CN108289978A - 基于纳米纤维素的医用植入件 - Google Patents

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Abstract

一种医用植入件(100)，所述医用植入件包括：‑微生物纤维素管(1)，其包括具有内表面(3)和外表面(4)的壁(2)，其中，所述壁包括微生物纤维素制成的多个层(5、6、7)，其中，所述层与所述管的纵向轴线(L)共轴或大致共轴，‑支架(9)，其布置在微生物纤维素管(1)内，其中，支架的外表面(10)与微生物纤维素管(1)的内表面(3)相接触；以及一种用于制造这种植入件的方法。植入件可由新产生的胆管上皮覆盖，从而由体细胞形成新的胆管。可在完成新胆管的形成后移除植入件。所以，植入件适合作为临时植入件。植入件可用于外科手术，如胆囊手术、胆管手术和/或肝脏手术，例如胆囊切除、肝胆恶性肿瘤手术或肝脏移植。植入件可特别地用于胆管的修复或再生。另外的应用领域是用作食道植入件或尿道植入件。

Description

基于纳米纤维素的医用植入件
技术领域
本发明涉及一种特别地用于修复胆管的医用植入件以及一种用于制造这种植入件的方法。
背景技术
在肝胆外科手术中，重建胆管常常是一个关键问题，因为胆管物质的缺失常常迫使外科医生进行高风险手术或类似胆肠吻合等手术。当胆囊被切除并附带地损伤胆总管，或当例如在肝脏移植或肿瘤切除术后由局部缺血引起损害时，可能会发生这种物质损失或损伤。
这种损伤的重建是复杂的。在大多数情况下，必须执行所谓的“胆肠吻合”，这是胆总管与胃肠道的一部分之间的连接。在该过程中，肠袢连接到胆总管。该方法的基本问题是绕开括约肌机制，这是胆道系统与肠内腔之间的天然屏障。这常常导致胆管中肠道细菌的迁移，这可能导致胆道系统的感染。特别是肝脏移植后的患者受到该问题的影响，并由于其免疫抑制状态而受到危险。
目前仅从几个科学小组已知消除胆管缺陷的尝试。Aikawa等(2012)描述了通过植入可吸收的聚合物管的胆管置换。形成完全再生胆管的组织学证据不能早于4个月后，这对于在人体内的成功应用而言时间过长。而且，特别是在考虑到个体患者的具体体质和情况时，难以协调新胆管的形成和聚合物管的再吸收。当使用Palmes等(2009)发表的技术时，也会出现同样的问题。在此，静脉(颈外静脉)的自体节段的植入件利用可吸收或可再吸收的支架被植入和稳定。利用该方法，形成新的胆管花费了六个月的时间。此外，并非每个患者都有适合的静脉，为了获得必要的静脉段，需要另外的手术干预。
发明内容
本发明基于下述问题：提供改进的医用植入件，特别地用于修复胆管中的缺陷。特别地，一个目的在于提供一种用于胆、胆管和肝脏手术的材料，所述材料能够完成以下任务中的一项或两项以上：
-优选地还在长距离上，绕过或越过胆管的缺陷；
-使得能够重建胆管，而无需使用胆或胆管与胃肠道的一部分之间的连接；
-诱导胆管上皮再生。
利用本发明实现上述目的中的一个或两个以上。本发明提供如独立权利要求所述的医用植入件和用于制造这种植入件的方法。
已经表明，利用本发明，在通用的或特定的实施例中，获得以下好处中的一个或两个以上：
-在植入件上可由身体的自身组织形成新的胆管。在植入件上形成胆管上皮。至少就胆管而言，植入件形成对于身体组织再生的刺激。由此可以通过使用本发明的植入件来修复胆管中的缺陷。可达到充分的吻合。
-本发明的植入件易于制造。考虑到所设想的应用或情况，可直接在生物反应器中设计管的直径、长度以及特别是内表面和外表面的结构和性质。
-可修复胆管中的在较长的距离上延伸的缺陷。所以，可保留括约肌机制，并且避免感染。
-在胆管再生后，植入件可容易地被移除。纳米纤维素与新形成的身体组织不形成牢固的连接。没有异物留在生物体内。
-植入件可以用于长期的或临时的插入。
-植入件的纳米纤维管可以用作嵌入物，特别是用于胆管。
-在本发明中惊人地显示，在活体中，不可降解的人造植入件被新形成的胆管上皮覆盖，由此由体细胞形成新的胆管。尽管如此，植入件可以在完成新胆管的形成之后被移除。因此，植入件适合作为临时植入件。
本发明特别地提供了一种医用植入件，所述医用植入件包括：
-微生物纤维素管，其包括具有内表面和外表面的壁，其中，所述壁包括微生物纤维素制成的多个层，其中，所述层与所述管的纵向轴线共轴或大致共轴，
-支架，其布置在微生物纤维素管内。
在植入件中，微生物纤维素管围绕着支架。
在一实施例中，支架的外表面接触微生物纤维素管的内表面。在该实施例中，微生物纤维素管布置在支架的外表面上。
本发明的医用植入件优选地用作临时医用植入件，所述临时医用植入件在完成其功能后可以完全地或部分地被移除。在部分地移除时，将支架从身体移除。当完全地移除时，管也被移除。对于临床应用，管和支架可以经由内窥镜方法移除。在我们的实验中，再生的胆管是稳定的。由此，所有的或几乎所有的“异物”都将被移出胆道系统。
根据本发明的基本原理，微生物纤维素管不是胆管的预期替代物。而是，微生物纤维素管是由身体的自身组织生长新的胆管或胆管段的支撑件。本发明的植入件特别地适用于由身体的自身组织形成新的胆管，或者适用于通过在已经存在的两个胆管端部之间由身体的自身组织形成新的胆管区段来修复胆管。
当使用植入件时，在使用结束时，身体组织生长/已生长在微生物纤维素管的表面上，因此可形成或修复胆管。
支架被引入微生物纤维素管(也简称为“管”)中，即引入管的内部空间、也称为腔中。支架使管的内部空间或内腔保持敞开，并防止管封闭。支架可使得管扩张，如下所述，从而改善植入件的功能。优选地，支架穿入微生物纤维素管中。微生物纤维素管围绕支架。
在一个实施例中，支架是管状支架。术语“管状支架”还包括在管的表面或管套上具有一个或两个以上的开口的支架。管状支架可以包括由网状结构制成的管或具有封闭的管套的管。
支架的外径可等于、小于或大于、特别是略大于微生物纤维素管的内径。如果支架的外径较大，则管扩张。植入件可以包括扩张的微生物纤维管、优选地沿径向扩张的微生物纤维管。扩张表示与未与支架相结合的管相比的扩张。纤维素管的内径是管在所述管与支架结合前的内径。
支架是布置在身体中的中空装置，并且可用于在两个中空空间之间形成通道或用于保持中空器官或血管敞开。在本发明中，支架用作微生物纤维素管的刚性支撑件。在这个意义上，支架用于使微生物纤维素管保持敞开。支架还可使身体中现有的管道的一部分、例如胆管的一部分保持敞开。
支架优选为胆道支架。支架可由聚合物制成，特别地所述支架可以是聚合物管。支架可在支架的外表面上包括开口。这种开口可以是相对于支架两端处的开口而言附加地存在的开口。
支架可在支架的整个长度上布置在微生物纤维素制成的管内或在支架的长度的一部分上布置在所述管内。在一个实施例中，支架从微生物纤维管的一个端部(第一端部)和微生物纤维管的另一个端部(第二端部)处从微生物纤维管突出。突出具有下述优点，例如，当在两个胆管段之间生成新的组织以便连接所述胆管段时，支架的突出的端部可以分别嵌入胆管中。突出表示沿纵向方向突出，即沿管的纵向轴线(L)的方向突出。
植入件的嵌入可以包括以下步骤：
-将支架、特别是支架的突出部分嵌入两个胆管段中，
-将纤维素管布置在胆管段之间。由此，两个胆管段的各边缘可相应地邻近管的边缘布置在管的端部处。胆管的各边缘可以接触管的所述边缘。
-可选的：优选地在管的两个端部上，通过连接器件，将管的端部与胆管连接。连接器件可以是例如缝合线。
在嵌入植入件后，身体组织可在管之上生长，直到胆管段重新连接。然后，可移除植入件。
在一个实施例中，植入件中的BNC管的外层受到压力或张力，这例如可以通过利用支架扩张BNC管来完成。已经显示，通过这种措施，网格变窄，并且外层中的BNC纤维的结构受到压紧。在一个实施例中，可以使用外径比管的内径大的支架来实现该结果。所述管的内径是管在与支架结合前的内径。通过扩张，至少BNC管的外层受到压紧。至少管的外层的孔隙率减小。通过这种措施，可以观察到植入件的更好的功能性，特别是更好地与外层上形成的身体组织分开。本发明的植入件可包括优选地沿径向扩张的微生物纤维管。术语“扩张”表示与未与支架结合的管、例如在被制造并可选地储存在合适的液体介质、如去离子水中之后的管相比的扩张。
在一个实施例中，微生物纤维管通过支架沿径向扩张。沿径向扩张表示至少管的内径增大、优选地表示管的内径和外径增大。所述扩张可以沿着一个或两个以上的径向。管可以沿至少一个径向、优选地沿多于一个径向、甚至更优选地沿多个径向或甚至每个径向扩展。直径可沿至少一个径向、优选地沿多于一个径向、甚至更优选地沿多个径向或甚至每个径向增大。管可相对于管的纵向轴线或者相对于纵向轴线处的不同的位置或点对称地或不对称地扩张。在沿着管的纵向轴线的一个或两个以上的位置、优选地多个位置处，所述管可在径向上扩张。最优选地，管在管的大部分长度上或管的整个长度上径向地扩张。
管和支架可以是直线型的或弯曲的，或者具有一个或两个以上的弯曲部。直线型管也被称为中空圆筒。
以下描述针对微生物纤维素制成的管、所述管的结构和制造方法。对于这些主题，明确地参考专利申请WO 2013/113675A1及其全部公开内容，其通过引用并入本说明书中。
术语“微生物纤维素”表示由微生物产生的纤维素。示例性的微生物是真菌、细菌和藻类。多种微生物能够产生微生物纤维素。这些微生物包括但不限于如法囊藻(Valonia)和香蕉菜属(Boergesenia)这样的藻类、如盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)这样的真菌和如葡糖醋杆菌(Komagataeibacter)、肠杆菌、土壤杆菌、八叠球菌、假单胞菌、根瘤菌和动胶菌(Zoogloea)这样的细菌。种类的示例有醋杆菌属葡糖醋杆菌、醋杆菌属巴氏醋杆菌(Acetobacter pasturianus)、醋酸杆菌、醋杆菌属蓝闪(Acetobacter ransens)。特别有用的微生物是葡糖醋杆菌、特别是木糖葡糖醋杆菌。
管中的微生物纤维素制成的层优选地由纤维网络制成。
微生物纤维素可由微生物在空气与营养培养基之间的呈生物膜(纤维网)形式的交界处产生。细菌产生呈原纤维形式的纤维素。这些纤维素自组装成纤维。通过纤维的交织，形成了约99％水和1％纤维素的三维式高含水纳米纤维网络(Jonas R,Farah LF:微生物纤维素的制造与应用,Polym.Degrad.Staff(1998),59(1-3),101-106；A Hirai,HoriiF:由醋酸杆菌生成的纤维素组件,ICR Annual Report(1999)6,28-29；Terminal D,Heublein B,Fink HP,Bohn A:纤维素：作为可持续的原材料的极好的生物聚合物,Angew.Chem.Int.Ed.(2005)44,3358-3393)。
如果微生物纤维素由细菌产生，则所述微生物纤维素在此也称为“细菌纤维素”、“细菌纳米纤维素”(BNC)或简称为“纳米纤维素”。术语“细菌纳米纤维素”源于下述事实：细菌产生的纤维素如上所述地形成纳米纤维网络。
在一个实施例中，包括微生物纤维素制成的多个层的微生物纤维素管通过包括下述步骤的方法可获得或获得：
a)使模具的表面与包含液体培养基和产生纤维素的微生物的原料混合物相接触，所述模具是微生物纤维素管的腔和所述腔的内壁的阴模，
b)中断模具与原料混合物之间的接触，其中，在模具的表面上保留包含液体培养基和微生物的液膜，
c)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
d)使步骤c)中获得的微生物纤维素与原料混合物接触，
e)中断微生物纤维素与原料混合物之间的接触，其中，在微生物纤维素的表面上留下包含液体培养基和微生物的液膜，
f)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
其中，步骤d)、e)和f)的序列重复一次或两次以上，
g)将微生物纤维素从模具分离。
利用该方法，可制造由微生物纤维素制成的多个不同的层组成的管。
在一个实施例中，微生物纤维素管独立地或作为本发明的植入件的一部分可独立地或以任何组合显示下述特征中的一个或两个以上：
-长度为10-200mm、优选为20-180mm、更优选为50-150mm，
-内径为2-10mm、优选为2-8mm，
-外径为3-15mm、优选为4-10mm，
-壁厚为1-5mm、优选为1-3mm，
-不同的BNC层的数量为3-10、优选为5-10。
也称为“液体培养基”的培养基可在水溶液(Hestrin Schramm介质)中含有用于培养产生纤维素的微生物的常规成分，例如葡萄糖、蛋白胨、酵母提取物、磷酸氢钠和柠檬酸。替代的酸性介质由葡萄糖、蛋白胨、酵母、乙酸和乙醇的水溶液组成。
所述方法优选地在20-40℃的温度下执行。
在用于制造管的方法中，培养不是纯静态地执行。使模具与含有培养液和微生物的原料混合物彼此相对移动，从而润湿模具的表面。排除了模具与混合原料的长期接触。模具与具有培养基和微生物的混合物储存器可彼此相对移动，从而暂时地而非长期地相接触。所述方法的特征在于：模具间歇地而非长期地与培养液和微生物相接触，在模具上形成含有培养基和微生物的膜，以及在模具中仅在所述膜中和/或所述膜上——在原料混合物之外生物合成纤维素。
表述“中断接触”表示中断模具与混合原料之间的接触，使得在中断期间模具的表面的任何部分都不与混合原料相接触。
在该方法中，管的内部空间的形状或内部轮廓由合适形状的模具限定，在执行所述方法时，液膜形成在所述模具的表面上，在液膜中发生纤维素的生物合成。由此，直接在模具表面上产生的纤维素在之后形成管的内表面。第一层纤维素形成在模具上。另外的层通过步骤d)、e)、f)和它们的重复来形成。步骤b)和c)可以是组合的步骤。步骤e)和f)可以是组合的步骤。根据本发明，中空体的外部成形仅通过重力的影响而无接触地执行。在润湿过程之后，湿润的模具在周围的含氧气氛中是自由的，并且在膜中和/或膜上执行纤维素形成过程。中空体的外形仅通过选择培养条件来限定。培养条件包括例如重力的方向、各转动的频率和间隔、润湿时间之间的时间间隔、如下所述的停留时间、温度和培养时间。
用于制造管的所述方法可在WO 2013/113675 A1中描述的设备中执行。
通过所述方法制造的BNC管具有下述特征：改善的机械性能和生物活性表面。所以，在生物活性外表面上，可以生成身体组织、特别是胆管上皮。
管的长度和内径是可变的并且可变地组合。示例性的内径为1-30mm、优选为2-8mm，示例性的长度为5-500mm、优选为100-200mm。长径比优选地大于1。在管内，内径也可发生变化。
管、特别是管的腔也可具有不同形状的横截面，例如方形、矩形、三角形或星形横截面，而非圆形。
正如已经提到的那样，模具是管的腔和管的内壁的阴模。术语“阴模”是指工具，阳模是期望的产物，在这种情况下所述期望的产物是管/空隙部/管壁。模具与所产生的期望的腔的形状互补地成形，并且相应地限定。因此，模具的形状由上述中空体的形状限定。模具设定中空体的内部几何形状。例如，模具是圆柱形，直径为1-30mm、优选为2-8mm，长度为5-500mm、优选为100-200mm。与管腔一样，模具可具有任意的横截面，例如圆形、特别是正方形的矩形、矩形、三角形或者星形或雪花形。
在一个实施例中，模具的表面具有毫米、微米和/或纳米级结构。所述结构例如是凸起或凹陷或两者都有。所述结构可具有不同的几何形状。
制成模具的表面的材料原则上不受限制。在一个实施例中，模具具有由木材、例如铝、不锈钢或钛这样的金属、塑料、陶瓷、例如聚丙烯、聚酯、聚酰胺或特氟隆这样的合成聚合物、纸或玻璃织物制成的表面。模具材料可以以适当的方式纯粹地或表面涂覆地使用。也可以是整个模具由所提及的物质中的一种形成。
在一特定实施例中，在处理中采用多个模具的布置，也被称为模具阵。模具可以以相同或不同的几何形状、特别是不同的横截面模制，和/或使用相同或不同的材料。由此在所述方法中可得到多个相同或不同的管。多个模具的布置的一个示例是用于制造多个管的多个圆柱形模具的布置。相同或不同的几何形状的多个模具可固定在夹具(模具阵列)中。
在所述方法中，模具间歇性地、优选地短时间地用包含培养液和微生物的混合物润湿。在此，液膜形成模具的表面上。该液膜的形状取决于模具在空间里的布置，因为重力作用在该膜上。
在模具的表面上形成包含液体培养基和微生物的液膜。微生物纤维素形成在液膜中和/或液膜上。通过模具绕一个或两个以上的空间轴线、例如笛卡尔坐标系中的X、Y和/或Z旋转，液膜可分布在模具上。在WO2013/113675A1的借助于移动装置的示例中对此进行了解释。通过模具的预定的移动，在模具的表面上实现液体的甚至更好的分布。液体的分布可以受到模具的预定的旋转运动的类型的影响，其中，旋转运动也可以被中断。由此，管的外部几何形状由液膜的限定的分布和在重力的影响下的限定的运动来确定。
优选地，模具具有长径比大于1的几何形状。例如，模具可以具有长径比大于1的圆柱形几何形状，从而用于制造直管。模具具有纵向轴线。特别地，管是具有中心轴线的中空圆筒，所述中心轴线在圆筒形扩张的中心且纵向地延伸穿过腔。然后优选地进行处理，使得模具在空间中绕一个或两个以上的轴线旋转。
如上所述，液膜形成在模具的表面上。当模具与包含培养基和微生物的混合物彼此相对移动并由此相接触时，形成液膜。
在一个实施例中，进行模具的表面与混合物的接触，使得模具浸入包含培养基和微生物的混合物中。模具的沿一个或两个以上的空间轴线的运动、特别是旋转可以与进行和中断模具与混合物的接触相叠加。
含氧气氛优选为空气或纯氧气或含有氧气的气体混合物。在液膜与氧气接触时，微生物纤维素形成在液膜中和/或液膜上。
将模具与管分离：
为了在本发明的植入件中使用，将由纳米纤维素形成的管从模具分离。
所述分离例如通过从模具剥离形成的纤维素或以其它方式移除模具来进行。例如，将纤维素从圆柱形模具剥离并获得管。
至少在步骤c)和/或步骤f)期间，或者在多次执行步骤f)时在一个或两个以上的步骤f)期间，模具可绕一个或两个以上的空间轴线旋转。通过该措施，可以影响液膜的形状和分布以及形成的产品的形状。换句话说，模具涂覆有限定的液膜，所述液膜进而限定形成的产品的形状。旋转可在步骤a)和b)期间和/或在步骤d)和e)期间进行。
步骤d)-f)的该序列被重复一次或两次以上，直到在模具的表面上形成期望的量的纤维素，并且纤维素达到期望的总层厚度。所谓的总层可以由多个单独的层或相组成。其他的微生物纤维素的合成发生在已经形成的纤维素上。
模具(步骤a)的表面与混合物储存器相接触以及步骤c)中产生的微生物纤维与混合原料(步骤d)相接触的时间称为“润湿时间”。液膜与含氧气氛(步骤c和f)相接触的时间称为“停留时间”。润湿时间和停留时间可以被彼此独立地控制。停留时间在一个实施例中为1-60分钟、优选为5-40分钟。
总培养时间优选为1-7天。总培养时间对应于执行所述方法的所有步骤、例如转动、润湿和其他步骤的总处理时间。过程持续时间决定了模具上形成的微生物纤维素的厚度，所述微生物纤维素对应于管的壁厚。
通过所述方法制造的管可以被清洁以去除培养基和微生物的残留物和成分。为了清洁，可以使用水、酸性或碱性水溶液或有机溶剂或其组合。
用本发明的方法获得的管可以在清洁和消毒处理之后使用以用于制造本发明的植入件，而不需要干燥。
以下描述涉及微生物纤维素管的结构。
在管中，优选地微生物纤维素管的至少外表面或外层是多孔的。通过根据上述方法制造管可以实现多孔性。多孔性改善微生物纤维素上的组织的形成/生成。
特别地，所述管具有壁，所述壁具有内表面和外表面，其中，内表面和外表面具有相同或相似的每单位面积被微生物纤维素的纤维覆盖率。如上所述，BNC形成在一定程度上密实的且在一定程度上多孔的网络的纤维。利用图像分析的方法，可将具有纤维的表面区域(在SEM图像中，例如，亮的)与没有纤维的表面区域(间隙，在SEM图像中，例如，较暗的)区分开，并且可相对于总区域设定这种区域。
每单位面积覆盖率可表示为：覆盖率＝区域区段的覆盖有纤维的一部分/区域区段的总面积。覆盖率可以用百分比表示。
在这种情况下，表述“相似”意味着内表面和外表面的覆盖率彼此相差最多20％、优选地最多10％、最优选地最多5％。
值之间的差的百分比计算如下：差(％)＝(较大值的数-较小值的数)/较小值的数×100。
如上定义的相似的覆盖率表示内表面和外表面的相似的孔隙率，其中，相对于表面的孔隙率被二维地定义为：孔隙率(二维)＝观察到的区域区段的未被纤维覆盖的部分/区域区段的总面积。未被纤维覆盖的区域可以被称为“开孔表面”或“表面孔”。
对于覆盖率和二维孔隙率之间的关系适用：孔隙率+覆盖率＝1，或者以百分比表示：孔隙率(％)+覆盖率(％)＝100％。
在覆盖率和孔隙率方面，可以考虑到恰好在假定的二维内/外表面之外的BNC纤维。在电子显微照片中，获得了中空体的壁的外表面或内表面的二维表示。然而，所示的BNC纤维并不总是在一个平面中，因为这些表面可以表现出一定的粗糙度和/或可选地因为成像的BNC纤维在观察者的视线之外位于表面的后方。已经发现，在根据本发明的中空体中，壁的外表面可能比内表面粗糙。在确定覆盖率和孔隙率方面，优选地所有的BNC纤维也都被考虑到，在扫描电子显微照片(放大10000倍)时，BNC纤维是可见的，并且被视为位于一个平面中，因为覆盖率/孔隙率是基于单位面积。
由此，管具有壁，所述壁具有内表面和外表面，内表面和外表面具有相似的孔隙率，如上所述。表述“相似”就孔隙率而言意味着，内表面和外表面的二维孔隙率彼此相差最多20％、优选地最多10％、最优选地最多5％。
值之间的差的百分比计算如下：差(％)＝(较大值的数-较小值的数)/较小值的数×100。
管具有壁，所述壁具有内表面和外表面，其中，壁包括微生物纤维素制成的多个层，所述层平行于壁的内表面和外表面延伸。这些层在下文中也被称为“相”。层对应于中空体的壁的上述“单独的层或相”。
优选地，所述相在相的密度方面在整个厚度上是均匀的，即所述相没有密度梯度。
所述相优选地具有均匀的(各向同性的)、分支良好的纤维网络。相的数量和强度被可调整地控制。
这些相不必通过润湿/成膜以及然后在膜上或膜中形成纤维素的单个处理循环来获得。一个相可通过多个这种循环来形成。所述相通过扫描电子显微镜、例如放大24倍在视觉上可彼此区分开。这些相由纤维细菌纳米纤维素的网络制成，其中，在相的比较中，相的纤维结构可以相同或不同。
本发明还描述了一种管，所述管的壁由层构成，层如上所述也被称为的相，其中，所述层中的一个包括内表面、即腔侧表面，另一层包括外表面，其中，这两层具有相同或相似的孔隙率。包括壁的内表面的层/相也被称为“内腔侧层/相”或“腔侧层/相”。包括壁的外表面的层/相也被称为“外侧层/相”。
对于空间地形成的层/相，孔隙率在空间上定义为：孔隙率(空间，三维)＝空隙体积/总体积。
在总体积方面，可以使用整个层/相的体积。但也可以只看层/相的体积的一小部分，并且为了测量孔隙率而将该体积部分看作“总”体积。表述“相似”就空间孔隙率而言意味着，内腔侧相的孔隙率和外侧相的孔隙率彼此相差最多20％、优选地最多10％、最优选地最多5％。
值之间的差的百分比计算如下：差(％)＝(较大值的数-较小值的数)/较小值的数×100。
相同或相似的三维孔隙率意味着内腔侧层/相和外侧层/相具有相同或相似的密度。
如上文所限定的相同或相似的三维孔隙率意味着内腔侧层/相和外侧层/相具有相同或相似的纤维密度。
密度优选地以质量/体积给出，纤维密度以纤维数/体积表示。
对于所述体积，可以使用整个层/相的体积。
然而，也可以并且优选地仅考虑层/相的体积的一部分来用于确定密度或纤维密度。
表述“相似”就密度和纤维密度而言意味着，内腔侧相的密度/纤维密度和外侧相的密度/纤维密度彼此相差不超过20％、优选地最多10％、最优选地至多5％。
值之间的差的百分比计算如下：差(％)＝(较大值的数-较小值的数)/较小值的数×100。
优选地，一个或两个以上的其他相布置在内腔侧相与外侧相之间。特别优选地，这些一个或两个以上的另外的相具有与内腔侧相和外侧相的孔隙率、密度和纤维密度相同或相似的孔隙率、密度和纤维密度。
另一方面，本发明涉及一种用于制造医用植入件的方法，所述方法包括：
-制造微生物纤维素管，包括
a)使模具的表面与包含液体培养基和产生纤维素的微生物的原料混合物相接触，所述模具是微生物纤维素管的腔和所述腔的内壁的阴模，
b)中断模具与原料混合物之间的接触，其中，在模具的表面上保留包含液体培养基和微生物的液膜，
c)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
d)使步骤c)中获得的微生物纤维素与原料混合物相接触，
e)中断微生物纤维素与原料混合物之间的接触，其中，在微生物纤维素的表面上留下包含液体培养基和微生物的液膜，
f)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
其中，步骤d)、e)和f)的序列重复一次或两次以上，
g)将微生物纤维素从模具分离，
-将支架、优选地管状支架引入微生物纤维素管中。
利用这种方法，可制造如前文所述的任何植入件。之前已经描述了包括子步骤a)-g)的制造微生物纤维素管的方法步骤。
将支架引入管中可通过将支架滑入管的内部空间/腔中来完成。
本发明的植入件可用于外科手术或外科手术方法。植入件可用于胆囊手术、肝胆恶性肿瘤手术、胆管手术和/或肝脏手术、例如胆切除或肝脏移植。植入件可特别地用于胆管的修复或再生。其他领域的应用是用作食道植入件或尿道植入件，特别是在食道或尿道损伤的情况下。
因此，本发明还涉及如本文所述的医用植入件，所述医用植入件用于胆囊、肝胆恶性肿瘤、胆管、食道、尿道或肝脏的外科手术或外科手术方法。
因此，本发明还涉及如本文所述的医用植入件，所述医用植入件用于胆管、食道损伤或尿道损伤的修复或再生或者修复或再生的方法。
附图说明
现在将参照示例描述本发明。
A)附图说明：
图1以剖视图示出了模具上的BNC管，
图2示出了本发明的医用植入件，
图3示出了本发明的医用植入件，所述医用植入件嵌入动物体中以便再生胆管。
具体实施方式
B)示例1：制备植入件
a)制备BNC管：
如WO 2013/113675 A1的图1所示和所述的装置和反应器用于制备BNC管。为了制备产品，将多个棒状模具布置在夹具中并嵌入所述装置的移动器件中。然后关闭反应器并灭菌。在为整个反应器杀菌后，在无菌条件下用产生纤维素的微生物与单独地灭菌的培养液的混合物填充反应器的储存器。
然后，启动装置的发动机，并执行以下步骤：
-将模具浸入储存器中的产生纤维素的微生物与培养液的混合物中，由此接触模具的表面，
-从储存器中移出模具，从而中断模具与混合物之间的接触，其中，在模具的表面上保留包含液体培养基和微生物的液膜，
-使模具上的液膜与装置内的含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素。在该步骤中，模具绕至少两个旋转轴线旋转，以便实现膜的限定的且优选地平均的分布。
上述步骤序列重复多次，直到模具上的BNC管呈现期望的形状，期望的壁厚约1-3mm。每个BNC管的长度和内径由相应的棒状模具的尺寸决定。
在该过程结束时，将管从模具剥离、净化并湿润地储存、优选地储存在去离子水中。
BNC管的长度约为80-150mm，内径约为2-4mm，外径约为4-10mm。管中的不同的BNC层的数量约为5-7。
获得的BNC管1以剖视图显示在图1中。BNC管1布置在模具8上，所述模具8是金属棒。L是BNC管1的纵向轴线。L在观察方向上延伸。BNC管1包括三层5、6、7，其中，层5是内层，层6是中间层，层7是外层。外层7与内层5之间可存在比所示更多的层6。层5、6、7与管1的纵向轴线(L)共轴或大致共轴。BNC管1内腔的内表面标记为3，外表面为4。
扫描电子显微照片中的示例性层结构在WO 2013/113675A1的图3中示出。
微生物纤维素的层5、6、7由纤维制成。示例性结构在WO 2013/113675A1的图4、5和6中示出。
b)组合BNC管与支架
将长度为50-120mm、直径为8.5Fr的胆道支架(8.5Fr胆道引流管组/Olympus，日本东京)穿入管内，直到支架以对称的方式突出BNC管的两端。
图2中示出了获得的植入件100。
微生物纤维素管1包括具有内表面3和外表面4的壁2。壁2由图1所示的BNC层5、6、7组成。
管状支架9布置在微生物纤维素管1内。支架的外表面10接触微生物纤维素管1的内表面3。
如图2所示，支架9的长度l2比BNC管1的长度l1长。管状支架9在微生物纤维管1的第一端部11和微生物纤维素管1的第二端部12处从微生物纤维管突出。
在图2的示例中，支架9的外径可大于BNC管1(在无支架9的情况下)的内径。在这种情况下，管1沿径向扩张。示例性的扩张方向用箭头R表示。应理解的是，由于支架9和管1是环形的，所以在该示例中扩张也将在其它径向方向上发生。发生在一定程度上对称的扩张，从而增大管1的内径。
C)示例2：将植入件嵌入动物中以使胆管再生。
比较例：在第一实验中，只使用了BNC管作为植入件，而未使用支架。在切除猪中的长度为3cm的胆管段的之后进行植入。在进行长度调整后将BNC管用6/0-聚丙烯缝合线以端对端的方式插入。
在第二实验中，使用如图2所示的植入件。图3以示意图示出了猪中的植入件100。就植入件100而言，附图标记对应于图2中的附图标记。
图3示出了猪的肝脏13的具有第一胆管区段或胆管端部14的一部分和十二指肠15的具有第二胆管区段或胆管末端16的一部分。在第一胆管区段14中引入支架9的第一突出部分。在第二胆管区段16中引入支架9的第二突出部分。BNC管1布置在胆管区段14、16之间。BNC管1与胆管区段14、16之间的连接由缝合线17、18形成。
如图3所示，在将植入件100嵌入猪中之后，将植入件100留在动物中四周或八周。获得以下结果：
BNC管仍布置在胆管中，即在胆管区段14、16之间，但不与胆管区段14、16一起生长。
如组织学分析所示，在BNC管的表面4上连续地形成新的胆管上皮。因此，胆管区段14、16通过新的胆管上皮连接。吻合是充分的，从某种意义上说可以观察到吻合环。未观察到恢复不良或不充分的吻合。不再存在实际的吻合，因为嵌入物、即BNC管被排斥。
植入件100、即BNC管1和支架4可以从胆管区段14、16和新产生的胆管上皮移除。支架9通过十二指肠15被移除。从而，BNC管1也被移除。BNC管1从BNC管的表面上生长的新的胆管上皮分离。

Claims (15)

1.一种医用植入件(100)，其包括
-微生物纤维素管(1)，其包括具有内表面(3)和外表面(4)的壁(2)，其中，所述壁包括微生物纤维素制成的多个层(5、6、7)，其中，所述层与所述管的纵向轴线(L)共轴或大致共轴，
-支架(9)，其布置在微生物纤维素管(1)内。
2.根据权利要求1所述的医用植入件，其中，所述支架(9)为管状支架。
3.根据权利要求1或2所述的医用植入件，其中，支架的外表面(10)与微生物纤维素管(1)的内表面(3)相接触。
4.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件，其中，微生物纤维素管(1)通过支架(9)沿径向(R)扩张。
5.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件(100)，其中，支架在微生物纤维管的第一端部(11)和微生物纤维素管(1)的第二端部(12)处从微生物纤维管突出。
6.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件(100)，其中，微生物纤维素制成的层(5、6、7)由纤维构成。
7.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医学植入件(100)，其中，微生物纤维管(1)的至少外表面(4)或外层(7)是多孔的。
8.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医学植入件(100)，其中，所述微生物纤维素管(1)能够通过包括以下步骤的方法获得：
a)使模具(8)的表面与包含液体培养基和产生纤维素的微生物的原料混合物相接触，所述模具是微生物纤维素管的腔和所述腔的内壁的阴模，
b)中断模具(8)与原料混合物之间的接触，其中，在模具的表面上保留包含液体培养基和微生物的液膜，
c)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
d)使步骤c)中获得的微生物纤维素与原料混合物接触，
e)中断微生物纤维素与原料混合物之间的接触，其中，在微生物纤维素的表面上留下包含液体培养基和微生物的液膜，
f)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
其中，步骤d)、e)和f)的序列重复一次或两次以上，
g)将微生物纤维素从模具(8)分离。
9.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件，其中，支架(9)是胆道支架、泌尿器官支架或用于食道的支架。
10.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件，其中，支架(9)由聚合物制成。
11.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件，其中，所述医用植入件用于外科手术。
12.根据权利要求11所述的医用植入件，其中，所述医用植入件用于胆囊手术、肝胆恶性肿瘤手术、胆管手术、食道手术、尿道手术或肝脏手术。
13.根据前述权利要求中的一项或两项以上所述的医用植入件，其中，所述医用植入件用于胆管、食道损伤或尿道损伤的修复或再生。
14.一种用于制造医用植入件的方法，所述方法包括：
-制造微生物纤维素管，包括
a)使模具的表面与包含液体培养基和产生纤维素的微生物的原料混合物相接触，所述模具是微生物纤维素管的腔和所述腔的内壁的阴模，
b)中断模具与原料混合物之间的接触，其中，在模具的表面上保留包含液体培养基和微生物的液膜，
c)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
d)使步骤c)中获得的微生物纤维素与原料混合物相接触，
e)中断微生物纤维素与原料混合物之间的接触，其中，在微生物纤维素的表面上留下包含液体培养基和微生物的液膜，
f)使液膜与含氧气氛相接触，并在液膜中和/或液膜上形成微生物纤维素，
其中，步骤d)、e)和f)的序列重复一次或两次以上，
g)将微生物纤维素从模具(8)分离，
-将支架引入微生物纤维素管中。
15.根据权利要求14所述的用于制造医用植入件的方法，其中，制造如权利要求1-13中的一项或两项以上所限定的医用植入件。
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SI (1) SI3331583T1 (zh)
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109880140A (zh) * 2019-01-30 2019-06-14 东华大学 一种碱缩细菌纳米纤维素管及其制备方法和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107638230B (zh) * 2017-11-08 2020-07-03 管生 一种新型分体式颅内覆膜支架系统及其使用方法
CN108753868A (zh) * 2018-06-08 2018-11-06 东华大学 一种管状细菌纳米纤维素材料及其制备方法和应用
CN112515825A (zh) * 2020-12-16 2021-03-19 中南大学湘雅二医院 一种肝胆胰外科用3d打印免缝合胆肠吻合支架
WO2023089010A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Biotronik Ag Bacterial nanocellulose and method for making the same
WO2023174791A1 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 Biotronik Se & Co. Kg Medical implant and method for manufacturing the same
CN115944786B (zh) * 2023-01-09 2024-04-30 华东交通大学 一种一体化双层小血管移植物及制备方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396344A2 (en) * 1989-04-28 1990-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Hollow microbial cellulose, process for preparation thereof, and artificial blood vessel formed of said cellulose
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US20030013163A1 (en) * 2000-02-17 2003-01-16 Dieter Klemm Method and device for producing shaped microbial cellulose for use as a biomaterial, especially for microsurgery
US20030138950A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-24 Mcallister Todd N. Tissue engineered cellular sheets, methods of making and use thereof
US20060122695A1 (en) * 2000-04-28 2006-06-08 Children's Medical Center Corporation Tissue Engineered Stents
US20060147612A1 (en) * 2002-11-21 2006-07-06 Ronaldo Da Rocha Loures Endoprosthesis process to obtain and methods used
CN101474424A (zh) * 2009-01-16 2009-07-08 中国人民解放军第四军医大学 高仿真组织工程神经修复材料ngcs及其制备方法
CN101584882A (zh) * 2009-06-10 2009-11-25 海南椰国食品有限公司 一种组织工程血管支架材料及其生产方法
CN101921700A (zh) * 2010-09-02 2010-12-22 东华大学 一种制备中空异形细菌纤维素材料的装置及方法
US20120330402A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Cook Medical Technologies Llc Helical stent
WO2013113675A1 (de) * 2012-01-30 2013-08-08 Kkf Ug Verfahren zur herstellung von hohlkörpern aus mikrobieller cellulose

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012318307A1 (en) * 2011-10-06 2014-05-15 Purdue Research Foundation System and stent for repairing endovascular defects and methods of use
CA3226017A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Humacyte, Inc. Tubular prostheses
BR112016006071B1 (pt) * 2013-09-19 2021-12-28 Universitãtsspital Basel Enxerto vascular artificial e método para a produção de um enxerto vascular artificial
EP3223873B1 (en) * 2014-11-24 2020-04-08 Biotronik AG Sealing structure for heart valve implants

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396344A2 (en) * 1989-04-28 1990-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Hollow microbial cellulose, process for preparation thereof, and artificial blood vessel formed of said cellulose
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US20030013163A1 (en) * 2000-02-17 2003-01-16 Dieter Klemm Method and device for producing shaped microbial cellulose for use as a biomaterial, especially for microsurgery
US20060122695A1 (en) * 2000-04-28 2006-06-08 Children's Medical Center Corporation Tissue Engineered Stents
US20030138950A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-24 Mcallister Todd N. Tissue engineered cellular sheets, methods of making and use thereof
US20060147612A1 (en) * 2002-11-21 2006-07-06 Ronaldo Da Rocha Loures Endoprosthesis process to obtain and methods used
CN101474424A (zh) * 2009-01-16 2009-07-08 中国人民解放军第四军医大学 高仿真组织工程神经修复材料ngcs及其制备方法
CN101584882A (zh) * 2009-06-10 2009-11-25 海南椰国食品有限公司 一种组织工程血管支架材料及其生产方法
CN101921700A (zh) * 2010-09-02 2010-12-22 东华大学 一种制备中空异形细菌纤维素材料的装置及方法
US20120330402A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Cook Medical Technologies Llc Helical stent
WO2013113675A1 (de) * 2012-01-30 2013-08-08 Kkf Ug Verfahren zur herstellung von hohlkörpern aus mikrobieller cellulose

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WOJCIECH K. CZAJA ET AL: "The Future Prospects of Microbial Cellulose in Biomedical Applications", 《AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109880140A (zh) * 2019-01-30 2019-06-14 东华大学 一种碱缩细菌纳米纤维素管及其制备方法和应用
CN109880140B (zh) * 2019-01-30 2022-09-27 东华大学 一种碱缩细菌纳米纤维素管及其制备方法和应用

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