂在制备光照条件下协助纳米颗粒进入细胞核药物中的应用。
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