CN108245709A - 一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于整形美容技术领域，具体涉及一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂及其制备方法，所述预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂包括几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂、自体脂肪干细胞、pH调节剂及水，pH调节剂的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5‑7.5。本发明制备的几丁糖填充剂可降低术后硅胶渗出引起的炎症，预防包膜挛缩的发生发展。

Description

一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂及其制备方法
技术领域
本发明属于整形美容技术领域，具体涉及一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂及其制备方法。
背景技术
假体隆乳在整形美容手术中一直深受追捧，但也存在较多并发症，包膜挛缩即为亟待解决的问题。包膜挛缩的发生率为2.8％～20.4％，为隆乳术后最常见的并发症，一般的是指假体丰胸后在假体周围形成一种包膜。包膜挛缩会导致假体硬化，乳房疼痛、变形，严重影响患者生活质量，因此预防包膜挛缩的发生具有重要意义。包膜挛缩的发病与多种因素有关，随着研究的进展，目前认为细菌感染、细胞与免疫等与包膜挛缩发病密切相关。
包膜挛缩的发生机理如下：
1.细菌感染与生物膜：包膜挛缩是多种因素相互作用的结果，主要与长期持续的细菌感染和生物膜刺激有关，主要是假体植入机体后慢性炎症反应的结果。假体作为游离细菌的附着位点，能促进细菌粘附、聚集并形成细菌生物膜。细菌生物膜是具有高度组织化的多细胞群体结构，能有效抵抗机体免疫防御系统的吞噬作用和抗菌药物的杀菌作用。研究报道45％～60％包膜挛缩地发生与细菌感染或生物膜有关，细菌主要包含凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等。若假体置入过程中致病菌群入侵宿主并黏附于假体表面形成生物膜，即可引起感染。
2.细胞分化：包膜挛缩是机体对假体植入后的一种过度纤维化反应，表现为肌成纤维细胞的激活，细胞外基质沉积失去调控和组织过度萎缩。包膜挛缩组织中富含成纤维细胞、肌成纤维细胞及一系列炎症细胞等。成纤维细胞合成I型、III型胶原蛋白和纤连蛋白。成纤维细胞的数目与包膜挛缩的严重程度也有很大关系，包膜挛缩程度越高，成纤维细胞含量越高，α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin，α-SMA)为肌成纤维细胞的重要蛋白，与肌成纤维细胞的活动有密切关系。处于静止状态的成纤维细胞不表达α-平滑肌肌动蛋白。假体周围的慢性炎症可诱导成纤维细胞向α-SMA阳性的肌成纤维细胞增殖分化，当胶原纤维分泌过多可造成假体包膜挛缩形成，进而导致乳房疼痛、变形等。
3.免疫与信号转导：包膜挛缩的发生与一系列慢性炎症有关，涉及多种免疫因子参加。如肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1，IL-6和抑制炎症反应的免疫因子如IL-10等均与炎症的持续发生有重要关系。IL-6是强有力的肌成纤维细胞活化剂，其在包膜挛缩囊腔内分离出的T细胞中特异性表达，表明在包膜挛缩组织中成纤维细胞的数量与I L-6有重要关系，成纤维细胞与T细胞有潜在的旁分泌信号。IL-10具有强有力的免疫抑制作用与抗纤维化作用，可减少真皮成纤维细胞I型胶原蛋白的产生从而减弱组织纤维化的程度。TNF-α是包膜挛缩的关键调控因子之一，也是关键的炎症因子，可以诱导成纤维细胞TGF-β的表达，它的表达增加与包膜挛缩的严重程度有关。
包膜形成的因素包括：
(1)假体的质量及性状研究发现，毛面型乳房假体包膜挛缩的发生率明显低于光面型乳房假体，硅凝胶乳房假体的手感明显好于生理盐水乳房假体。
(2)假体植入的位置将假体植入到胸大肌后间隙，术后包膜挛缩的发生率明显低于将假体植入到乳腺后间隙。
(3)血肿如果手术区的积血没有被充分引出，形成血肿，术后包膜挛缩的发生率会大大提高。
(4)感染即使手术区发生隐性感染，术后包膜挛缩的发生率也会大大提高。
(5)有异物存在如果手套上沾有滑石粉，会增加术后包膜挛缩的发生率。
乳房包膜挛缩可分为四级：I级乳房柔软，II级轻度变硬，可扪及乳房假体，但从外表看不出来。III级中毒变硬，很容易扪及乳房假体，并能从外表看到。IV级严重变硬，疼痛敏感，假体扭曲。目前，预防包膜挛缩的措施主要有：选用高质量的毛面假体；术中清洗手套，避免假体接触异物；注意止血，术后放置引流管3～5天；预防性应用抗生素；假体植入位置首选胸大肌后间隙；术后口服肤康片等中成药物，改善人体环境；术后医生指导下进行乳房按摩。
目前包膜挛缩的预防主要有以下几种措施：
1.针对假体植入过程中细菌感染的可能，推荐使用以下几种方式预防包膜挛缩，如抗菌药物预防性应用，严格无菌操作，术中抗生素冲洗以减少细菌粘附。但随着细菌耐药的出现，长期使用可能效果不佳。未来研制出抗菌与抗粘附作用的假体或许可以抑制包膜挛缩的发生。
2.白三烯受体拮抗剂通过改变炎症反应，减少包膜挛缩的发生。TGF-β超家族分子各配体分子都含有高度保守的7个半胱氨酸残疾，白三烯受体拮抗剂能抑制半胱氨酸白三烯受体的表达，对包膜挛缩的预防及治疗有重要作用。白三烯受体拮抗剂作用的主要机制为通过改变炎症级联反应以及防止严重纤维化反应预防包膜挛缩的发生。半胱氨酸白三烯受体-2信使RNA和蛋白在包膜挛缩组织的巨噬细胞和肌成纤维细胞中高度表达，这表明CysLTR2很可能参与包膜挛缩的发展，扎鲁司特可以通过抑制肌成纤维细胞活动及抗炎作用进而降低包膜挛缩的发生率。
3.A型肉毒毒素可减少炎症细胞的数量，抑制TGF-β的表达，抑制包膜挛缩的发展。BTX-A抑制TGF-β信号传导通路进而使I型胶原蛋白、III型胶原蛋白产生减少，这些结果直接或间接说明BTX-A抑制TGF-β信号传导，进而减少胶原蛋白表达，最终抑制假体周围包膜挛缩的发生。
4.他汀类药物具有免疫调节和抗纤维化等多重作用，可抑制包膜挛缩的发展。CTGF可刺激成纤维细胞增殖和胶原沉积，与TGF-β共同促进组织的纤维化。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制纤维化相关因子的产生。
5.雌激素受体拮抗剂—他莫昔芬可降低TGF-β的产生及肌成纤维细胞的收缩力，可用于包膜收缩的预防。
6.防粘连屏障AABS可以通过抑制炎症和纤维化反应进而减少包膜挛缩的发生，主要是通过抑制胶原蛋白产生的通路，降低包膜挛缩的发生率和发展。
7.脱细胞真皮基质ADM可减慢人体组织纤维化的进程，进而使包膜挛缩发生率降低。
8.包膜挛缩的形成与胶原蛋白沉积有关，胶原酶可以抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，溶解假体周围纤维化包囊膜，降低包膜厚度，从而预防包膜挛缩的发生。目前认为包膜挛缩的机制与炎症反应的出发有关，其过程涉及细菌感染、细胞分化、免疫反应及信号传导等过程。
发明内容
本发明主要提供一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂及其制备方法，所述填充剂可降低术后硅胶渗出引起的炎症，预防包膜挛缩的发生发展。
其技术方案如下：一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其包括几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂、自体脂肪干细胞、pH调节剂及水，pH调节剂的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5-7.5。
所述预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂具体包括以下组分：0.005-10wt‰的几丁糖凝胶、0.005-10wt‰的交联透明质酸钠、0.5-100wt‰的表面活性剂、0.05-50wt‰的等渗调节剂、1×105-1×1010个/3mL的自体脂肪干细胞及pH调节剂，余量为水，pH调节剂的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5-7.5。
优选的，所述几丁糖凝胶为羟丁基壳聚糖凝胶。
优选的，所述交联透明质酸钠为分子量250-600万道尔顿的交联透明质酸钠。
优选的，所述表面活性剂为多元醇，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁中的一种或几种。
优选的，所述表面活性剂为聚乙二醇、丁二醇、吐温80中的一种或几种，所述等渗调节剂为氯化钠与氯化钾的混合，其中氯化钠占等渗调节剂总量的40-85％，氯化钾占等渗调节剂总量的15-60％。
优选的，所述pH调节剂为硼酸、硼酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或几种。
优选的，所述几丁糖填充剂的渗透压为270-320mOsmol/Kg。
一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂的方法，包括以下步骤：
(1)称取配方量40-60wt％的水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，搅拌均匀并加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，灭菌处理；
(2)补足剩余的水，摇匀，灭菌，分装即可。
优选的，步骤(1)中搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3-6h，温度为15-25℃，步骤(1)及步骤(2)中的灭菌方式均为使用0.2μm的滤膜过滤灭菌。
采用上述方案，本发明具有以下优点：
自体脂肪干细胞(ADSCs)从2001年被分离并研究，目前已经成为组织工程和再生医学领域应用最为广泛的成体干细胞。与其他来源干细胞相比，ADSCs具有来源丰富、取材方便、增殖活性高、多向分化潜能等独特优势.而自体脂肪移植技术在手术、创伤和修复重建领域的应用也越来越广泛。
几丁糖凝胶常温下为液体状态，体内植入后呈现凝胶状，可以起到良好的物理屏障作用，高分子量交联透明质酸钠一方面起到与几丁糖非共价键结合稳定作用，另一方面起到封闭炎症相关受体，如TRL4(Toll样受体4)的作用，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的产生及渗透；自体脂肪干细胞激素直接起到抗炎作用。将本发明应用于临床整形外科隆胸术可降低术后硅胶渗出引起的炎症，预防包膜挛缩的发生发展。
具体实施方式
实施例1
一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，包括：10wt‰的羟丁基壳聚糖凝胶、10wt‰的分子量为250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、0.5wt‰的聚乙二醇、0.02‰的氯化钠、0.03‰的氯化钾、1×1010个自体脂肪干细胞及磷酸盐缓冲液，余量为注射用水，磷酸盐缓冲液的加入量为使几丁糖填充剂的pH为7.0，最终配制成3mL的几丁糖填充剂，几丁糖填充剂的渗透压为300mOsmol/Kg。
上述几丁糖填充剂的制备方法为：
(1)称取配方量50wt％的注射用水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，按照速度为150rpm、时间为5h、温度为20℃的条件搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH至7.0，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌处理；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌，分装即可。
实施例2
一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，包括：0.005wt‰的羟丁基壳聚糖凝胶、5wt‰的分子量250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、100wt‰的丁二醇与吐温80的混合、50wt‰的氯化镁、1×105个自体脂肪干细胞及硼酸，余量为注射用水，硼酸的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5，最终配制成3mL的几丁糖填充剂，几丁糖填充剂的渗透压为270mOsmol/Kg。
上述几丁糖填充剂的制备方法为：
(1)称取配方量40wt％的注射用水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，按照速度为200rpm、时间为6h、温度为25℃的条件搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH至6.5，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌处理；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌，分装即可。
实施例3
一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，包括：5wt‰的几丁糖凝胶、0.005wt‰的分子量250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、50wt‰的吐温80、20wt‰的氯化钾、1×1010个自体脂肪干细胞及盐酸，余量为注射用水，盐酸的加入量为使几丁糖填充剂的pH为7.5，最终配制成3mL的几丁糖填充剂，几丁糖填充剂的渗透压为320mOsmol/Kg。
上述几丁糖填充剂的制备方法为：
(1)称取配方量60wt％的注射用水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，按照速度为100rpm、时间为3h、温度为15℃的条件搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH至7.5，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌处理；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌，分装即可。
实施例4
一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，包括：1wt‰的几丁糖凝胶、1wt‰的分子量250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、20wt‰的聚乙二醇与丁二醇的混合、5wt‰的氯化钠、1×1010个自体脂肪干细胞及柠檬酸钠，余量为注射用水，柠檬酸钠的加入量为使几丁糖填充剂的pH为7.0，最终配制成3mL的几丁糖填充剂，几丁糖填充剂的渗透压为280mOsmol/Kg。
上述几丁糖填充剂的制备方法为：
(1)称取配方量50wt％的注射用水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，按照速度为150pm、时间为4h、温度为18℃的条件搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH至7.0，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌处理；
(2)补足剩余的注射用水，摇匀，使用0.2μm的滤膜过滤灭菌，分装即可。
对比例1
在该对比例中，与实施例1的区别在于，不含有脂肪干细胞，具体配方如下：
一种几丁糖填充剂，包括：10wt‰的羟丁基壳聚糖凝胶、10wt‰的分子量为250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、0.5wt‰的聚乙二醇、0.02‰的氯化钠、0.03‰的氯化钾及磷酸盐缓冲液，余量为注射用水，磷酸盐缓冲液的加入量为使几丁糖填充剂的pH为7.0，最终配制成3mL的几丁糖填充剂。
对比例2
在该对比例中，与实施例1的区别在于，不含有脂肪干细胞和几丁糖，具体配方如下：
一种填充剂，包括：10wt‰的分子量为250-600万道尔顿的交联透明质酸钠、0.5wt‰的聚乙二醇、0.02‰的氯化钠、0.03‰的氯化钾及磷酸盐缓冲液，余量为注射用水，磷酸盐缓冲液的加入量为使几丁糖填充剂的pH为7.0，最终配制成3mL的填充剂。
动物试验
1.实验方法
以18只雌性SD大白鼠为实验对象，随机分为3组即A组、B组、C组，按70mg/kg体重腹腔注射1％异戊巴比妥钠麻醉。于SD大白鼠背部中线两侧旁开1cm各作2cm长的纵切口，分别于背阔肌下剥离对称的腔穴。于大白鼠两侧背阔肌下各置入10ml圆形硅凝胶假体1枚(北京市橡胶制品设计研究院生产)，每只大白鼠左侧为实验组，右侧为对照组。A组大白鼠左侧剥离腔内注入实施例1制备的仿生型几丁糖填充剂，右侧不做处理。B组大白鼠左侧剥离腔内注入对比例1制备的不含脂肪干细胞的几丁糖凝胶，右侧不做处理。C组大白鼠左侧剥离腔内注入对比例2制备的不含几丁糖和干细胞的透明质酸钠凝胶，右侧不做处理。术后4、8、12周分组切取包膜行组织学检查，测量其厚度和Ⅰ、Ⅲ型胶原的面密度。数据以x±s表示，应用Spss11.0统计软件进行配对资料的t检验。
2.实验结果
表1 术后4周实验侧和对照侧包膜厚度比较
表2 术后8周实验侧和对照侧包膜厚度比较
表3 术后12周实验侧和对照侧包膜厚度比较
由表1-3可知，A与B组相比，A组加了脂肪干细胞可降低术后硅胶渗出引起的炎症，对于薄膜挛缩的预防具有显著的效果。B组与C组相比，几丁糖因可以起到良好的物理屏障作用，可以封闭炎症相关受体，具有抑制炎症的作用。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其包括几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂、自体脂肪干细胞、pH调节剂及水，pH调节剂的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5-7.5。
2.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：包括以下组分：0.005-10wt‰的几丁糖凝胶、0.005-10wt‰的交联透明质酸钠、0.5-100wt‰的表面活性剂、0.05-50wt‰的等渗调节剂、1×105-1×1010个/3mL的自体脂肪干细胞及pH调节剂，余量为水，pH调节剂的加入量为使几丁糖填充剂的pH为6.5-7.5。
3.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述几丁糖凝胶为羟丁基壳聚糖凝胶。
4.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述交联透明质酸钠为分子量250-600万道尔顿的交联透明质酸钠。
5.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述表面活性剂为多元醇，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述表面活性剂为聚乙二醇、丁二醇、吐温80中的一种或几种，所述等渗调节剂为氯化钠与氯化钾的混合，其中氯化钠占等渗调节剂总量的40-85％，氯化钾占等渗调节剂总量的15-60％。
7.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述pH调节剂为硼酸、硼酸钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂，其特征在于：所述几丁糖填充剂的渗透压为270-320mOsmol/Kg。
9.一种制备权利要求1所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)称取配方量40-60wt％的水，连同配方量的几丁糖凝胶、交联透明质酸钠、表面活性剂、等渗调节剂和自体脂肪干细胞加入容器中，搅拌均匀并加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，灭菌处理；
(2)补足剩余的水，摇匀，灭菌，分装即可。
10.一种制备权利要求9所述的预防包膜挛缩的仿生型几丁糖填充剂的方法，其特征在于：步骤(1)中搅拌速度为100-200rpm，搅拌时间为3-6h，温度为15-25℃，步骤(1)及步骤(2)中的灭菌方式均为使用0.2μm的滤膜过滤灭菌。
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