CN108251523A - 一种非小细胞肺癌分子标志物及其应用 - Google Patents

一种非小细胞肺癌分子标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医学领域，涉及一种非小细胞肺癌分子标志物及其应用。本申请发明人经过深入研究，首次发现T细胞分化蛋白2(MAL2)基因与非小细胞肺癌的发生密切相关，可作为非小细胞肺癌早期诊断的分子标记，同时通过确定非小细胞肺癌中关键致病基因的功能，确定非小细胞肺癌中的分子靶标，加快非小细胞肺癌肺癌个体化靶向治疗的进展。具体的，本发明公开了MAL2基因及蛋白在检测非小细胞肺癌的基因分子标志物的应用，同时提供了MAL2基因及蛋白在制备肿瘤临床诊断试剂或试剂盒中的应用。本发明寻找到了新的在非小细胞肺癌中高表达的基因及蛋白质，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的途径。

Description

一种非小细胞肺癌分子标志物及其应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种非小细胞肺癌分子标志物及其应用。
背景技术
肺癌在全球范围内的发病率和致死率非常高，国际癌症研究机构根据2012年的统计数据估计肺癌是当年致死率最高的癌症，约五个癌症死亡案例中就有一个死于肺癌(占癌症死亡人数的19.4％)。
肺癌可以根据组织病理学上的差异大致分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。大约85％的肺癌属于非小细胞肺癌。它又细分为三类：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，它们被多种激活的癌基因所驱动。非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为15％左右，而小细胞肺癌患者的存活率则更低。肺癌致病率居高不下的主要原因是缺乏有效的早期诊断方法和晚期治疗手段。绝大多数临床上确诊的肺癌患者通常已是晚期，往往出现了肿瘤转移以及扩散，手术治疗的可能性极低，且疗效甚微。
目前针对肺癌常用的的诊断方法诸如X-射线检查、CT扫描、支气管镜检、痰细胞学检查以及肺癌生物标志物检测等。但是这些方法都存在各自的缺陷，如影像学技术难以发现瘤体较小的肿瘤，早期普查的漏检率较高。使用肺癌标志物进行检测虽然效果优于影像学技术，但是现有的肺癌标志物是广谱的，并不能有效确诊肺癌，因此寻找特异性的肺癌生物标志物具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本申请发明人经过深入研究，首次发现T细胞分化蛋白2(MAL2)基因与非小细胞肺癌的发生密切相关，可作为非小细胞肺癌早期诊断的分子标记，同时通过确定非小细胞肺癌中关键致病基因的功能，确定非小细胞肺癌中的分子靶标，加快非小细胞肺癌肺癌个体化靶向治疗的进展。
本发明的目的在于提供MAL2基因及MAL2蛋白的新用途。
本发明通过定量PCR实验，发现MAL2基因在非小细胞肺癌组织及相应的癌旁组织中存在差异表达(在癌组织中上调表达)。
本发明通过蛋白质免疫印迹实验，发现MAL2蛋白在非小细胞肺癌组织及相应的癌旁组织中存在差异表达(在癌组织中上调表达)。
本发明通过免疫组织化学实验，发现MAL2蛋白在非小细胞肺癌组织及相应的癌旁组织中存在差异表达(在癌组织中上调表达)。
基于MAL2与非小细胞肺癌的这种相关性，本发明人认为MAL2作为一种检测非小细胞肺癌的分子标志物，通过对它的表达量进行定性或定量检测，用于检测非小细胞肺癌。
本发明的第一方面，提供MAL2基因作为检测非小细胞肺癌的基因分子标志物的用途。
本发明的第二方面，提供MAL2蛋白作为检测非小细胞肺癌的蛋白质分子标志物的用途。
本发明的第三方面，提供MAL2基因在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用。
所述MAL2基因在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用，是以常规方法制备能特异性扩增MAL2基因的引物，所述诊断试剂或试剂盒中除特异性引物外，还包括PCR反应液，PCR反应液由SYBR Green染料、dNTP、Mg2+、Taq酶和Buffer组成。PCR反应液中各组分的用量关系为常规的，对所属领域技术人员而言是公知常识。
优选的，扩增MAL2基因的上游引物为5'-CGACATCCTGCGGACCTACT-3'；
扩增MAL2基因的下游引物为5'-TGGCTGCTGCTTCCAATAAA-3'；
所述的检测MAL2基因的诊断试剂或试剂盒是通过荧光定量PCR技术检测待测肺细胞组织中MAL2基因的转录水平，其次是与正常肺细胞组织中的MAL2基因的转录水平进行比较，最后判断这种基因分子标志物在待测肺细胞组织中是否均存在上调转录表达。
本发明第四方面，提供了MAL2蛋白在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用。
所述的MAL2蛋白在制备肿瘤临床诊断试剂或试剂盒中的应用，是以常规方法制备抗MAL2蛋白的抗体，建立检测MAL2蛋白的定性或定量方法及配套的试剂或试剂盒。
所述的以常规方法制备抗MAL2蛋白的抗体，常规方法可以是指用外源表达的MAL2蛋白或化学合成的MAL2蛋白多肽作为抗原免疫实验动物制备的抗体(参见《抗体制备与使用实验指南》，科学出版社，2010年)。
所述的抗MAL2蛋白的抗体，包括单克隆抗体或多克隆抗体；
所述的检测MAL2蛋白的定性或定量方法及配套的试剂或试剂盒，具体是体外检测肺组织中MAL2蛋白的表达是否异常。
体外检测肺组织中MAL2蛋白的表达是否异常，首先是检测待测肺细胞组织中MAL2蛋白的表达量，其次是与正常肺组织中的MAL2蛋白的表达量进行比较，最后判断这种蛋白质分子标志物在待测肺细胞组织中是否均存在上调表达。
所述的试剂或试剂盒，可以是酶联免疫ELISA试剂盒、化学发光法试剂盒、固态或液态芯片试剂盒，或者根据抗体包被检测抗原的方法制备的其他试剂盒。
本发明的第五方面，还提供了MAL2基因在筛选抗肿瘤药物中的应用。
所述MAL2基因在筛选抗肿瘤药物中的应用，具体是指将待选药物用于非小细胞肺癌细胞中，检测MAL2基因的转录水平是否下降。
本发明的第六方面，还提供了MAL2蛋白在筛选抗肿瘤药物中的应用。
所述MAL2蛋白在筛选抗肿瘤药物中的应用，具体是指将待选药物用于非小细胞肺癌细胞中，检测MAL2蛋白的表达量是否下降。
目前为止，尚无有关MAL2基因及蛋白与非小细胞肺癌的任何相关性报道，因此本发明的这一发现将为非小细胞肺癌的诊断和/或治疗提供一种全新的途径。
附图说明
图1(A)荧光定量PCR检测28对非小细胞肺癌组织中MAL2基因的转录水平；(B)蛋白质免疫印迹检测7对非小细胞肺癌组织中MAL2的蛋白表达；N:癌旁组织；T:肺癌组织；(C)免疫组化分析MAL2蛋白在非小细胞肺癌组织与正常肺组织对比图。
图2(A)为外源转入的MAL2在CRL-5872肺癌细胞表达的蛋白质免疫印迹图；图2(B)为MAL2在CRL-5872肺癌细胞超表达后促进其增殖图；图2(C)为外源转入的MAL2在A549肺癌细胞表达的蛋白质免疫印迹图；图2(D)为MAL2在A549肺癌细胞超表达后促进其增殖图。其中，图2(B)和(D)中，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；
图3(A)为定量PCR验证MAL2的三个shRNA对于MAL2转录抑制作用图，其中shMAL2-1,shMAL2-2,shMAL2-3代表三条不同的干扰RNA，EV代表空载体；图3(B)为A549细胞转入3条不同的shRNA的细胞增殖图；
图4(A)为MAL2在A549超表达后促进细胞在软琼脂上的锚定不依赖性生长；图4(B)为MAL2在CRL-5872超表达后促进细胞在软琼脂上的锚定不依赖性生长。
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
实施例1 MAL2基因及蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达
从肺组织中提取总RNA并利用Superscript III Kit(Invitrogen)合成cDNA，制备的cDNA 作为模板用于定量PCR反应。人甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为内参，其上下游引物分别为5’-GCGACACCCACTCCTCCACCTTT-3’；
5’-TGCTGTAGCCAAATTCGTTGTCATA-3’。反应程序为95℃5分钟；95℃15秒，58℃30秒，68℃30秒，40个循环。所用仪器为ABI 7500定量PCR仪。通过荧光定量PCR检测28对非小细胞肺癌组织中MAL2基因的转录水平。
由图1(A)-(C)可以看出，通过荧光定量PCR检测28对非小细胞肺癌组织中MAL2基因的转录水平，发现其在正常对照组织基因表达水平较低，而在肺癌组织中呈现异常高表达；图1B中通过蛋白质免疫印迹检测7对非小细胞肺癌组织中MAL2的蛋白表达，结果显示MAL2在其中5例肺癌组织中的表达高于其在正常对照组织中的表达。N:癌旁组织；T:肺癌组织；图1C的免疫组化实验进一步证实了MAL2在非小细胞肺癌组织中的异常高表达。
实施例2 MAL2促进肺癌细胞增殖试验
使用常规方法脂质体转染法将含MAL2基因质粒DNA分别转入CRL-5872和A549肺癌细胞中，使用蛋白质免疫印迹方法验证MAL2基因转入CRL-5872和A549细胞后蛋白表达情况，同时使用MTS法检测细胞增殖情况。
图2A中的蛋白质免疫印迹证明外源转入的MAL2在CRL-5872肺癌细胞的超表达；由图2B可以看出，通过连续6天检测细胞生长，MAL2在CRL-5872肺癌细胞超表达后促进其增殖；图2C中利用蛋白质免疫印迹证明外源转入的MAL2在A549肺癌细胞的超表达；图2D中同样通过连续检测6天细胞的生长，可以看到MAL2在A549肺癌细胞超表达后促进其增殖。
实施例3 MAL2转录抑制试验
培养A549细胞，根据GenBank公布的人MAL2mRNA(NM_052886)全长序列，遵循常规干扰RNA设计原则，设计三条干扰RNA即shMAL2-1，shMAL2-2，shMAL2-3并设计空载体(EV)按常规方法进行转染，使用荧光定量PCR技术对shMAL2-1，shMAL2-2，shMAL2-3干扰效率进行检测，同时使用MTS法检测细胞增殖情况。
图3A定量PCR验证了MAL2基因的三个shRNA对于MAL2转录的有效抑制作用，其中shMAL2-1，shMAL2-2，shMAL2-3代表三条不同的干扰RNA，EV代表空载体，由图3A可以看出，shMAL2-1，shMAL2-2，shMAL2-3可以有效抑制MAL2的转录；图3B显示通过对细胞的生长连续检测5天可以看出，A549细胞转入3条不同的shRNA后，细胞增殖变慢。
实施例4 MAL2促进肺癌细胞的转化试验
将3％低熔点琼脂糖与DMEM细胞培养基以1:2的体积比混合制备1％的底层琼脂，6孔板中每个孔2ml室温凝固。取对数期细胞，胰酶消化后吹散成单个细胞悬液，计数，并调细胞浓度为10000个/ml。将3％低熔点琼脂糖与DMEM细胞培养基以及FBS按照3.5ml:8.2ml:1.3ml的体积比混合，制备0.8％的上层琼脂，每孔加1ml上层琼脂和1ml单细胞悬液混匀，室温凝固后每孔加几滴正常细胞培养基。置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养2-3周，结晶紫染色后显微镜观察并采集图像，观察MAL2促进A549和CRL-5872细胞转化现象。
图4A显示了MAL2在A549超表达后促进细胞在软琼脂上的锚定不依赖性生长；图4B显示了MAL2在CRL-5872超表达后促进细胞在软琼脂上的锚定不依赖性生长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.MAL2基因作为检测非小细胞肺癌的基因分子标志物的用途。
2.MAL2蛋白作为检测非小细胞肺癌的蛋白质分子标志物的用途。
3.MAL2基因在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用。
4.如权利要求3所述MAL2基因在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用，其特征在于，包括能特异性扩增MAL2基因的上下游引物，PCR反应液，其中所述PCR反应液由SYBR Green染料、dNTP、Mg2+、Taq酶和Buffer组成；
其中，扩增MAL2基因的上游引物为5'-CGACATCCTGCGGACCTACT-3'；
扩增MAL2基因的下游引物为5'-TGGCTGCTGCTTCCAATAAA-3'。
5.MAL2蛋白在制备非小细胞肺癌临床诊断试剂或试剂盒中的应用。
6.如权利要求5所述的MAL2蛋白在制备肿瘤临床诊断试剂或试剂盒中的应用，其特征在于，是以常规方法制备抗MAL2蛋白的抗体，建立检测MAL2蛋白的定性或定量方法及配套的试剂或试剂盒。
7.如权利要求6所述的MAL2蛋白在制备肿瘤临床诊断试剂或试剂盒中的应用，其特征在于，所述抗MAL2蛋白的抗体，包括单克隆抗体或多克隆抗体。
8.如权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述的试剂或试剂盒为酶联免疫ELISA试剂盒、化学发光法试剂盒、固态或液态芯片试剂盒。
9.MAL2基因在筛选抗肿瘤药物中的应用。
10.MAL2蛋白在筛选抗肿瘤药物中的应用。
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