CN108272785A - 一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于动物营养与健康技术领域，具体公开了一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂，含有DL‑蛋氨酸羟基类似物。本发明所提供的保护剂能够在肠道受到呕吐毒素损伤时，上调Wnt/β‑catenin信号通路蛋白水平，增强肠道干细胞活性，促进肠上皮细胞增殖，保护肠道屏障功能，从而快速修复肠道粘膜，缓解呕吐毒素造成的损伤。本发明所提供的保护剂通过营养调控手段对由呕吐毒素造成的小鼠肠道损伤有明显的缓解效果，且添加少量的DL‑蛋氨酸羟基类似物即可获得较好效果，降低对小鼠的毒性反应。
Description
技术领域
本发明涉及动物营养与健康技术领域，具体地，涉及一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂。
背景技术
呕吐毒素是最常见的一种污染饲料和食品的霉菌毒素。据中国农业大学动物科学技术学院动物营养学国家重点实验室统计，2016年国内各省(市区)域的玉米、玉米副产物、小麦及麸皮、粕类和全价饲料等1304种饲料及饲料原料样品中，呕吐毒素检出率分别为96.49％、96.59％、100.00％、74.07％和90.32％。动物采食呕吐毒素污染的饲料后，往往会导致生产性能下降，严重的会引起呕吐，甚至死亡。而肠道是机体连通外界的媒介，具有消化、吸收营养物质及抵御外来病原体和毒素侵袭的双重作用。呕吐毒素可破坏肠道结构完整性，导致隐窝结构受损，增殖区分子调控机制发生变化，干细胞活性下降，从而抑制上皮细胞增殖，促进细胞脱落、坏死，屏障功能被破坏，营养吸收能力下降，最终使动物生长发育受阻，给畜牧养殖带来巨大经济损失。除此之外，食品中的呕吐毒素，也会导致人的肠道损伤、腹泻、呕吐，严重危害人类健康。
然而一些传统的物理和化学方法在去除呕吐毒素存的同时，会造成饲料营养物质的大量流失，且适口性较差。近年来研究较多的微生物脱毒法固然存在特异性强等优点，但也存在生物安全性及规模化生产等问题。因此，目前迫切需要开发一种既能有效缓解呕吐毒素造成的肠道损伤、对机体危害较低，又能添加到禽畜饲料中进而大规模生产的制剂。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供DL-蛋氨酸羟基类似物在制备缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂，通过营养调控手段对由呕吐毒素造成的小鼠肠道损伤有明显的缓解效果。
本发明的另一目的在于提供DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进Wnt/β-catenin信号通路蛋白表达的药物或制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供DL-蛋氨酸羟基类似物在制备增强肠道干细胞活性的药物或制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进肠上皮细胞增殖的药物或制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供DL-蛋氨酸羟基类似物在制备维持肠道结构完整的药物或制剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
本发明通过研究发现，给小鼠灌服呕吐毒素后，呕吐毒素组空肠绒毛高度显著降低，隐窝深度显著增加；而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，与呕吐毒素组相比，可显著增加绒毛高度，降低隐窝深度，表明DL-蛋氨酸羟基类似物对于呕吐毒素损伤情况下维持肠道结构完整具有重要的作用，能快速修复肠道粘膜，缓解呕吐毒素造成的损伤。
因此，本发明请求保护DL-蛋氨酸羟基类似物在制备缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂中的应用。
本发明还请求保护一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂，所述保护剂含有DL-蛋氨酸羟基类似物。
优选地，所述DL-蛋氨酸羟基类似物的灌服或添加剂量为100～500mg/kg BW。
更优选地，所述DL-蛋氨酸羟基类似物的灌服或添加剂量为300mg/kg BW。
优选地，所述动物为小鼠。更优选地，所述动物为C57BL/6小鼠。
本发明进一步研究发现，呕吐毒素可抑制Wnt/β-catenin信号通路，而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，Wnt/β-catenin信号通路被显著上调。由于Wnt/β-catenin信号通路与干细胞干性维持和细胞增殖密切相关，推测DL-蛋氨酸羟基类似物可能通过上调Wnt/β-catenin信号通路的表达，逆转呕吐毒素对肠道上皮造成的损伤。
此外，Lgr5和Bmi1分别为活跃型肠道干细胞和静默型肠道干细胞的标志，而肠道干细胞为肠道更新的动力来源；ZO-1和Occludin均为紧密连接蛋白，其表达量高低可部分代表肠道屏障功能正常与否；PCNA为细胞增殖的标志。而呕吐毒素可抑制Lgr5、Bmi1、ZO-1、Occludin和PCNA蛋白的表达；灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，相较呕吐毒素组，干细胞标志、紧密连接蛋白和细胞增殖标志均被显著上调。表明DL-蛋氨酸羟基类似物有助于呕吐毒素损伤的肠道干细胞活性的恢复，促进上皮细胞再生，保持肠道屏障功能的完整性。
因此，本发明还请求保护DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进Wnt/β-catenin信号通路蛋白表达的药物或制剂中的应用。
本发明还请求保护DL-蛋氨酸羟基类似物在制备增强肠道干细胞活性的药物或制剂中的应用。
本发明还请求保护DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进肠上皮细胞增殖的药物或制剂中的应用。
本发明还请求保护DL-蛋氨酸羟基类似物在制备维持肠道结构完整的药物或制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的保护剂能够在肠道受到呕吐毒素损伤时，上调Wnt/β-catenin信号通路蛋白水平，增强肠道干细胞活性，促进肠上皮细胞增殖，保护肠道屏障功能，从而快速修复肠道粘膜，缓解呕吐毒素造成的损伤。本发明所提供的保护剂通过营养调控手段对由呕吐毒素造成的动物肠道损伤有明显的缓解效果，且添加少量的DL-蛋氨酸羟基类似物即可获得较好效果，降低对动物的毒性反应。
(2)本发明所提供的保护剂不仅适用于畜禽饲料源性腹泻防控，也为人类肠道黏膜保护剂的开发提供了新的途径。
附图说明
图1为实施例中100倍显微镜下小鼠空肠HE染色图。
图2为实施例中DL-蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠空肠Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达的影响。
图3为实施例中液体蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠空肠组织中Lgr5、Bmi1、ZO-1、Occludin和PCNA蛋白表达的影响。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例
一、试验方法
1、试验材料
呕吐毒素：市购，纯度100％。
液体蛋氨酸羟基类似物：市购，DL-蛋氨酸羟基类似物含量≥88％。
2、试验动物及日粮
选取体重相近的4～5周龄C57BL/6雄性健康小鼠64只，随机分为8个处理，每个处理8个重复，每个重复1只小鼠。
表1试验分组
| 组别 | 灌服方案 |
| 对照组 | 生理盐水 |
| 保护剂组 | 300mg/kg DL-蛋氨酸羟基类似物 |
| 呕吐毒素组 | 2mg/kg呕吐毒素 |
| 呕吐毒素+保护剂组 | 2mg/kg呕吐毒素+300mg/kg DL-蛋氨酸羟基类似物 |
3、试验过程
(1)前3天，每天早上8:00，给小鼠灌服同等体积的营养液或生理盐水。其中对照组和呕吐毒素组灌服生理盐水，保护剂组和呕吐毒素+保护剂组灌服DL-蛋氨酸羟基类似物。
(2)中间5天，对照组灌服生理盐水，保护剂组灌服DL-蛋氨酸羟基类似物，呕吐毒素组灌服呕吐毒素，呕吐毒素+保护剂组灌服呕吐毒素+DL-蛋氨酸羟基类似物。
(3)后3天，灌服情况与前3天相同，灌服至试验结束。
4、测定指标及方法
(1)统计小鼠采食量、饮水量及体重。
(2)形态学研究
各组动物处死后，剖开腹腔，观察肠道颜色、有无水肿、出血、扩张、透壁溃疡及粘连现象，并称量十二指肠、空肠、回肠重量；
切片：通过石蜡切片和HE染色，观察肠道的组织形态，评价肠粘膜损伤程度。
(3)蛋白表达
肠道样品检测Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白和Lgr5、Bmi1、ZO-1、Occludin和PCNA蛋白表达的变化。
5、数据处理与统计方法
试验数据以平均值±标准误(mean±SEM)表示，用SPSS 19.0统计软件对数据进行单因素方差分析，P<0.05表示差异显著，P<0.10表示有差异显著的趋势。
二、试验结果
1、DL-蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠生长性能的影响
表2小鼠生长性能变化(g)
| 组别 | 平均日采食量 | 平均日饮水量 | 平均日增重 |
| 对照组 | 4.24±0.09 | 4.66±0.18 | 0.14±0.02ab |
| 保护剂组 | 4.75±0.46 | 4.79±0.30 | 0.20±0.02a |
| 呕吐毒素组 | 4.29±0.20 | 3.99±0.17 | 0.06±0.03b |
| 呕吐毒素+保护剂组 | 4.15±0.09 | 4.40±0.63 | 0.13±0.05ab |
注：同列数据后凡有一个相同小写字母或未标注字母者，表示无差异显著的趋势(P>0.05,Duncan’s)。
由表2可知，与对照组和保护剂组相比，呕吐毒素组小鼠平均日增重显著降低，分别降低了54％(P＝0.100)和68％(P<0.05)，平均日饮水量分别降低了14％和16％(P＝0.103)。而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，与呕吐毒素组相比，平均日增重提高了52％(P＝0.103)，平均日饮水量提高了10％。而对平均日采食量没有显著影响。
2、DL-蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠小肠重的影响
表3小鼠小肠重变化(mg/cm/100g bw)
| 组别 | 十二指肠 | 空肠 | 回肠 |
| 对照组 | 153±12a | 159±5ab | 115±5 |
| 保护剂组 | 128±7ab | 168±6a | 109±8 |
| 呕吐毒素组 | 104±9b | 109±5d | 95±7 |
| 呕吐毒素+保护剂组 | 122±8b | 138±5c | 106±11 |
注：同列数据后凡有一个相同小写字母或未标注字母者，表示差异不显著(P>0.05,Duncan’s)。
由表3可知，与对照组和保护剂组相比，呕吐毒素组空肠重显著降低(P<0.05)，分别降低了32％和55％。而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，与呕吐毒素组相比，空肠重增加了27％(P<0.05)。此外，呕吐毒素可降低小鼠十二指肠和回肠重(P<0.10)，DL-蛋氨酸羟基类似物可一定程度上增加肠重，但差异不显著(P>0.10)。
3、DL-蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠空肠形态结构的影响
表4小鼠空肠绒毛高度、隐窝深度及其比值
| 组别 | 绒毛高度(μm) | 隐窝深度(μm) | 绒毛高度/隐窝深度 |
| 对照组 | 226.5±3.8a | 37.5±1.7c | 6.1±0.2a |
| 保护剂组 | 237.1±3.1a | 38.8±1.7c | 6.1±0.1a |
| 呕吐毒素组 | 104.1±5.6c | 53.0±2.9a | 1.2±0.1c |
| 呕吐毒素+保护剂组 | 181.6±1.5b | 47.5±2.0b | 3.8±0.1b |
注：同列数据后凡有一个相同小写字母或未标注字母者，表示差异不显著(P>0.05,Duncan’s)。
由图1和表4可知，与对照组和保护剂组相比，呕吐毒素组空肠绒毛高度显著降低，隐窝深度显著增加(P<0.05)。而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，与呕吐毒素组相比，可显著增加绒毛高度，降低隐窝深度(P<0.05)。
4、DL-蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠空肠组织Wnt/β-catenin信号通路的影响
由图2可知，呕吐毒素可抑制Wnt/β-catenin信号通路，而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，Wnt/β-catenin信号通路被显著上调。表明DL-蛋氨酸羟基类似物可能通过上调Wnt/β-catenin信号通路的表达，逆转呕吐毒素对肠道上皮造成的损伤。
5、液体蛋氨酸羟基类似物对呕吐毒素诱导小鼠空肠Lgr5、Bmi1、ZO-1、Occludin和PCNA蛋白表达的影响
由图3可知，呕吐毒素可抑制干细胞标志Lgr5、Bmi1，紧密连接蛋白ZO-1和Occludin及细胞增殖标志PCNA的表达，而灌服DL-蛋氨酸羟基类似物后，相较呕吐毒素组，干细胞标志、紧密连接蛋白和细胞增殖标志均被显著上调。表明DL-蛋氨酸羟基类似物有助于呕吐毒素损伤的肠道干细胞活性的恢复，促进上皮细胞再生，保持肠道屏障功能的完整性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1. DL-蛋氨酸羟基类似物在制备缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂中的应用。
2.一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂，其特征在于，含有DL-蛋氨酸羟基类似物。
3. 根据权利要求2所述的保护剂，其特征在于，所述DL-蛋氨酸羟基类似物的灌服或添加剂量为100～500 mg/kg BW。
4. 根据权利要求3所述的保护剂，其特征在于，所述DL-蛋氨酸羟基类似物的灌服或添加剂量为300 mg/kg BW。
5.根据权利要求2所述的保护剂，其特征在于，所述动物为小鼠。
6. DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进Wnt/β-catenin信号通路蛋白表达的药物或制剂中的应用。
7. DL-蛋氨酸羟基类似物在制备增强肠道干细胞活性的药物或制剂中的应用。
8. DL-蛋氨酸羟基类似物在制备促进肠上皮细胞增殖的药物或制剂中的应用。
9. DL-蛋氨酸羟基类似物在制备维持肠道结构完整的药物或制剂中的应用。
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| CN201810162551.6A CN108272785A (zh) | 2018-02-27 | 2018-02-27 | 一种缓解动物呕吐毒素肠道损伤的保护剂 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114404567A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-29 | 华南农业大学 | 卷曲蛋白质7在增强肠道屏障保护功能中的应用 |
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- 2018-02-27 CN CN201810162551.6A patent/CN108272785A/zh active Pending
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| CN114404567B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-05-16 | 华南农业大学 | 卷曲蛋白质7在增强肠道屏障保护功能中的应用 |
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