CN108289844B - 包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及注射溶液，包含有机溶剂、溶解于所述有机溶剂中的共聚物和药物活性成分，所述共聚物是聚(丙交酯‑共‑乙交酯)，所述药物活性成分为HIV逆转录酶的非核苷抑制剂或HIV整合酶的非核苷抑制剂，其包含芳族和杂环芳族、或芳族和杂环芳族和脂族杂环基团，其中所述药物活性成分的含量为所述共聚物溶液的约8至约25重量％。

Description

包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射 溶液
技术背景
本发明涉及用作活性药物成分的一类靶特异性小分子，其能够与它们各自的亚单位相互作用以建立结合基序和它们与聚丙交酯-糖酶解物(Glycolytes)的聚酯赋形剂的特异性相互作用和动态扩散行为，和它们的不同应用形式，在注射入体液和身体组织期间建立特定的剂型以及特定的药代动力学，药物制备和医疗用途优势，尤其是在与其他口服或注射的靶向RNA和DNA的药物活性物质或功能剂型、或发生在细胞疾病过程中的生理性RNA-和DNA-蛋白质复合物的组合疗法中。
在艾滋病获得性感染中，免疫缺陷综合征(AIDS)有其原因(Barre-Sinoussi等,1983,Science 220:868-870；Gallo等,1984,Science 224:500-503)。遗传异质性存在于每种治疗上承认的HIV亚型中。
该病毒，通常是遗传多态性逆转录病毒RNA编码的子集，感染免疫细胞，并入细胞，并且病毒复制过程使用细胞人以及HIV编码的蛋白质和酶。使用病毒RNA和整合酶使用DNA拷贝两类酶合成DNA(反向逆转录酶，RT)以整合到人类染色体DNA中。
世界卫生组织(WHO)促进标准疗法用合成小分子API的不同分子结合策略抑制这两种酶。
口服小分子疗法通过使用三种这样的API的简单立即释放制剂发现它们的最佳应用，所述制剂最终通过类似的肝酶促进，在达到感染的细胞的疾病靶标之前改善肝脏代谢药物的首过效应。例如，在单、双和三片剂每日剂量方案中，良好耐受的例如拉米夫定+依法韦仑+替诺福韦和拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦都使用核苷/核苷酸型(NRTIs)和非核苷型(NNRTIs)逆转录酶抑制剂，口服剂量通常大于100mg且每剂量低于1g。
最近，通过使用RT-和整合酶抑制剂还有小分子结构来扩大治疗谱，然而靶向酶蛋白的底物-口袋附近的DNA-复合物。这些抑制剂耐受性良好，仍然具有高效力，因此口服给药量低于100mg，注射剂量远低于100mg，据报道具有治疗活性。这类化合物对人体有效，并作为注射剂引入，并报告为推测的储库制剂测试。目前，储库制剂的不利之处是制备过程复杂，例如精确的制模和(微)包封或肉眼可见的植入药物。
流行病学理论要求个体上不断降低血清阳性患者的体液和细胞拷贝数，以避免通过病毒突变的自然易错选择的抗性响应。这在个体和人口命运的这种破坏性抗性的治疗方案中稳定了病毒的种群并且自然人群的生境适应(niche adoption)处于危险之中。这就是为什么干预策略需要选择药物和用药方案的顺从性和依附性，其用目前的口服药物无法实际达到。
本发明的目的是解决以下困境：艾滋病毒感染数量和比率最高的地区需要具有最低奖金、个体最高效率和最佳病毒生境适应(niche adaption)的共同特点(commondenominator)药物组合，从流行病学的意义上说，使用技术上目前尚未确立的世卫组织接受的治疗标准，纳入采取(inbound adherence)将使得如下人的新感染的比率降低：男性有收入的工人、妇女、孕妇和儿童、女孩和新生儿。
Arts等人使用NNRTIs和NRTIs利用体内和体外数据RT-抗性不同对HIV数据库HIV数据库www.hiv.lanl.gov/(最后修改2013)进行解释，后者主要与底物口袋结合将导致短的准型耐药性保留，以重新建立病毒适应性，而NNRTIs结合到亲脂口袋上，酶变构地改变酶活性，突变，其在来自药物选择压力释放后可能耐受。这里描述的药物储库的用处与此有关：病毒在选择上受到困扰，耐受性良好的药物例如AZT(齐多夫定)将在方案中来回变化，而具有长药代动力学尾部的药物组分将保持一个接近逃脱病毒周期突变的出口。这就是为什么NNRTIs和NRTIs之间交叉耐药性低的十分离散的突变模式，相比于蛋白酶和这种组合的较好用药追踪记录的模式集合，导致更少的适合病毒的一个原因。这些组合疗法是高级基因屏障疗法。然而，整合酶抑制剂(II),dolutegravir.Linos Vandekerckhove等在PLOS(2013)中得出结论：在一线治疗法中整合酶抑制剂优于其他标准治疗方案。在病毒学失败后使用整合酶抑制剂还得到了48个临床研究的他们后续分析(meta-analysis)的支持。然而，在经历治疗的患者转换成功治疗时更换高级基因屏障疗法时，要确保谨慎使用。根据如所公开的拉米夫定和AZT和储库注射的低成本解决方案，这将转化为采用一个或两个NRTI或一个NRTI和一个NNRTI的治疗初始患者策略。
US 5278201(Dunn等人)描述了可生物降解的原位形成植入物及其制备方法。将通过缩聚形成的聚(D，L-乳酸)以68:32的聚合物与溶剂的比率溶解于NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)中。将具有抗微生物活性的血根碱(Sanguinarine)，一种苯并菲啶生物碱，以2重量％的浓度加入到溶液中。在药物释放测试中，60％的药物在第一天释放。
US 8470359B2(Dunn等人)描述了持续释放聚合物。在一个实例中，将75/25丙交酯与乙交酯共聚物以45/55的比率溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮中。
目的和解决方案
已知以聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物和溶解在其中的药物活性成分基于有机溶剂制备注射溶液。意图将注射溶液分别地皮下注射于哺乳动物中，在人体内作为储库用于长期释放药物活性成分。在作为HIV逆转录酶抑制剂或HIV整合酶抑制剂的药物活性成分的情况下，已经发现了所谓的“浓注效应(“bolus effect”)”的缺点。“浓注效应”是指在皮下放置后的头几个小时内，HIV逆转录酶或HIV整合酶从溶出的共聚物/活性成分复合物中不希望的高初始释放。活性成分的高初始释放已被认为引起患者内HIV群体突变率的不希望的增加，这可能是HIV治疗的抗性或低效力的原因或有助于HIV治疗抗性或低效力。本发明的目的是避免所讨论的缺点。应提供其中减少或避免“浓注效应”的HIV逆转录酶或HIV整合酶活性成分的注射溶液。令人惊讶的是，已经发现当注射溶液中药物活性成分的负载量增加时，可以减少或避免浓注效应。药物活性成分可以以共聚物溶液的约8至约25重量％的比率存在。使用利匹韦林(Rilpiverine)浓度为15％时，可以完全避免浓注效应。
本发明人已经发现，作为HIV逆转录酶或HIV整合酶抑制剂且包含芳族和杂环芳族、或芳族和杂环芳族和脂族杂环基团的药物活性成分与聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物配合以共聚物溶液的约8重量％至约25重量％的一定范围应用在共聚物溶液中。作为可注射储库形式，可以减少或避免浓注效应和部分非联合行为的缺点。不希望的非联合行为可能由制剂的不均匀性和沉淀形成引起。这通过本发明的Rilipverine实施例针对非本发明的依非韦伦(低溶解度和缺少杂环芳族化合物)来证明。
附图说明
图1表示利匹韦林(Rilipverine利匹韦林制剂R 752-15(本发明)和R 752-5(非本发明)与水-缓冲液接触后的两个典型释放曲线。只有R 752-5显示浓注效应，而R 752-15没有显示可检测到的浓注效应。
图2表示利匹韦林(Rilpiverine)制剂R 503-15(本发明)和R 503-5(非本发明)与水-缓冲液接触后的两个典型释放曲线。只有R 503-5显示非常微弱的浓注效应，而R 503-15没有显示可检测到的浓注效应。
图3表示非发明性制剂E 502-15和E 502-5与水-缓冲液接触后的两种典型释放曲线。依法韦仑的释放非常高，以至于它在两条曲线中都覆盖了浓注效应。E 502-5中仍然是可区分的，E 502-15并不总是显示浓注效应，同时释放速率显著较慢。应该指出的是，依法韦仑的释放远高于图1和2中使用利匹韦林的例子。
在所有的例子中，活性成分的负载量增加减少了浓注效应。这表明在活性成分(利匹韦林或部分依法韦仑)与聚合物之间形成联合超分子流体聚集相。
与
Figure BDA0001661751820000041
752 S(图1)相比，
Figure BDA0001661751820000042
503(图2)与利匹韦林表现为更好的方式，因为在
Figure BDA0001661751820000051
752 S的情况下，浓注效应和释放速率较低。并没有显示利匹韦林和
Figure BDA0001661751820000052
502(R 502-15和R 502-5)的结果，浓注和释放存在于图1和图2曲线之间。联合效应取决于聚合物结构。不同的API(图3中的依法韦仑)可以显示出两相行为，存在于一个相(快速释放)中的游离活性成分以及在另一个相(缓慢释放)中的联合储库，导致两个相的叠加释放。
发明的详细说明
本发明涉及一种注射溶液，其包含有机溶剂，溶解在所述有机溶剂中的共聚物和药物活性成分，所述共聚物是聚(丙交酯-共-乙交酯)，所述药物活性成分为HIV逆转录酶的非核苷抑制剂或HIV整合酶的非核苷抑制剂，其包含芳族和杂环芳族、或芳族和杂环芳族和脂族杂环基团，其中所述药物活性成分的含量为共聚物溶液的约8至约25重量％，约10至约20重量％或约12至约18重量％，共聚物溶液的8至25重量％，10至20重量％或12至18重量％，或共聚物溶液的8至25重量％之间，10至20重量％之间或12和18重量％之间。
溶剂与共聚物的优选比例可以为90至30重量份溶剂比10至70重量份共聚物、或80至40重量份溶剂比20至60重量份共聚物。有机溶液中合适的共聚物浓度可以为5至50重量％,10至40重量％,20至30重量％,22至28重量％。
注射溶液是共聚物(共聚物溶液)和药物活性成分的溶液，在所述共聚物溶液中所述药物活性成分分别溶解或分散在有机溶剂中，该溶液旨在注射给人类作为针对HIV感染的疗法或部分疗法。
有机溶剂
注射溶液包含有机溶剂。有机溶剂优选能够扩散到水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或到哺乳动物全身体液中。这意味着即使有机溶剂在水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水中或在哺乳动物体液中不完全混溶，所述溶液的溶剂在注射后也会连续减少。有机溶剂当然应该是生物相容的。这意味着就其应用而言，根据其风险/回报评估，不期望的副作用或毒性效应在治疗上是可接受的。生理盐水(在1升水中约9g NaCl)和磷酸盐缓冲盐水可用于体外系统以模拟哺乳动物全身体液的离子强度。
可与水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或与哺乳动物全身体液混溶的合适有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮，n-甲基-吡咯烷酮，乙醇，丙二醇，2-吡咯烷酮，丙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲基乙基酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜，脂肪酸，优选油酸或硬脂酸，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮及其任意组合或混合物。
共聚物
共聚物可以溶解在有机溶剂中。在有机溶剂中合适的共聚物浓度可以为5至50重量％，10至40重量％，20至30重量％，22至28重量％。共聚物是聚(丙交酯-共-乙交酯)，优选丙交酯与乙交酯的摩尔比为约80:20至约40:60，最优选具有丙交酯：乙交酯摩尔比约78:22至约45:55的聚(丙交酯-共-乙交酯)。
聚(丙交酯-共-乙交酯)的共聚物(PLGA)是可以在催化剂如辛酸亚锡存在下通过开环聚合由乙交酯和丙交酯聚合的共聚物。
共聚物可以用酸端基和酯端基制备。向反应混合物中加入链烷二醇例如1,4-丁二醇，2,3-丁二醇，1,6-己二醇或环己烷-1,4-二甲醇产生在共聚物中具有酯端基且不具有可滴定羧酸基团的共聚物。具有酯端基的共聚物是优选的。
合适的聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物可具有80-40或78-45摩尔％丙交酯和20-60或22-55摩尔％乙交酯的聚合单体单元含量。
PLGA的分子量Mw可以在1,000至50,000,2,000至25,000的范围内。PLGA的分子量Mw可以通过例如相对于聚苯乙烯标准物或聚(乳酸)标准物在四氢呋喃(THF)中的色谱法来测定。共聚物的玻璃化转变温度Tg(欧洲药典7.0(EP)第2.2.34章)可以在34-48℃，35-47℃的范围。
非常合适的共聚物是75:25摩尔比的丙交酯/乙交酯的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中特性粘度IV为0.1-0.3，优选0.16-0.24[IV dl/g]。玻璃化转变温度Tg可以在34-39℃，35-38℃的范围内。优选地，端基是酯端基。(
Figure BDA0001661751820000071
752S)。
非常合适的共聚物是50:50摩尔比的丙交酯/乙交酯的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其中特性粘度IV为0.1-0.3，优选0.16-0.24[IV dl/g]。玻璃化转变温度Tg可以在39-44℃，41-43℃的范围内。优选端基是酯端基。(
Figure BDA0001661751820000072
502)。
非常合适的共聚物是50:50摩尔比的丙交酯/乙交酯的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，其中特性粘度IV为0.26-0.5，优选0.32-0.44[IV dl/g]。玻璃化转变温度Tg可以在43-48,45-47℃的范围内。优选端基是酯端基。(
Figure BDA0001661751820000073
503)。
特性粘度IV：特性粘度(IV)优选在0c型号的Ubbelohde粘度计中在25±0.1℃下使用溶解在氯仿中的0.1％的样品浓度测定。
玻璃化转变温度：
玻璃化转变温度Tg优选根据美国药典36(USP)章节<891>，欧洲药典7.0(EP)章节2.2.34和根据DIN 53765:1994-03(D)测定。
药物活性成分
药物活性成分(或活性药物成分(API))可以是HIV逆转录酶的非核苷抑制剂(NNRTI)或HIV整合酶的非核苷抑制剂，其优选含有芳族和杂环芳族基团或同时含有芳族和杂环芳族和脂族杂环基团。具有1至150或低于150，低于100，低于50mg/天的抗病毒活性剂量的API是优选的。抗病毒活性剂量是指影响特定宿主中病毒的遗传准种(quasi species)的剂量。
优选药物活性成分选自依曲韦林(Etravirine)，利匹韦林和多拉韦林(Doravirine)。
含有芳族和杂环芳族基团的NNRTI例如是依曲韦林，利匹韦林和多拉韦林。
同时含有芳族和杂环芳族和脂族杂环基团的NNRTI例如为多拉韦林。
NNRTI可以任选地与加强剂(booster)组合，加强剂可以是利托那韦。
HIV整合酶的非核苷抑制剂是例如Dolutegravir。Dolutegravir同时含有芳族和杂环芳族和脂族杂环基团。
注射溶液
本发明还公开了一种制备注射溶液的方法，将如公开将无菌形式的有机溶剂，无菌形式的药物活性成分和无菌形式的共聚物组合于无菌注射装置中。
本发明还公开了部件试剂盒，其包含如公开的无菌形式的有机溶剂、药物活性成分和共聚物，其中药物活性成分和共聚物以干燥形式存在于无菌注射装置中并且有机溶剂分开保存并且可以随后被添加到注射装置中。
灭菌方法是本领域技术人员已知的并且包括化学和物理方法。化学方法是例如与环氧乙烷接触。物理方法可以包括辐射，优选γ辐射，电子束γ辐射。
所公开的注射溶液，其中药物活性成分是利匹韦林(Rilpiverine)，在与水接触后显示出利匹韦林消减IR光谱，其显示出纯利匹韦林的1568cm-1振动带向1572cm-1到1576cm-1之间振动带或超分子聚集体带的位移，或纯利匹韦林的1593cm-1振动带消失。
偏移应该意味着纯利匹韦林的1568cm-1振动带减弱，而一个带，在1572和1576cm-1之间的振动带或推测的超分子聚集体带增加。纯利匹韦林的1593cm-1振动带可能几乎消失。
分散体
本发明还公开了一种注射分散体，其包含如公开的作为连续相的注射溶液和分散于其中的另外的药物活性成分。另外的药物活性成分优选不溶于所公开的注射溶液中，并因此分散于其中。另外的药物活性成分优选为另外的非核苷逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂，其不溶于所公开的注射溶液并因此分散于其中。
另外的非核苷逆转录酶抑制剂与溶解在注射溶液中的非核苷逆转录酶抑制剂不同。
应用
可以直接使用所公开的注射溶液用作药物剂型，其可以用于患者的HIV治疗。
所公开的注射溶液可用于制备药物剂型，其可用于患者的HIV治疗。
所公开的注射溶液用作药物剂型或用于制备治疗HIV的药物剂型。
药物剂型
本发明公开了包含注射溶液的药物剂型。
药物剂型可以作为试剂盒部件存在，其优选包含注射溶液，至少一种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，至少一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和任选地具有加强剂，其是肝酶抑制剂。试剂盒部件还可以包括用于注射溶液的应用的注射器。
药物剂型可以包含所公开的注射溶液或所公开的注射剂分散体。
使用方法
本发明还公开了注射溶液在三联疗法中用于患者的抗逆转录病毒HIV治疗的使用方法，包括注射所公开的注射溶液，联合每日口服固定剂量的如下制剂：至少一种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和至少一种另外的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或HIV整合酶，并且任选地含有加强剂，其可以是肝酶抑制剂，例如利托那韦。
加强剂可被定义为缩短药物的半衰期的身体酶的抑制剂或底物。加强剂可以选自药物活性成分或营养成分。一个合适的加强剂可以是利托那韦。肝酶抑制剂可以是蛋白酶抑制剂，其阻断肝酶或者是肝酶的底物，如CYP3A，其可以分解某些抗逆转录病毒，如利托那韦。因此，诸如Cobicistat这样的加强剂旨在改善所谓的首过效应。
另外的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)可以选自依法韦仑，奈韦拉平或地拉韦定。另外的NNRTI不同于可以已经在注射溶液中公开的NNRTI。
核苷逆转录酶(NRTI)抑制剂可以选自阿巴卡韦，恩曲他滨，地达诺新(Didanosine)，齐多夫定(Zidovudine)，阿立他滨(Apricitabine)，Stampidine，艾夫他滨(Elvucitabine)，Racivir，氨多索韦(Amdoxovir)，司他夫定(Stavudine)，替诺福韦，扎西他滨(Zalcitabine)或Festinavir。
非常合适的成对的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)或非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或两者可以选自如下：拉米夫定和齐多夫定，拉米夫定和替诺福韦，优选拉米夫定和依法韦仑，其在治疗中可以以每日口服固定剂量的制剂与所公开的注射溶液一起加入。
可以使用成对的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
在用于患者的抗逆转录病毒HIV治疗的三联治疗法的使用方法中，以下成对的核苷逆转录酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂可以与作为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的另一种物质联合使用：拉米夫定和齐多夫定，拉米夫定和替诺福韦，拉米夫定和依法韦仑。然后将这些对与作为核苷逆转录酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂的另一种第三种物质联合。
实施例
使用的共聚物：
Figure BDA0001661751820000114
752S:聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),75:25摩尔比的丙交酯/乙交酯,具有特性粘度IV的范围为0.16-0.24[IV dl/g]。玻璃转化温度Tg为约36.5℃。该共聚物具有酯端基。
Figure BDA0001661751820000115
502:聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),50:50摩尔比的丙交酯/乙交酯,具有特性粘度IV的范围为0.16-0.24[IV dl/g]。玻璃转化温度Tg为约41.4℃。该共聚物具有酯端基。
Figure BDA0001661751820000116
503:聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),50:50摩尔比的丙交酯/乙交酯,具有特性粘度IV的范围为0.32-0.44[IV dl/g]。玻璃转化温度Tg为约46.5℃。该共聚物具有酯端基。
实施例在标准体液单隔室释放实验中的表现
依法韦仑原位制剂：
使用5g聚合物，将其加入到15g n-甲基-吡咯烷酮中，制备储备聚合物溶液，使用涡旋(Vortex)将混合物混合20-30分钟直至聚合物溶解。表1。
在3个不同容器中将储备溶液分成约6.6g等分试样。
将依法韦仑加入到溶液中，再用旋涡混合20-30分钟，直到API完全溶解。表2
储备溶液 聚合物 聚合物重量 n-甲基-吡咯烷酮重量
S 752a RG 752S 5.089g 15.410g
S 502a RG 502 5.048 15.027g
表1.聚合物储备溶液
Figure BDA0001661751820000121
表2.依法韦仑制剂
利匹韦林原位制剂:
使用2.5g聚合物，加入到7.5g n-甲基-吡咯烷酮中，制备储备聚合物溶液。使用旋涡振荡混合物20-30分钟，直到聚合物溶解。
在2个不同容器中将储备溶液分成约5g等分试样。
将利匹韦林加入到该溶液中，并且使用旋涡振荡再次混合它20-30分钟，直到API完全溶解。
储备溶液 聚合物 聚合物重量 n-甲基-吡咯烷酮重量
S 502b RG 502 2.50g 7.60g
S 752b RG 752S 2.51g 7.63g
S 503b RG 503 2.50g 7.72g
表3.聚合物储备溶液
Figure BDA0001661751820000131
表4利匹韦林的制剂
释放测试：
将100ml磷酸盐缓冲盐水pH7.4(PBS，英国药典)放入200ml容量瓶中。加入根据表2和4的液体制剂E和R(占(约)10mg API)，在PBS缓冲液中立即显示沉淀或聚集。PBS缓冲液填补直到200毫升。
API释放研究一式三份进行。在0,1,2,4,24和96小时获得用于HPLC分析的样品(2ml)，并以13400rpm离心5分钟，根据表5中的HPLC方法注射上清液。在2,4和24小时，将100ml溶出介质取出并加入100ml新鲜缓冲液(PBS 7.4)。
Figure BDA0001661751820000132
表5在Agilent 1100系列设备上进行HPLC分析。
释放测试的结果显示于图1-3
图1表示本发明制剂R 752-15和非本发明制剂R 752-5与水-缓冲液接触后的两种典型释放曲线。只有R 752-5显示浓注效应，而R 752-15没有显示可检测到的浓注效应。
图2表示本发明制剂R 503-15和非本发明制剂R 503-5与水-缓冲液接触后的两种典型释放曲线。只有R 503-5显示十分弱的浓注效应，而R 503-15没有显示可检测到的浓注效应。
图3表示非发明性制剂E 502-15和E 502-5与水-缓冲液接触后的两种典型释放曲线。依法韦仑释放非常高，以至于它在两条曲线中都覆盖了浓注效应。它在E 502-5中仍然是可区分的，E 502-15并不总是显示浓注效应，同时释放速率显著更慢。应该指出的是，依法韦仑的释放量远高于图1和2中使用利匹韦林的例子。
在所有的例子中，活性成分的负载量增加减少了浓注效应。这表明联合的超分子流体聚集相是在活性成分(瑞普韦林或依法韦仑)与聚合物之间形成的。
与
Figure BDA0001661751820000147
752S(图1)相比，
Figure BDA0001661751820000143
Figure BDA0001661751820000148
503(图2)与利匹韦林以更好的方式表现，因为在
Figure BDA0001661751820000149
752 S情形中的浓注效应和释放速率更低。利匹韦林和
Figure BDA00016617518200001410
502(R 502-15和R 502-5)的结果没有显示出来，浓注和释放存在于图1和图2的曲线之间。联合效果取决于聚合物结构。不同的API(图3中的依法韦仑)可能显示出两相行为，存在于一个相(快速释放)的游离活性成分，以及在另一个相(缓慢释放)中的联合储库，导致两相的叠加释放。
光谱红外分析表征共聚物
Figure BDA0001661751820000141
503和利匹韦林之间的一个新的储库相。
使用BruckerαIR-光谱仪收集溶液的光谱，并且温和地在环境温度下真空干燥利匹韦林503制剂直接到其菱形ATR-表面。作为参考，类似的样品只包含RESOMER RG503共聚物且不含利匹韦林的“安慰剂”溶液以相同的方式进行处理。
结果:
N-甲基吡咯烷酮在1500cm-1处显示对称主峰，在1677cm-1处具有尖锐的酰胺型振动峰，证明对于削减来自利匹韦林[1568cm-1(强)1593cm-1和1614.5cm-1(二者均中等)]的三个特征双键/环振动带是不重要的。来自PLGA聚合物1752cm-1的另一个主要聚酯带也远离利匹韦林的特征三重峰。
由于聚集体的形成，1568cm-1的峰完全位移到溶剂的基线，削减光谱至1575cm-1，因为中间峰(1593cm-1)几乎完全消失，或者可能被识别为接近1600cm-1的肩部的1614.5带，其作为一个很好的内部参考保持不变。
1575cm-1带或中间带抑制(位移)是特征性的，并且是新型的联合利匹韦林/PLGA(
Figure BDA0001661751820000151
503)超分子的超分子接触证据。类似于例如核碱基羰基-和环的振动光谱效应，联合双螺旋或三螺旋DNA/RNA聚集体中在相同光谱区域中振动位移。
轻度去除多余的溶剂不会改变带位移效应。

Claims (15)

1.注射溶液，包含有机溶剂、溶解于所述有机溶剂中的共聚物和药物活性成分，其中，所述共聚物为聚(丙交酯-共-乙交酯)，具有丙交酯:乙交酯的摩尔比为80:20至40:60，所述药物活性成分选自依曲韦林，利匹韦林和多拉韦林，其中所述药物活性成分的含量为共聚物溶液的8至25重量％。
2.根据权利要求1的注射溶液，其中所述有机溶剂选自如下的组：N-甲基-2-吡咯烷酮，乙醇，丙二醇，2-吡咯烷酮，丙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲基乙基酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜，脂肪酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮及其任意组合或混合物。
3.根据权利要求1或2的注射溶液，其中所述药物活性成分是利匹韦林并且在与水接触后IR光谱显示出纯利匹韦林的1568cm-1振动带向1572cm-1到1576cm-1之间振动带位移或者1593cm-1振动带消失。
4.注射分散体，包含根据权利要求1-3任一项的注射溶液作为连续相以及分散于其中的另外的药物活性成分。
5.根据权利要求4的注射分散体，其中所述另外的药物活性成分是另外的非核苷逆转录酶抑制剂,核苷逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂。
6.制备根据权利要求1-3任一项的注射溶液的方法，通过将无菌形式的有机溶剂，无菌形式的药物活性成分和无菌形式的共聚物组合于无菌注射装置中。
7.试剂盒部件，包含无菌形式的有机溶剂、药物活性成分和共聚物，所述共聚物为聚(丙交酯-共-乙交酯)，具有丙交酯:乙交酯的摩尔比为80:20至40:60，所述药物活性成分选自依曲韦林，利匹韦林和多拉韦林，其中所述药物活性成分和所述共聚物以干燥形式存在于无菌注射装置中，且所述有机溶剂分开保存并且可以随后加入到所述注射装置中，并且其中所述药物活性成分的含量为共聚物溶液的8至25重量％。
8.根据权利要求7的试剂盒部件，其中所述有机溶剂选自如下的组：N-甲基-2-吡咯烷酮，乙醇，丙二醇，2-吡咯烷酮，丙酮，乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲基乙基酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，己内酰胺，癸基甲基亚砜，脂肪酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮及其任意组合或混合物。
9.根据权利要求1-3任一项的注射溶液在制备用于治疗HIV的药物剂型中的用途。
10.药物剂型，包含根据权利要求1-3任一项的注射溶液或根据权利要求4或5的注射分散体。
11.根据权利要求10的药物剂型，其是试剂盒部件，其包含所述注射溶液，至少一种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI),至少一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，任选地包含加强剂，其是肝脏酶抑制剂。
12.注射溶液在制备用于患者的抗逆转录酶病毒HIV治疗的试剂盒部件中的用途，所述试剂盒部件包括根据权利要求1-3任一项的注射溶液，组合有每日口服固定剂量如下制剂：至少一种核苷逆转录酶抑制剂或至少一种另外的非核苷逆转录酶抑制剂或者二者以及任选地含有加强剂，其是肝酶抑制剂。
13.根据权利要求12的用途，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂选自依法韦仑，奈韦拉平和地拉韦定。
14.根据权利要求12的用途，其中核苷逆转录酶抑制剂选自阿巴卡韦，恩曲他滨，地达诺新，齐多夫定，阿立他滨，Stampidine，艾夫他滨，Racivir，氨多索韦，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨或Fes tinavir。
15.根据权利要求12-14任一项的用途，其中所述试剂盒包含下面的成对核苷逆转录酶抑制剂和/或非核苷逆转录酶抑制剂:拉米夫定和齐多夫定，拉米夫定和替诺福韦，拉米夫定和依法韦仑。
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