CN108245670B - 抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用 - Google Patents

抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用，其中其制备方法包括以下步骤：将成膜材料通过微量棒溶解于超纯水，得到成膜材料预制液；向成膜材料预制液中加入抗菌蛋白，得到抗菌蛋白胶囊预制液；用微量棒把抗菌蛋白胶囊预制液滴入氯化锌溶液、氯化钙溶液和氯化钡溶液混合的凝胶浴中，反应一段时间后，得到抗菌蛋白微胶囊混合液；将抗菌蛋白微胶囊混合液进行纯化，得到抗菌蛋白微胶囊。本发明选择微胶囊技术包裹溶葡萄球菌酶，可以实现蛋白药物的控释和缓释功能，进而更好地实现定点定位治疗，在精准医疗领域中有重要意义。

Description

抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物制品领域，特别涉及抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用。
背景技术
微胶囊技术是将微量物质包裹在聚合物薄膜中的技术，是一种储存固体、液体、气体的微型包装技术。具体来说是将某一目的物用各种天然的或合成的高分子化合物连续薄膜完全包覆起来，而对目的物的原有化学性质丝毫无损，然后逐渐地通过某些外部刺激或缓释作用使目的物的功能再次在外部呈现出来，或者依靠囊壁的屏蔽作用起到保护芯材的作用。制备微胶囊的技术主要有：化学方法、物理方法和物理化学方法，而注滴法是物理化学方法中常用的一种，操作过程非常简单，因其对包载物的性能影响很小，尤其对于稳定性差、生物半衰期短的大分子蛋白及多肽类药物的包载非常适合。海藻酸钠、羧甲基纤维素和丙烯酸是目前常用的微胶囊制备成分，而复合氯化锌和氯化钡的凝胶浴比单独使用氯化钙作为凝胶浴制备的微胶囊的更稳定。
溶葡萄球菌酶因其良好的杀菌作用和不易产生细菌耐药性而广泛应用于皮肤感染创面、口腔、泌尿生殖道等。但溶葡萄球菌酶是蛋白类抗菌分子，临床体内用药容易被降解吸收，且易诱发免疫排斥反应，释放时间和剂量也难以掌控；目前体外应用主要通过溶解于特定溶剂中以喷雾制剂的形式存在，但溶葡萄球菌酶的稳定性和释放性能也无法保证。因此，采用微胶囊技术制备溶葡萄球菌酶产品可以很好的解决溶葡萄菌本身的不利因素。
发明内容
本发明的目的是为解决以上问题的至少一个，本发明提供一种抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用。
根据本发明的一个方面，提供抗菌蛋白微胶囊的制备方法，包括以下步骤：
使用成膜材料、超纯水和抗菌蛋白制得抗菌蛋白胶囊预制液。
用微量棒把抗菌蛋白胶囊预制液滴入氯化锌溶液、氯化钙溶液和氯化钡溶液混合的凝胶浴中，反应一段时间后，得到抗菌蛋白微胶囊混合液。
将抗菌蛋白微胶囊混合液进行纯化，得到抗菌蛋白微胶囊。
其中，形成抗菌蛋白微胶囊混合液的步骤包括：微量棒的流量为1～15ml/s。
其中，各原料成分的占比为：成膜材料:水:抗菌蛋白＝0.5～20g:100～200ml:0.0001～0.005mg，其中成膜材料包括分子量为50～100万的海藻酸钠、羧甲基纤维素和丙烯酸中的一种或多种。
其中，形成抗菌蛋白微胶囊混合液的步骤包括：反应时间为5～10小时。
其中，凝胶浴中各成分的含量为：氯化锌10～35％、氯化钙20～35％、氯化钡40～70％。
其中，形成抗菌蛋白微胶囊混合液的步骤包括：微量棒的流量为10ml/s。
其中，得到抗菌蛋白微胶囊的步骤包括：将抗菌蛋白微胶囊混合液放入离心机，2000-3000rpm离心10min后用超纯水或缓冲液冲洗后，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
其中，抗菌蛋白为溶葡萄球菌酶。
根据本发明的另一方面，提供该抗菌蛋白微胶囊在制备蛋白类药品中的应用。
其中，微量棒可以接电，量程为20ml。
本发明中，由于微量棒对包载物的性能影响很小，其对于稳定性差、生物半衰期短的大分子蛋白及多肽类药物的包载非常适合。当微量棒的滴入流量控制在1～15ml能够使得形成的微胶囊大小更均一，且位于100～400微米之间，经实验证明更利于人体吸收。本发明中，各原料成分的配比为：成膜材料:水:抗菌蛋白＝0.5～20g:100～200ml:0.0001～0.005g，该配比可以使蛋白充分的与成膜材料结合，同时保证成膜材料的适宜浓度，进而获得优质的微胶囊膜结构。
本发明使用氯化锌溶液、氯化钙溶液和氯化钡溶液的混合物作为凝胶浴，制备微胶囊外壳，海藻酸钠的分子链段中2个GG片段通过4个配位键与Ca2+形成配合物，进而形成微胶囊外壳，复合氯化锌和氯化钡作为凝胶浴可以提高微胶囊溶出度、稳定性和均一性。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明采用微胶囊技术包裹溶葡萄球菌酶，可以显著提高溶葡萄球菌酶的稳定性，避免蛋白类药物的免疫原性和易降解性，进而扩大溶葡萄球菌酶的使用范围和使用部位。
2.本发明选择微胶囊技术包裹溶葡萄球菌酶，可以实现蛋白药物的控释和缓释功能，进而更好地实现定点定位治疗，在精准医疗领域中有重要意义。
3.本发明使用注滴法制备微胶囊，对包载物的性能影响很小，制备过程中无废气、废液产生，对环境友好，且操作简单易行，成本低。
4.本发明可以采用海藻酸钠、羧甲基纤维素或丙烯酸作为制备微胶囊的成分，成本低，应用范围广，配制工艺简单。
5.本发明采用氯化锌、氯化钡复合氯化钙作为凝胶浴，可以提高微胶囊的溶出度、稳定性、均一性，制得微胶囊的粒径均位于100～400微米之间。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1示出了根据本发明实施方式的抗菌蛋白微胶囊的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施方式。虽然附图中显示了本公开的示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
下面结合具体实施例对本发明作详细说明。
实施例一：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，如图1所示，包括如下步骤：
称量海藻酸钠(分子量50万～100万)，质量浓度为：10克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>89％；RSD≤1.5％。
实施例二：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量羧甲基纤维素，质量浓度为：10克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>86％；RSD≤1.6％。
实施例三：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量丙烯酸，质量浓度为：10克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。溶葡萄球菌酶微胶囊纯化：将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>92％；RSD≤1.5％。
实施例四：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量海藻酸钠(分子量50万--100万)，质量浓度为：5克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.005毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应5小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>87％；RSD≤0.9％。
实施例五：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量海藻酸钠(分子量50万--100万)，质量浓度为：15克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以3000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>90％；RSD≤0.7％。
实施例六：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量羧甲基纤维素，质量浓度为：15克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.005毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为6ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>93％；RSD≤1.1％。
实施例七：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量羧甲基纤维素，质量浓度为：5克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为3ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>88％；RSD≤0.7％。
实施例八：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量丙烯酸，质量浓度为：5克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.001毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为2ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>94％；RSD≤0.7％。
实施例九：一种溶葡萄球菌酶注滴成形微胶囊制备技术，包括如下步骤：
称量丙烯酸，质量浓度为：15克，分别通过微量棒放入100ml超纯水中，再加入溶葡萄球菌酶0.005毫克，得到溶葡萄球菌混合液。以微量棒的流量为8ml/秒把溶葡萄球菌混合液滴入配有氯化锌溶液20％、氯化钙溶液30％、氯化钡溶液50％的凝胶浴里，反应6小时。将反应液于离心机中以2000rpm离心10min，取出用超纯水或缓冲液冲洗后，得到100微米-400微米的微球，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
经检测，该溶葡萄球菌酶微胶囊溶出为：15min，>91％；RSD≤1.0％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.抗菌蛋白微胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使用成膜材料、超纯水和抗菌蛋白制得抗菌蛋白胶囊预制液；
用微量泵把抗菌蛋白胶囊预制液滴入氯化锌溶液、氯化钙溶液和氯化钡溶液混合的凝胶浴中，反应一段时间后，得到抗菌蛋白微胶囊混合液；
将抗菌蛋白微胶囊混合液进行纯化，得到抗菌蛋白微胶囊；
其中，凝胶浴中各成分的占比为：氯化锌溶液10-35%、氯化钙溶液20-35%、氯化钡溶液40-70%；
所述成膜材料包括分子量为50-100万的海藻酸钠和羧甲基纤维素中的一种或两种；所述抗菌蛋白为溶葡萄球菌酶；
制得抗菌蛋白胶囊预制液的步骤包括：成膜材料:水:抗菌蛋白=0.5-20g:100-200ml:0.0001-0.005mg；微量泵的流量为1-15ml/s；反应时间为5-10小时。
2.如权利要求1所述的抗菌蛋白微胶囊的制备方法，其特征在于，形成抗菌蛋白微胶囊混合液的步骤包括：
微量泵的流量为10ml/s。
3.如权利要求1所述的抗菌蛋白微胶囊的制备方法，其特征在于，得到抗菌蛋白微胶囊的步骤包括：
将抗菌蛋白微胶囊混合液放入离心机，2000-3000rpm离心10min后用超纯水或缓冲液冲洗后，即得到溶葡萄球菌酶微胶囊。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的制备方法制备的抗菌蛋白微胶囊在制备缓释类蛋白药品中的应用。
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