CN108165486B - 一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于结晶技术领域，涉及一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法。本发明的系统为常压下的密闭空间，主要由平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块、液滴滴加控制模块、观察模块、用户观察用电脑系统和实验条件控制模块组成。本发明利用系统本身x，y轴平台的高精度移动旋钮，以及针头精确的位置控制，保证大分子溶液能够滴加到凸起或凹陷的正确位置，并能保证晶体结晶微观环境和后期晶体反洗的精确操作；通过高倍摄像仪实时数据测定目标晶型的结晶诱导期，并根据实验情况实时调整晶体的培养环境，提高结晶效率和成功率。本发明简单易行，产率较高，既可适用于常规实验重复，也可利用在极限结晶条件探索。

Description

一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法
技术领域
本发明属于结晶技术领域，涉及一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法。
背景技术
以大分子药物为主的药物的需求日益增长，推动相关大分子药物结晶的发展。从发现大分子药物的药效作用到药物结构的设计，稳定的生产流程设计和制备工艺开发已成为新药物能否商业化的重要研究方向。其中，大分子药结晶过程是生产流程设计的重点，调控药物目标晶型，缩短结晶诱导周期，晶体大批量的制备等相关研究极大影响药物制备过程中成本及成产可行性。由于病原体变异较快，对药物的适应能力增强，需要药物频繁的更新来应对变异的病原体。因此，需要大量制备目标晶体，并通过精确控制的制备工艺保证结晶体系的晶型、粒度、形貌、纯度等特性。以此为目标的大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法开发也显得尤为重要。CN 103254274A公开了一种蛋白质晶体的调控优化装置，用以确定结晶状态下物质是否为目标蛋白质。但是由于只局限在能够利用X单晶衍射技术分析结构的生物大分子，该方法没有普适性，对应用于工业生产和控制意义不显著。目前，具有普适性的大分子晶体的精确调控研究和结晶观测的相关装置还未见文献报道。
研究表明，限域空间下的大分子晶体由于周围环境限制作用可以精确提高晶体晶型的调控，获得目标的晶体，同时限域空间的形状对晶体生长晶面的调控具有积极的作用。该结论不仅可以推广到生物大分子，也可以解决大分子药物结晶过程的问题。然而，限域空间不利于结晶体系相关的晶型观察，晶体诱导期测定和晶体采出等。因此，现有的传统的实验系统和监测方法亟待改进，需要集观察、控制环境、精确注样为一体的结晶实验系统。该实验系统需要满足准确滴加目标体系液滴的条件；同时，高精度微米级结晶平台的限域结构可以是规则的任何图形，利用系统本身x，y轴平台的高精度移动机构，以及针头精确的位置控制，保证大分子溶液能够滴加到凸起或凹陷的正确位置，并能保证晶体结晶微观环境和后期晶体反洗的精确操作。此外，还需方便在实验的过程中及时筛选并调控目标晶型，观察晶体，通过高倍摄像仪实时数据测定目标晶型的结晶诱导期，并根据实验情况实时调整晶体的培养环境，提高结晶效率和成功率。
发明内容
本发明主要是设计一种为高精度的大分子晶体提供晶体培养环境，液滴滴加位置控制，晶体生长过程观察，晶体筛选的实验系统，该系统可以定量滴加目标大分子溶液并实时观察晶体的实际生长情况。
本发明的技术方案：
一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，该实验系统为常压下由外壳1围成的密闭空间，主要由平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ、液滴滴加控制模块Ⅱ、观察模块Ⅲ、用户观察用电脑系统Ⅳ和实验条件控制模块Ⅴ组成；所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ、液滴滴加控制模块Ⅱ、观察模块Ⅲ和实验条件控制模块Ⅴ位于密闭空间内部，用户观察用电脑系统Ⅳ位于密闭空间外部；
所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ包括平台水平移动槽2、x轴水平调节机构3、y轴水平调节机构4和高通量大分子结晶培养平台5；所述的高通量大分子结晶培养平台5置于平台水平移动槽2上，所述的平台水平移动槽2通过x轴水平调节机构3调节水平位置，通过y轴水平调节机构4调节垂直高度，保证高通量大分子结晶培养平台5精准移动；
所述的液滴滴加控制模块Ⅱ包括进样器6、活塞推进调节机构7和进样器高度调节机构8，活塞推进调节机构7用于精准进样器6滴加的液滴体积，进样器高度调节机构8用于控制进样器6的位置；
所述的观察模块Ⅲ包括高倍摄像仪9和摄像仪调节单元11，高倍摄像仪9固定在摄像仪调节单元11上，通过控制高倍摄像仪9的角度、亮度及放大倍数来观察高通量大分子结晶培养平台5上液滴内部晶体的状态；
所述的实验条件控制模块Ⅴ包括温度湿度测量与控制装置13，调控密闭空间内所需的湿度和温度；
所述的用户观察用电脑系统Ⅳ包括数据导出线10和用户观察电脑12，作为观察系统的外部延伸以方便用户利用电脑软件观察高倍摄像仪9镜头下的晶体生长情况；所述的用户观察电脑12通过数据导出线10连接摄像仪调节单元11；
所述的高通量大分子结晶培养平台5包括反洗液入口14、反洗液流道15和反洗液出口16，反洗液从反洗液入口14进入，反洗液在反洗液流道15内冲洗晶体后，反洗液从反洗液出口16流出。
所述的反洗液流道15，是微米级结构的有规则图形的凸起或凹陷结构。
所述的温度湿度测量与控制装置13，湿度的控制范围为10％～100％，温度的控制范围为-50℃～200℃。
所述的x轴水平调节机构3、y轴水平调节机构4和进样器高度调节机构8，调节机构的误差均为每25.4mm误差千分之一。
所述的高倍摄像仪9，放大倍数为10～600倍。
一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验方法，步骤如下：
(1)将配置好的晶体培养液加入至注样器6中，将高通量大分子结晶培养平台5放在平台水平移动槽2上，完成晶体培养前的准备工作；
(2)调节温度湿度测量与控制装置13使密闭空间内的温度和湿度条件达到结晶过程设定的值，整个实验过程的温度和湿度均由实验条件控制模块Ⅴ控制；
(3)实验过程中，调节x轴水平调节机构3和y轴水平调节机构4，将高通量大分子结晶培养平台5上的滴加液滴的目标位点对准进样器6，同时根据高通量大分子结晶培养平台5的高度调整进样器高度调节机构8，准备就绪后旋转活塞推进机构7挤出液滴，液滴的体积通过进样器6上的刻度给出；
(4)利用观察模块Ⅲ的高倍摄像仪9观察结晶液滴状态，观察的内容转换为电信号通过数据导出线10呈现在用户观察电脑12上，收集并保存结晶状态图片或视频；
(5)当晶体培养完成，将高通量大分子结晶培养平台5从平台水平移动槽2中拿出，将反溶剂的管线接在反洗液入口14，开始冲洗，冲洗液体通过反洗液流道15，并在反洗液出口16收集，将晶体反洗出来，完成晶体高通量培养的操作。
本发明的有益效果：利用系统本身x，y轴平台的高精度移动机构，以及针头精确的位置控制，保证大分子溶液能够滴加到凸起或凹陷的正确位置，并能保证晶体结晶微观环境和后期晶体反洗的精确操作；通过高倍摄像仪实时数据测定目标晶型的结晶诱导期，并根据实验情况实时调整晶体的培养环境，提高结晶效率和成功率。
附图说明
图1是本系统的侧面示意图。
图2是本系统的高通量大分子结晶培养平台的局部放大示意图。
图3是适用本系统的四种结晶培养平台设计俯视图。
图3中：每一个图形均为高精度结晶平台的一部分，且各个结构的特征尺寸均为0.01mm～0.5mm，其中(1)、方形结构，(2)、圆形结构，(3)、六边形结构，(4)、菱形结构；每一个特征结构根据需要既可以是凸起结构，也可以是凹陷结构。
图1中：1外壳；2平台水平移动槽；3x轴水平调节机构；
4y轴水平调节机构；5高通量大分子结晶培养平台；6进样器；
7活塞推进调节机构；8进样器高度调节机构；9高倍摄像仪；
10数据导出线；11摄像仪调节单元；12用户观察电脑；
13温度湿度测量与控制装置；14反洗液入口；15反洗液流道；
16反洗液出口；Ⅰ平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块；
Ⅱ液滴滴加控制模块；Ⅲ观察模块；Ⅳ用户观察用电脑系统；
Ⅴ实验条件控制模块。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
以溶菌酶晶体培养的案例，详细阐明该发明的使用方法。
将溶菌酶晶体培养液配置好，放入注样器6中备用，将高通量大分子结晶培养平台5放在平台水平移动槽2上，完成晶体培养前的准备工作；
调节温度湿度测量与控制装置13使密闭空间外壳1内的温度和湿度条件达到溶菌酶结晶过程设定的值，整个实验过程的温度和湿度均由实验条件控制模块Ⅴ控制；
实验过程中，调节x轴水平调节机构3和y轴水平调节机构4，将平台上的滴加液滴的目标位点对准进样器6，同时根据高通量大分子结晶培养平台5的高度调整进样器高度调节机构8，准备就绪后旋转活塞推进机构7挤出液滴，液滴的体积通过进样器6上的刻度给出；
利用观察模块Ⅲ的高倍摄像仪9观察结晶液滴状态，观察的内容转换为电信号通过数据导出线10呈现在用户观察电脑12上，收集并保存结晶状态图片或视频；
当溶菌酶晶体培养完成，将高通量大分子结晶培养平台5从平台水平移动槽2中拿出，将反溶剂的管线接在反洗液入口14，开始冲洗，冲洗液体通过反洗液流道15，并在反洗液出口16收集，将晶体反洗出来，完成晶体高通量培养的操作。
该方法简单易行，产率较高，既可适用于常规实验重复，也可利用在极限结晶条件探索。以上所述仅为本发明的简单的实施案例而已，并不仅仅局限于本发明，凡与本发明类似的等同替换，命名修改和装置改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，该实验系统为常压下由外壳（1）围成的密闭空间，主要由平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块（Ⅰ）、液滴滴加控制模块（Ⅱ）、观察模块（Ⅲ）、用户观察用电脑系统（Ⅳ）和实验条件控制模块（Ⅴ）组成；所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块（Ⅰ）、液滴滴加控制模块（Ⅱ）、观察模块Ⅲ和实验条件控制模块（Ⅴ）位于密闭空间内部，用户观察用电脑系统（Ⅳ）位于密闭空间外部；
所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块（Ⅰ）包括平台水平移动槽（2）、x轴水平调节机构（3）、y轴水平调节机构（4）和高通量大分子结晶培养平台（5）；所述的高通量大分子结晶培养平台（5）置于平台水平移动槽（2）上，所述的平台水平移动槽（2）通过x轴水平调节机构（3）调节水平位置，通过y轴水平调节机构（4）调节垂直高度，保证高通量大分子结晶培养平台（5）精准移动；
所述的液滴滴加控制模块（Ⅱ）包括进样器（6）、活塞推进调节机构（7）和进样器高度调节机构（8），活塞推进调节机构（7）用于精准进样器（6）滴加的液滴体积，进样器高度调节机构（8）用于控制进样器（6）的位置；
所述的观察模块Ⅲ包括高倍摄像仪（9）和摄像仪调节单元（11），高倍摄像仪（9）固定在摄像仪调节单元（11）上，通过控制高倍摄像仪（9）的角度、亮度及放大倍数来观察高通量大分子结晶培养平台（5）上液滴内部晶体的状态；
所述的实验条件控制模块（Ⅴ）包括温度湿度测量与控制装置（13），调控密闭空间内所需的湿度和温度；
所述的用户观察用电脑系统（Ⅳ）包括数据导出线（10）和用户观察电脑（12），作为观察系统的外部延伸以方便用户利用电脑软件观察高倍摄像仪（9）镜头下的晶体生长情况；所述的用户观察电脑（12）通过数据导出线（10）连接摄像仪调节单元（11）；
所述的高通量大分子结晶培养平台（5）包括反洗液入口（14）、反洗液流道（15）和反洗液出口（16），反洗液从反洗液入口（14）进入，反洗液在反洗液流道（15）内冲洗晶体后，反洗液从反洗液出口（16）流出。
2.根据权利要求1所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的反洗液流道（15），是微米级结构的有规则图形的凸起或凹陷结构。
3.根据权利要求1或2所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的温度湿度测量与控制装置（13），湿度的控制范围为10%~100%，温度的控制范围为-50℃~200℃。
4.根据权利要求1或2所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的x轴水平调节机构（3）、y轴水平调节机构（4）和进样器高度调节机构（8），调节机构的误差均为每25.4mm误差千分之一。
5.根据权利要求3所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的x轴水平调节机构（3）、y轴水平调节机构（4）和进样器高度调节机构（8），调节机构的误差均为每25.4mm误差千分之一。
6.根据权利要求1、2或5所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的高倍摄像仪（9），放大倍数为10~600倍。
7.根据权利要求3所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的高倍摄像仪（9），放大倍数为10~600倍。
8.根据权利要求4所述的一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，其特征在于，所述的高倍摄像仪（9），放大倍数为10~600倍。
9.一种采用如权利要求1所述的适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统的实验方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将配置好的晶体培养液加入至进样器（6）中，将高通量大分子结晶培养平台（5）放在平台水平移动槽（2）上，完成晶体培养前的准备工作；
（2）调节温度湿度测量与控制装置（13）使密闭空间内的温度和湿度条件达到结晶过程设定的值，整个实验过程的温度和湿度均由实验条件控制模块（Ⅴ）控制；
（3）实验过程中，调节x轴水平调节机构（3）和y轴水平调节机构（4），将高通量大分子结晶培养平台（5）上的滴加液滴的目标位点对准进样器（6），同时根据高通量大分子结晶培养平台（5）的高度调整进样器高度调节机构（8），准备就绪后旋转活塞推进机构（7）挤出液滴，液滴的体积通过进样器（6）上的刻度给出；
（4）利用观察模块（Ⅲ）的高倍摄像仪（9）观察结晶液滴状态，观察的内容转换为电信号通过数据导出线（10）呈现在用户观察电脑（12）上，收集并保存结晶状态图片或视频；
（5）当晶体培养完成，将高通量大分子结晶培养平台（5）从平台水平移动槽（2）中拿出，将反溶剂的管线接在反洗液入口（14），开始冲洗，冲洗液体通过反洗液流道（15），并在反洗液出口（16）收集，将晶体反洗出来，完成晶体高通量培养的操作。
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