CN108210517A - 一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108210517A CN108210517A CN201810285361.3A CN201810285361A CN108210517A CN 108210517 A CN108210517 A CN 108210517A CN 201810285361 A CN201810285361 A CN 201810285361A CN 108210517 A CN108210517 A CN 108210517A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium hyaluronate
- tgf
- vitamin
- efficient activation
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent‑TGFβ药物及其制备方法与应用,涉及制药领域。所述药物,包括下述体积比组分:1‑5%100‑500mmol/L维生素C溶液、1‑5%10‑100mmol/L三价铁溶液、90‑98%重量平均分子量为80万~120万的玻璃酸钠注射液。本发明可完全实现利用自身的生物活化性能实现高效激活体内自身latent‑TGFβ,从而使得软骨再生具有更接近天然的再生过程。本发明所述药物可应用于制备治疗软骨缺损再生修复药物。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGF β药物及其制备方法与应用。
背景技术
骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)是最普遍的慢性关节疾病。OA最常累及髋、膝、指间关节,表现为关节疼痛和活动障碍,以关节活动严重受限和人工关节置换为结局,严重降低患者生活质量并产生高额的医疗费用。因为缺乏有效的预防性治疗手段,年轻的关节创伤患者患OA风险高达20~50%。目前OA的非手术干预手段不能有效延缓疾病进展。
转化生长因子β家族(TGFβs)被认为是维持关节稳态,防止软骨细胞退变,促进间充质干细胞成软骨分化的重要生长因子。TGFβs在人体微环境包括关节组织内以一种无活性的潜伏形式富集(latent-TGFβs)。提高术后缺损部位活性TGFβs含量可能成为提高再生组织质量的关键。我们的研究结果首次提示:基于酸性环境的简单方式能够高效激活Latent-TGFβ,这一重要发现使我们研发出一种简单高效的内源性latent-TGFβ激活方法和材料有望成为具有实际临床应用前景的软骨修复药物。
发明内容
本发明的第一个目的旨在提供一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGF β药物。
本发明的第二个目的旨在提供上述药物的制备方法。
本发明的第三个目的旨在提供上述药物作为制备治疗软骨缺损再生修复药物的应用。
本发明的第一个目的是通过如下技术方案来实现的:一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ的药物,包括下述体积比组分:1-5%100-500mmol/L 维生素C溶液、1-5%10-100mmol/L三价铁溶液、90-98%重量平均分子量为 80万~120万的玻璃酸钠注射液。
本发明的第二个目的是通过如下技术方案来实现的:一种如上所述药物的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备重量平均分子量为80万~120万的玻璃酸钠注射液,辅以1-5V/V%氯化钠,1-5V/V%磷酸氢二钠,1-5V/V%磷酸二氢钠,备用;
(2)制备100-500mmol/L维生素C溶液,备用;
(3)制备10-100mmol/L三价铁溶液,备用;
(4)将玻璃酸钠注射液、维生素C溶液和三价铁溶液按比例混合,获得基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ的复合材料。
本发明的第三个目的是通过如下技术方案来实现的:一种如上所述的药物应用于制备治疗软骨缺损再生修复药物。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)国内外尚无同类型产品,现在使用的多为单纯玻璃酸钠注射液,无有效的软骨再生作用。本发明可完全实现利用自身的生物活化性能实现高效激活 latent-TGFβ,从而使得软骨再生具有更接近天然的再生过程;
(2)本发明采用的原材料为玻璃酸钠注射液、维生素C溶液和三价铁溶液,均为安全无毒的的医用级产品,被广泛应用于制药领域;
(3)本发明构建的基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ的药物,利用自身的生物活化性能即可高效激活latent-TGFβ,从而使得软骨再生具有更接近天然的再生过程。新材料激活内源性latent-TGFβ的作用持续而又高效。预期其可持续高效激活latent-TGFβ可使得新生软骨组织结构符合天然软骨特征;
(4)本发明在软骨再生修复领域具有一定的先进性和创新性,可为新型软骨修复材料研究工具提供新思路和新方法,相关产品具有较大的市场竞争力,可以很好地应用到制备治疗各类软骨再生修复的药物。
附图说明
图1为激活后BMS中TGFβ1及其他软骨分化相关因子分析图;
图2为激活后BMS诱导BMSC迁移实验;
图3为多信号通路分析及蛋白质印记检测;
图4为造模6周关节腔注射6次后关节软骨再生情况。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,对本发明的权利要求做进一步的详细说明,但不构成对本发明的任何限制,任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改,仍在本发明的权利要求保护范围内。
实施例1
体积百分比1%的100mmol/L维生素C溶液用量,1%的10mmol/L三价铁溶液用量,98%的玻璃酸钠用量构建可高效激活latent-TGFβ的混合液。
将经消毒灭菌处理的0.1ml 100mmol/L维生素C溶液,0.1ml 10mmol/L三价铁溶液,9.8ml玻璃酸钠,超声搅拌(30%震动幅度,20秒),形成体积比为 1:1:98的维生素C-三价铁-玻璃酸钠混悬液,37℃静置,γ射线灭菌后备用。
实施例2
体积百分比2%的100mmol/L维生素C溶液用量,2%的10mmol/L三价铁溶液用量,96%的玻璃酸钠用量构建可高效激活latent-TGFβ的混合液。
将经消毒灭菌处理的0.2ml 100mmol/L维生素C溶液,0.2ml 10mmol/L三价铁溶液,9.6ml玻璃酸钠,超声搅拌(30%震动幅度,20秒),形成体积比为 2:2:96的维生素C-三价铁-玻璃酸钠混悬液,37℃静置,γ射线灭菌后备用。
实施例3
体积百分比3%的100mmol/L维生素C溶液用量,3%的10mmol/L三价铁溶液用量,94%的玻璃酸钠用量构建可高效激活latent-TGFβ的混合液。
将经消毒灭菌处理的0.3ml 100mmol/L维生素C溶液,0.3ml 10mmol/L三价铁溶液,9.4ml玻璃酸钠,超声搅拌(30%震动幅度,20秒),形成体积比为 3:3:94的维生素C-三价铁-玻璃酸钠混悬液,37℃静置,γ射线灭菌后备用。
实施例4
体积百分比4%的100mmol/L维生素C溶液用量,4%的10mmol/L三价铁溶液用量,92%的玻璃酸钠用量构建可高效激活latent-TGFβ的混合液。
将经消毒灭菌处理的0.4ml 100mmol/L维生素C溶液,0.4ml 10mmol/L三价铁溶液,9.2ml玻璃酸钠,超声搅拌(30%震动幅度,20秒),形成体积比为4:4:92的维生素C-三价铁-玻璃酸钠混悬液,37℃静置,γ射线灭菌后备用。
实施例5
体积百分比5%的100mmol/L维生素C溶液用量,5%的10mmol/L三价铁溶液用量,90%的玻璃酸钠用量构建可高效激活latent-TGFβ的混合液。
将经消毒灭菌处理的0.5ml 100mmol/L维生素C溶液,0.5ml 10mmol/L三价铁溶液,9.0ml玻璃酸钠,超声搅拌(30%震动幅度,20秒),形成体积比为 5:5:90的维生素C-三价铁-玻璃酸钠混悬液,37℃静置,γ射线灭菌后备用。
以下对本发明制备的基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ的药物进行治疗效果实验:
(1)细胞及骨髓上清液的准备
新鲜的健康人骨髓悬液购买于美国Lonza公司骨髓标本库,标本取回后 1500rpm离心10min,取上清液经0.22μm无菌滤器过滤后放置-80℃保存。剩余部分用等体积的商品化人MSC培养基(Lonza)重悬,并缓慢滴加到等体积的淋巴细胞分离液表面。之后再22℃环境中2500rpm离心15min,离心结束小心吸取中间的单核细胞层,移入10ml的上述培养基中1000rpm离心5min。重悬沉淀细胞并按200000/cm2密度接种到10cm培养皿中。细胞长至80%密度时用0.5%胰蛋白酶消化,1:3传代。
(2)激活后BMS中TGFβ1及其他软骨分化相关因子改变
使用无菌蒸馏水配制1mol/L稀盐酸及1mol/L氢氧化钠。在电子pH计的实时监测下将稀盐酸或氢氧化钠加入骨髓上清液(BMS),使其pH达到1.5-12,放置37℃反应2h。反应结束后加酸或碱中和至pH7.4。按说明书使用ELISA试剂盒(R&D)检测激活后BMS中活性TGFβ1浓度。用1M稀盐酸将BMS调至pH=3,在37℃反应5min-2h,间隔15min取一次反应后BMS将其中和,2h 后统一测量活性TGFβ1浓度。其他和干细胞软骨分化相关的因子如TGFβ3, IGF1,Prolactin,MMP9均使用R&D公司ELISA试剂盒检测。
图1为激活latent-TGFβ1后BMS及其软骨分化相关因子分析图;其中,(A) 为抗坏血酸/铁(III)复合物有效的激活了潜伏TGFβ1;(B)为我们进一步证实了牛滑膜液中潜伏TGFβ1能有效的被抗坏血酸/铁(III)负载PCL微球激活。激活水平与抗坏血酸的浓度和激活时间有关,第5天时激活水平可与经典的HCl激活方法相当(1N,15分钟,阳性对照)。TGFβ1运用ELISA法测定。报道的数据是每个时间点实验组活性TGF-β1浓度与零计量对照组浓度比例(N=4)*:p<0.05, #:p<0.05,高低剂量组之间对比。
(3)细胞迁移实验
BMS在pH=3环境下反应15min后用碱中和至pH=7.4视为已激活的BMS (BMS3);未激活的BMS和胎牛血清被作为对照。实验采用Fisher公司 24well-0.8μm Transwell体系,实验前对P3细胞无血清饥饿12h,消化后用含 5%BMS、5%BMS3或1%FBS的DMEM重悬(100,000/ml)。按图2所示顺序依次在上室分别加入三种细胞悬液200μL,下室加入5%BMS、5%BMS3、1%FBS 或10%FBS。培养16h后PBS冲洗膜的两面,4%中性福尔马林固定20min,擦拭上表面未迁移细胞,上室下室分别加入500μL 1%结晶紫染液染色20min。染色结束用PBS冲洗并在10倍物镜下拍照,取张膜上下左右各1个视野拍照并计算细胞数量,均值即为该孔每高背景视野中迁移细胞数(Cell number/HPF),见图3,其中:A多信号通路检测,B图是蛋白质印记检测。
(4)大鼠股骨软骨全层缺损体外培养
未进一步验证激活后骨髓募集细胞的能力,我们构建了大鼠股骨全层软骨缺损的体外培养模型。完整股骨分离于成年SD大鼠,在股骨髁间用2mm直径的无菌活检针制造2mm深的全层软骨缺损,并填入含有25mg/ml牛纤维蛋白原和20unin/ml牛凝血酶原的水凝胶、BMS凝胶或BMS3凝胶。植入凝胶的股骨在含5%FBS,1%青霉素链霉素,1%HEPEs的BGjb培养基中培养14天,每2 天换液一次。结束后进行常规石蜡包块制作及切片。
(5)BMSC成软骨分化
在BMSC成软骨分化实验中,我们采用最常见的3D培养方式细胞微球法。长至80%的P3或P4BMSC被消化离心,用软骨诱导基础培养基(Basal)将其重悬为20,000,000/ml,接种至V型底的96孔板中(100μL/well)。450g离心 15min后放入培养箱,次日细胞成团后吸去上清液,实验组加入含有10%BMS 或BMS3的Basal培养基,阳性对照组加入含有10ng/ml重组人TGFβ1(R&D) 的Basal,阴性对照直接加入Basal培养基。每2天换液1次,培养21天后常规石蜡包块并切片。Basal培养基含有1%ITS premix,1%丙酮酸钠,1%青霉素链霉素,50μg/ml抗坏血酸,100nmol/L地塞米松。
(6)利用大鼠膝关节骨性关节炎模型在体内评估软骨形成结果
取40只10至12周龄的雄性wistar大鼠(体质量300-350g),所有大鼠进行右后肢前交叉韧带切除+内侧半月板部分摘除术。治疗组分为:造模满3周后予关节腔注射3次(每周一次),造模满3周后予关节腔注射6次(每周一次),造模满6周后予关节腔注射3次(每周一次),造模满6周后予关节腔注射6次 (每周一次)。末次注射6日后处死并取材观察。
图4为造模6周关节腔注射6次后关节软骨再生情况;其中A:4倍视野, B:10倍视野,C:40倍视野。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例,凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物,其特征在于,包括下述体积比组分:1-5%100-500mmol/L维生素C溶液、1-5%10-100mmol/L三价铁溶液、90-98%重量平均分子量为80万~120万的玻璃酸钠注射液。
2.一种如权利要求1所述药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备重量平均分子量为80万~120万的玻璃酸钠注射液,辅以1-5V/V%氯化钠,1-5V/V%磷酸氢二钠,1-5V/V%磷酸二氢钠,备用;
(2)制备100-500mmol/L维生素C溶液,备用;
(3)制备10-100mmol/L三价铁溶液,备用;
(4)将玻璃酸钠注射液、维生素C溶液和三价铁溶液按比例混合,获得基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ的复合材料。
3.一种如权利要求1所述的药物应用于制备治疗软骨缺损再生修复药物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810285361.3A CN108210517A (zh) | 2018-04-03 | 2018-04-03 | 一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810285361.3A CN108210517A (zh) | 2018-04-03 | 2018-04-03 | 一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108210517A true CN108210517A (zh) | 2018-06-29 |
Family
ID=62657841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810285361.3A Pending CN108210517A (zh) | 2018-04-03 | 2018-04-03 | 一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108210517A (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004180999A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-02 | National Cardiovascular Center | 動脈瘤閉塞剤及び動脈瘤閉塞方法 |
CN101209259A (zh) * | 2006-12-30 | 2008-07-02 | 江清泉 | 透明质酸用于软骨细胞抗氧化与增生的用途 |
CN101778642A (zh) * | 2007-06-06 | 2010-07-14 | 诺华丝国际股份有限公司 | 促进骨和关节的生长、修复以及维持的食品添加剂 |
CN101983722A (zh) * | 2010-10-20 | 2011-03-09 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一种用于防治关节软组织损伤及并发炎症的组合物 |
CN103442718A (zh) * | 2011-03-02 | 2013-12-11 | 电气化学工业株式会社 | 含透明质酸或透明质酸盐的水溶液 |
CN104707140A (zh) * | 2013-12-13 | 2015-06-17 | 星耀控股有限公司 | 治疗骨关节炎的组合物 |
-
2018
- 2018-04-03 CN CN201810285361.3A patent/CN108210517A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004180999A (ja) * | 2002-12-04 | 2004-07-02 | National Cardiovascular Center | 動脈瘤閉塞剤及び動脈瘤閉塞方法 |
CN101209259A (zh) * | 2006-12-30 | 2008-07-02 | 江清泉 | 透明质酸用于软骨细胞抗氧化与增生的用途 |
CN101778642A (zh) * | 2007-06-06 | 2010-07-14 | 诺华丝国际股份有限公司 | 促进骨和关节的生长、修复以及维持的食品添加剂 |
CN101983722A (zh) * | 2010-10-20 | 2011-03-09 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一种用于防治关节软组织损伤及并发炎症的组合物 |
CN103442718A (zh) * | 2011-03-02 | 2013-12-11 | 电气化学工业株式会社 | 含透明质酸或透明质酸盐的水溶液 |
CN104707140A (zh) * | 2013-12-13 | 2015-06-17 | 星耀控股有限公司 | 治疗骨关节炎的组合物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
GIUSEPPE M. CAMPO等: ""The antioxidant effect exerted by TGF-1 beta-stimulated hyaluronan production reduced NF-kB activation and apoptosis in human fibroblasts exposed to FeSo(4) plus ascorbate"", 《MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY》 * |
KATARÍNA VALACHOVÁ等: ""Protective effects of manganese(II) chloride on hyaluronan degradation by oxidative system ascorbate plus cupric chloride"", 《INTERDISCIPLINARY TOXICOLOGY》 * |
M. H. BARCELLOS-HOFF等: ""Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta1"", 《MOLECULAR ENDOCRINOLOGY》 * |
伊藤晴夫等: "《解救膝痛》", 31 December 2009, 广西科学技术出版社 * |
陈昌红等: ""透明质酸钠联合转化生长因子β1关节腔注射对兔膝骨关节软骨的保护效应"", 《中国组织工程研究与临床康复》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Holding et al. | The correlation of RANK, RANKL and TNFα expression with bone loss volume and polyethylene wear debris around hip implants | |
Lee et al. | Synovial membrane–derived mesenchymal stem cells supported by platelet-rich plasma can repair osteochondral defects in a rabbit model | |
JP6980004B2 (ja) | 軟骨再生用組成物及びその製造方法 | |
Keller et al. | Preclinical safety study of a combined therapeutic bone wound dressing for osteoarticular regeneration | |
Cai et al. | Anti-inflammatory and prochondrogenic in situ-formed injectable hydrogel crosslinked by strontium-doped bioglass for cartilage regeneration | |
CN104212760B (zh) | 肌肉干细胞体外培养方法及其应用 | |
Magarian et al. | Human anterior cruciate ligament fibroblasts from immature patients have a stronger in vitro response to platelet concentrates than those from mature individuals | |
Rodeo et al. | Biological and mechanical predictors of meniscus function: basic science to clinical translation | |
ÇALIŞ et al. | Efficacy of intra-articular autologous platelet rich plasma application in knee osteoarthritis | |
CN105779383A (zh) | 一种脂肪干细胞-水凝胶三维培养体系的制备方法及应用 | |
Yin et al. | Platelet-rich plasma enhances the repair capacity of muscle-derived mesenchymal stem cells to large humeral bone defect in rabbits | |
CN105980541A (zh) | 用于分离进行治疗评价和预测转移能力的侵袭性和转移性细胞的方法及装置 | |
Kleuskens et al. | An ex vivo human osteochondral culture model | |
CN109890397A (zh) | 用于治疗慢性肾病的生物活性肾细胞 | |
CN110368402A (zh) | 间充质干细胞制剂及其制备方法和应用 | |
CA3098775A1 (en) | Method for xeno-free generation of a population of hmpc | |
Xiao et al. | Effects of platelet‐rich plasma and bone marrow mesenchymal stem cells on meniscal repair in the white‐white zone of the meniscus | |
CN106421756A (zh) | 一种脂肪间充质干细胞组合物及其应用 | |
O’Shea et al. | An injectable and 3D printable pro-chondrogenic hyaluronic acid and collagen type II composite hydrogel for the repair of articular cartilage defects | |
Gültekin et al. | Comparison of mesenchymal stem cell sheets and chondrocyte sheets in a rabbit growth plate injury model | |
Inchingolo et al. | MRONJ treatment strategies: a systematic review and two case reports | |
Xu et al. | Activation of the extracellular-signal-regulated kinase (ERK)/c-Jun N-terminal kinase (JNK) signal pathway and osteogenic factors in subchondral bone of patients with knee osteoarthritis | |
Huh et al. | The effect of platelet rich plasma combined with microfracture for the treatment of chondral defect in a rabbit knee | |
Zuo et al. | Utilizing tissue‐engineered cartilage or BMNC‐PLGA composites to fill empty spaces during autologous osteochondral mosaicplasty in porcine knees | |
CN108210517A (zh) | 一种基于玻璃酸钠的可高效激活latent-TGFβ药物及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180629 |