CN108136209A - 用于改进nrf2激活的组合物和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开用于预防或处理与炎症或氧化应激相关联的某些健康病况的组合物和方法。这些组合物由含有激活Nrf2路径的植物化学成分的成分制备。还公开不同植物化学成分的协同效应。

Description

用于改进NRF2激活的组合物和其使用方法
相关申请
本申请要求2015年9月3日提交的美国专利申请62/214,175和2016年6月28日提交的美国专利申请62/355,810的优先权，所述专利的全部内容由此以引用的方式并入到本申请中。
背景技术
I.技术领域
本公开涉及用于预防或处理某些健康病况的方法和组合物。更具体地说，本公开涉及用于预防或处理与炎症和/或氧化应激相关联的某些健康病况的组合物和方法。
II.现有技术的说明
核因子-红血球2相关因子2(Nrf2)为通过Kelch类ECH相关蛋白1(Keap1)调节的转录因子。Nrf2通过被称为抗氧化反应元件(ARE)的强化子序列调节各种细胞保护的II期解毒酶和抗氧化酶的基因表达(Maher和Yamamoto 2010,Satoh,Moriguchi等人2010)。与氧化应激相关，ARE为在包括超氧化歧化酶(SOD)、过氧化物还原酶、硫氧还蛋白、催化酶、麸胱甘肽过氧化酶和血红素加氧酶-1(HO-1)的许多抗氧化酶中发现的启动子元件。Nrf2在针对氧化应激的ARE-驱动细胞防御系统中起关键作用。参见，Kensler,Wakabayashi等人2010；Hybertson和Gao 2014,Bocci和Valacchi 2015,Huang,Li等人2015,Johnson和Johnson2015,Moon和Giaccia 2015,Petiwala和Johnson 2015,Sekhar和Freeman 2015,Suzuki和Yamamoto 2015。
发明内容
本发明所公开的手段通过提供激活Nrf2细胞信号传导路径的试剂的组合推进所属领域。在一个实施例中，试剂的组合可比单一试剂更有效地激活Nrf2路径。。在另一个实施例中，试剂的组合可协同激活Nrf2路径。
在一个实施例中，本文公开多于一种成分的组合。在一个方面，每种成分可含有一种或多种植物化学成分。在另一个方面，这些植物化学成分可在迷迭香(rosemary/Rosmarinus officinalis)、姜(生姜)、毛地黄黄酮(来自槐花)、水飞蓟(milk thistle/Silybum marianum)和假马齿苋属(假马齿苋)中发现。在另一个方面，植物化学成分组分为鼠尾草酚、姜烯酚、毛地黄黄酮、水飞蓟素和假马齿苋皂素，其可分别在迷迭香、姜、毛地黄黄酮、水飞蓟和假马齿苋属中发现。在另一个方面，，所公开的组合物通过Nrf2-依赖性路径诱导ARE-调节的抗氧化基因。
在另一个实施例中，公开迷迭香、南非醉茄和毛地黄黄酮的特定组合(在本文中被称作PB125)、迷迭香、姜、毛地黄黄酮和水飞蓟素的特定组合(在本文中被称作PB127)，和迷迭香、姜、毛地黄黄酮、水飞蓟素和假马齿苋属的特定组合(在本文中被称作PB129)。在另一个实施例中，这些试剂的组合可导致协同Nrf2激活，大于仅其单一Nrf2激活贡献的总和。活性剂或试剂的组合可为可能药物开发的候选者。参见例如Koehn和Carter 2005,Lee 2010。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有迷迭香(鼠尾草酚)、姜(6-姜烯酚和6-姜醇)、南非醉茄(醉茄素A)、水飞蓟(水飞蓟素)、假马齿苋(假马齿苋皂素)和毛地黄黄酮。
在一个方面，组合物可经口施用，例如呈片剂、胶囊、软凝胶、糖浆、水溶液或悬浮液、醇提取物或粉末形式。在另一个方面，协同组合物可呈气溶胶形式施用，例如呈吸入和部分沉积在肺呼吸道内的细气溶胶雾或粉末形式施用到肺。在另一个方面，所公开的组合物可通过局部施用来施用，例如通过呈乳液、凝胶、软膏、水性喷雾形式向皮肤施用或在绷带内施用到皮肤或伤口。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有分别以10:5:1的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)，和毛地黄黄酮(指定在95-98％毛地黄黄酮下)的组合。此式在本公开中也被称作PB123。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有分别以30:10:4的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、南非醉茄提取物(指定在1-3％醉茄素A下)，和毛地黄黄酮(指定在95-98％毛地黄黄酮下)的组合。此式在本公开中也被称作PB125。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有分别以10:5:1:30的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)和水飞蓟提取物(指定在50-90％水飞蓟素下)的组合。此式在本公开中也被称作PB127。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有分别以10:5:1:30:48的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)、水飞蓟提取物(指定在50-90％水飞蓟素下)和假马齿苋提取物(指定在10-60％假马齿苋皂素下)的组合。此式在本公开中也被称作PB129。
在另一个实施例中，所公开的组合物可含有分别以10:5:1:48的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)和假马齿苋提取物(指定在10-60％假马齿苋皂素下)的组合。此式在本公开中也被称作PB131。
在另一个实施例中，PB123在向人类口服施用时可以10到1000毫克/每天施用。举例来说，其可作为丸剂、软凝胶或胶囊施用以诱导Nrf2激活和/或降低炎症和氧化应激，和/或以改进整体健康和康乐。
在另一个实施例中，PB123在向人类口服施用时可以10到1000毫克/每天施用，以改进蛋白稳态，和/或预防在人体中与蛋白稳态和/或自噬相关联的老化相关问题。
在另一个实施例中，PB125或PB127或PB129或PB131在向人类口服施用时可以10到1000毫克/每天施用。举例来说，其可作为丸剂、软凝胶或胶囊施用以诱导Nrf2激活和/或降低炎症和氧化应激，和/或以改进整体健康和康乐。
在另一个实施例中，PB125或PB127或PB129或PB131在向人类口服施用时可以10到1000毫克/每天施用，以改进蛋白稳态，和/或预防在人体中与蛋白稳态和/或自噬相关联的老化相关问题。
附图说明
图1示出Nrf2激活路径和控制点。
图2示出“停工路径”-核Nrf2的Fyn-依赖性失活。
图3示出“正反馈回路”-通过Nrf2-诱导的基因产物的Keap1降解。
图4示出在经转染的乳癌细胞系中通过PB123、PB125、PB127、PB129和PB131诱导的Nrf2激活。
图5示出在经转染的肝癌细胞系中通过PB123、PB125、PB127、PB129和PB131诱导的Nrf2激活。
图6A-6C示出在HepG2(人类肝脏，图6A)、MCF7(人类乳房，图6B)和A172(人类大脑，图6C)癌细胞系中通过PB129诱导的Nrf2激活的协同效应。
图7A-7C示出在HepG2(人类肝脏，图7A)、MCF7(人类乳房，图7B)和A172(人类大脑，图7C)癌细胞系中通过PB127诱导的Nrf2激活的协同效应。
图8示出体内鼠肝脏HMOX1基因表达的提高。
图9示出在膳食中通过PB125诱导的肝脏催化酶活性。
图10示出在稳定经转染的HepG2(人类肝脏)、AREc32(人类乳房)、MCF7(人类乳房)、A549(人类肺)、293T(人类肾脏)和A172(人类大脑)癌细胞系中在通过用PB125处理诱导ARE-驱动荧光素酶基因表达之后借助添加的荧光素观察到的相对光单位(RLU)的重叠图。通过每mL的培养液5、10、15、20和25微克的PB125，在肝脏、肾脏和乳房细胞系中观察到强Nrf2激活。
图11示出PB125降低炎症基因的LPS-诱导表达。
图12示出PB125降低IL-6的LPS-诱导表达。
图13示出由于施用PB125较高的GCLM基因表达。
具体实施方式
Nrf2/ARE路径已涉及氧化应激的控制(Eggler,Gay等人2008,Cho和Kleeberger2010,Huang,Li等人2015,Johnson和Johnson 2015)。靶向Nrf2/ARE路径的某些试剂和这类试剂的组合(例如PB125)可对细胞功能和存活率具有有益作用。在一个实施例中，这些试剂和其组合可缓解炎症反应和氧化应激，并且可对健康和康乐具有有益作用。
之前研究尚未证明直接抗氧化维生素或补充剂(如维生素C和E、类胡萝卜素、N-乙酰半胱氨酸)和与反应性氧物质(ROS)(如过氧化物和过氧化氢)化学计量反应的其它化合物的治疗可能性。本文，通过使用Nrf2激活组合证明改进的抗氧化防御(Koehn 2006,Eggler,Gay等人2008,Boutten,Goven等人2010,Cho和Kleeberger 2010)。
在本公开中，多种试剂以新颖方式组合，即，通过在Nrf2激活路径中的不同控制点处起作用。图1示出Nrf2激活路径和控制点A、B、C、D和E，在所述控制点处，在那些控制点处起作用的低浓度的试剂一起起作用以通过组合(如PB125、PB127和PB129)影响期望Nrf2-依赖性基因表达。在基础状态下，Nrf2通过靶向Nrf2用于通过蛋白酶体多聚泛素化和降解的Kelch类ECH相关蛋白1(Keap1)隔离并且保持非活性。A.Nrf2激活涉及Keap1的特定硫醇残余物的氧化，使其从Keap1释放Nrf2。B.Nrf2磷酸化可在将其靶向用于核输入中起作用。C.Nrf2易位到细胞核中使得Nrf2能够结合含有抗氧化反应元件(ARE)的启动子，引发细胞保护的编程的转录。D.非活性胞质Fyn可通过GSK3β磷酸化，并且此现在活性p-Fyn易位到细胞核，其中其可在第二部位处磷酸化Nrf2导致核输出和降解。E.“正反馈回路”涉及通过Nrf2诱导的基因产物SESN2、SQSTM1和ULK1。SESN2、SQSTM1和ULK1协作以激活Keap1的自噬，释放更多Nrf2，这诱导更多这些基因产物，倾向于一旦此正反馈回路已被触发就维持Nrf2激活。
另外在本公开中，与基于先前技术预测并且还基于检验每种试剂单独的Nrf2激活特性的同时实验的水平和基于将其一起添加预测的水平相比，试剂的组合产生出人意料高的Nrf2激活水平。通过试剂的组合的Nrf2激活示出协同效应。参见例如图6和7。
本公开的一个实施例包含食疗剂的组合-如在PB125、PB127和PB129组合中-其通过不同特定控制点的接合作用于Nrf2激活使得试剂的组合协同激活Nrf2路径。因此作用于Nrf2信号传导路径的不同控制点以提高Nrf2-依赖性基因的表达的试剂的新组合为新颖的。
作为实例，下文列出本公开的多个实施例：
项目1.一种组合物，包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的两种或更多种植物化学成分，所述一种或多种植物化学成分以有效激活核因子-红血球2相关因子2(Nrf2)路径的量存在于组合物中。
项目2.根据项目1所述的组合物，其中当向哺乳动物施用时，所述两种或更多种植物化学成分对所述Nrf2激活路径的至少两个不同控制点发挥其作用，所述控制点选自控制点A、B、C、D和E组成的组。在一个实施例中，所述植物化学成分中的至少一种对一个控制点发挥其作用，同时至少另一种植物化学成分对所述Nrf2激活路径的不同控制点发挥其作用，如在图1中所描绘。
项目3.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中当向哺乳动物施用时，所述两种或更多种植物化学成分对Nrf2激活具有协同效应。
项目4.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含选自迷迭香、姜、毛地黄黄酮和南非醉茄组成的组的至少两种成分。
项目5.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物另外包含选自水飞蓟和假马齿苋属组成的组的一种或多种植物化学成分。
项目6.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5-10％鼠尾草酚下，所述姜提取物指定在10-20％6-姜烯酚下，所述毛地黄黄酮指定在95-99％毛地黄黄酮下，其中在所述组合物中在迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的比率为大约10:5:1(w/w)。
项目7.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5-10％鼠尾草酚下，所述南非醉茄提取物指定在1-3％醉茄素A下，所述毛地黄黄酮指定在95-99％毛地黄黄酮下，其中在所述组合物中在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约30:10:4(w/w)。
项目8.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，并且其中在所述迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约10:5:1(w/w)。
项目9.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约30:10:4(w/w)。
项目10.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和水飞蓟提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和水飞蓟提取物之间的所述比率为大约10:5:1:30(w/w)。
项目11.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮、水飞蓟提取物和假马齿苋提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮、水飞蓟提取物和假马齿苋提取物之间的所述比率为大约10:5:1:30:48(w/w)。
项目12.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和假马齿苋提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和假马齿苋提取物之间的所述比率为大约10:5:1:48(w/w)。
项目13.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于预防和/或处理选自以下组成的组的疾病或病况：氧化应激、解毒、炎症、癌症或相关疾病或病况。
项目14.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物用作营养补充剂。
项目15.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、软凝胶、液体、乳液、凝胶、粉末、软膏或气溶胶形式。
项目16.一种处理和/或预防疾病或病况的方法，包含以下步骤：向哺乳动物施用组合物，所述组合物包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的一种或多种植物化学成分，所述一种或多种植物化学成分以有效激活Nrf2(NF-E2相关因子2)路径的量存在于所述组合物中。
项目17.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，其中所述迷迭香提取物指定在5-10％鼠尾草酚下，所述南非醉茄提取物指定在1-3％醉茄素A下，并且所述毛地黄黄酮指定在95-99％毛地黄黄酮下，在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约30:10:4(w/w)。
项目18.根据项目17所述的方法，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5-10％鼠尾草酚下，所述姜提取物指定在10-20％6-姜烯酚下，并且所述毛地黄黄酮指定在95-99％毛地黄黄酮下，在所述迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约10:5:1(w/w)。
项目19.根据项目17-18中任一项所述的方法，其中所述组合物以10-1000毫克/每天经口向人类施用。
项目20.根据项目17-19中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的至少两种植物化学成分，其中所述至少两种植物化学成分对所述Nrf2激活路径的至少两个不同控制点发挥其作用，所述控制点选自控制点A、B、C、D和E组成的组。
所属领域的技术人员将容易了解本文所描述的组合物和方法可在不脱离本文公开的实施例的范围的情况下修改并且可使用合适的等效物进行替代。现在已详细描述某些实施例，参照以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例仅出于说明的目的包括并且并不旨在为限制性的。
实例
实例1对Nrf2作用路径的效应
不同试剂，PB123、PB125、PB127、PB129和PB131，各自显示强强效Nrf2激活，如通过使用这些组合以处理已经用含有插入的已知Nrf2-结合抗氧化反应元件的启动子/报导构建体稳定转染以驱动生产容易地可检测荧光素酶基因使得Nrf2激活导致通过荧光素-依赖性化学发光检测的荧光素酶产生的细胞系体外来证明。如在图4和5中所示，通过在与组织类型无关的经转染的癌细胞系中的PB123、PB125、PB127、PB129和PB131组合诱导强效Nrf2激活(示出乳房和肝脏细胞数据)。
这些控制点包括(但不限于)控制点A：从由Keap1的结合和抑制释放Nrf2；控制点B：通过酶(如磷酸化和激活Nrf2的激酶)作用于Nrf2；控制点C：激活改进基因表达曲线的其它转录因子；控制点D：作用于如控制Nrf2从细胞核输出的Fyn的机理；和控制点E：通过SESN2/SQSTM1/ULK1降解Keap1和mTOR抑制。参见图1。举例来说，包括迷迭香(鼠尾草酚)、南非醉茄(醉茄素A)和毛地黄黄酮的PB125组合在Nrf2激活路径中的多个控制点处起作用。在用ARE-驱动荧光素酶报导基因稳定转染的HepG2细胞中，我们抑制Fyn(具有5μg/ml塞卡替尼；AZD0530，其为Src家族激酶抑制因子(Kaufman,Salazar等人2015))并且示出Fyn的抑制将由另一种膳食补充剂Nrf2活化剂(普天登(Protandim))引起的Nrf2激活提高至多9倍。相比之下，Fyn抑制不另外提高PB125-诱导的Nrf2激活，确定虽然其它膳食Nrf2活化剂(如普天登)允许“停工路径”保持活性，但是PB125似乎阻断路径，准许通过较小量的PB125膳食补充剂组合的Nrf2激活。
通过作用于多于一个控制点，试剂(如PB123或PB125)的组合连同基于在PB123或PB125中核心Nrf2活化剂三元组的相关组合(如PB127、PB129或PB131)产生改进的Nrf2激活和基因调节响应，并且以比基于在组合中的活性剂的已知特性预测和基于通过先前技术教导的较低剂量进行。在PB123、125、PB127、PB129和PB131中的活性成分以协同方式一起起作用，由此对于组合的成分Nrf2激活和Nrf2-依赖性基因表达的量比基于在相同浓度下甚至在不同细胞类型中其对Nrf2单一活性的总和预测较高(图6和7)。出人意料的发现中的一个为添加到其它成分的相对少量的毛地黄黄酮产生大于Nrf2激活和基因调节的预期提高。
PB125(在30:10:4迷迭香:南非醉茄:毛地黄黄酮下)的迷迭香(6.7％鼠尾草酚)、南非醉茄(1％醉茄素A)和毛地黄黄酮(98％毛地黄黄酮)的组合提高在进食35天添加到鼠食物中的PB125的小鼠中Nrf2-依赖性基因表达。参见图8和9。
PB125植物化学成分组分用迷迭香提取物(指定在6％鼠尾草酚下)、南非醉茄提取物(指定在1％醉茄素A下)和毛地黄黄酮(指定在98％纯度下)标准化，因此100ppm等于每g的膳食6.83×10-5mg迷迭香提取物、2.27×10-5mg南非醉茄提取物，和9.43×10-6mg毛地黄黄酮。在鼠膳食中PB125激活Nrf2路径(例如提高在鼠肝脏中hmox1基因表达)并且提高催化酶活性。鼠很好地承受PB125剂量，如通过与对照膳食相比在重量稳定性、恒定食品摄入上没有改变并且没有显著的GI痛苦或在行为上改变来证明。100ppm PB125膳食在鼠中产生肝脏hmox1基因表达的显著提高(在35天膳食消耗之后测量)(图8)。
在PB125、PB127和PB129中的单一成分具有很长的人类消耗历史并且证实在人类和动物研究中的安全性(Saller,Meier等人2001,Roodenrys,Booth等人2002,Aggarwal,Takada等人2004,Boon和Wong 2004,Anadon,Martinez-Larranaga等人2008,Zick,Djuric等人2008,Johnson 2011,Chandrasekhar,Kapoor等人2012,Theoharides,Asadi等人2012,Taliou,Zintzaras等人2013,Zhang,Gan等人2013,Gonzalez-Vallinas,Reglero等人2015,Kumar,Srivastava等人2015,Nabavi,Braidy等人2015,Petiwala和Johnson 2015)。迷迭香、南非醉茄、姜、水飞蓟、假马齿苋和毛地黄黄酮已经在多种疾病中广泛地研究并且具有广泛的安全使用记录(Mishra,Singh等人2000,Roodenrys,Booth等人2002,Aggarwal,Takada等人2004,Boon和Wong 2004)。迷迭香(Rosemary/Rosmarinus officinalis)为在食品中作为香辛料和调味剂广泛消耗的常见中海草本植物。另外，迷迭香在用于处理多种疾病[1]的传统治疗中具有很长的使用历史，其中着重于抗炎(Emami,Ali-Beig等人2013)、抗氧化(Klancnik,Guzej等人2009,Raskovic,Milanovic等人2014,Ortuno,Serrano等人2015)和抗微生物益处(Del Campo,Amiot等人2000,Bozin,Mimica-Dukic等人2007)。南非醉茄(催眠睡茄，也被称作印度冬樱桃或印度人参)为开花植物的茄科家族的成员。在南亚的传统治疗中已利用数世纪，其中历史和当前着重于免疫调节(Khan,Subramaneyaan等人2015)、抗肿瘤(Rai,Jogee等人2016)、神经(Raghavan和Shah 2015)、抗炎(Kumar,Srivastava等人2015)、抗氧化(Priyandoko,Ishii等人2011)和其它益处(Wankhede,Langade等人2015)。姜具有用于疼痛、GI和老化相关病况的很长的安全使用历史，具有针对氧化应激的益处的证据(Wang,Zhang等人2014,Lakhan,Ford等人2015,Wilson 2015)。水飞蓟素甚至在具有肝硬化的那些中并且甚至以大大高于在PB127或PB129中使用的高剂量(至多900mg一天)具有良好安全特性(Saller,Meier等人2001,Jacobs,Dennehy等人2002)。假马齿苋已被证实以高于在PB129中使用的剂量在人类记忆损失的研究中安全，并且动物研究尚未证明其任一种组分的任何不良毒性(Mishra,Singh等人2000,Roodenrys,Booth等人2002)。毛地黄黄酮为在来自多种食品来源(例如洋葱、茶、苹果、椰菜、橄榄、芹菜、菠菜、橙子、茉沃刺等)的人类膳食中通常消耗的生物类黄酮黄酮化合物，导致大约1毫克/天来自食品来源的正常典型膳食摄入(Chun,Chung等人2007,Seelinger,Merfort等人2008,Jun,Shin等人2015,Kim,Park等人2015,Nabavi,Braidy等人2015)。毛地黄黄酮经常用作膳食补充剂，其中着重于其抗氧化(Sun,Sun等人2012)、神经(Xu,Wang等人2014)和抗炎益处(Seelinger,Merfort等人2008,Taliou,Zintzaras等人2013,Paredes-Gonzalez,Fuentes等人2015)。
作为PB125的特性的一个实例，我们培养已用在其启动子区中通过拷贝ARE Nrf2-结合序列的荧光素酶基因驱动的构建体(被称为启动子-报导构建体)稳定转染的细胞系(Simmons,Fan等人2011,Shukla,Huang等人2012)。简单来说，稳定转染的细胞类型HepG2(人类肝脏)、AREc32(人类乳房)、MCF7(人类乳房)、A549(人类肺)、293T(人类肾脏)和A172(人类大脑)在24孔板中在低密度下接种并且在37℃下用10％CO2培育。在24小时之后，将多种浓度的PB125添加到细胞。在额外培育18小时之后，细胞在其具有含有3.5mM焦磷酸钠的100μl的溶解缓冲液的孔中裂解以通过荧光素酶使光输出稳定。将细胞裂解物的20μl等分试样添加到小试管，放置在BD Monolight 3010光度计中用于背景发光，并且随后将50μl的1mM荧光素注入到管中。对于每个样品测量积分10秒的相对光单位。测试的肝脏、乳房、大脑和肾脏细胞类型显示通过借助(图10)用PB100-系列组合处理的Nrf2基因激活和荧光素酶表达。
作为通过PB125处理诱导的细胞保护机理的一个实例，我们检验在用PB125处理的细胞中基因上调。简单来说，培养的HepG2肝细胞用在8微克/毫升浓度下的PB125处理18小时，随后总RNA通过使用RNeasy总RNA分离试剂盒(美国加利福尼亚州巴伦西亚凯杰公司(QIAGEN Inc.Valencia,California,USA))从HepG2细胞提取。基于在260nm下的吸光度(A260)确定每个样品的浓度。基于A260与A280的比率确定每个样品的纯度。1.9-2.1的范围被视为足够纯。通过Agilent 2200Tape Station证实总RNA样品的完整性。通过使用cDNA合成试剂盒(昂飞(Affymetrix))将总RNA(250ng)转化成双链cDNA(ds-cDNA)。利用含有T7RNA聚合酶启动子的寡聚-dT引物。随后通过使用纯化珠粒(昂飞)纯化并且回收ds-cDNA。接下来，使用RNA转录标记试剂盒(昂飞)执行体外转录以生成生物素标识的cRNA。使用RNeasy亲和柱(凯杰(Qiagen))纯化生物素标识的cRNA。为了确保与寡核苷酸阵列的理想杂交，cRNA分断。执行分断使得通过在分断缓冲液中将cRNA在94℃下培育35分钟cRNA片段在长度上在50-200个碱基之间。随后在存在0.01％TWEEN 20的情况下将样品添加到含有100mM MES、1MNa+和20mM EDTA的杂交溶液中。分断的cRNA的最终浓度为0.05μg/μL。通过使用杂交炉640(昂飞)在45℃下将200uL的样品培育到Affymetrix PrimeViewTM人类基因表达阵列(美国加利福尼亚州圣克拉拉的昂飞公司(Affymetrix Inc.,SantaClara,California,USA))持续16小时来执行杂交。在杂交之后，去除杂交溶液并且洗涤阵列并且使用流体站450(昂飞)用抗生蛋白链菌素-藻红蛋白染色。使用GeneChip扫描仪3000(昂飞)在2.5到3微米的分辨率下读取阵列。通过每个转录使用约11个探针和许多对照探针表示每个基因。指控台GeneChip软件程序用于测定用于在阵列上的所有基因的表达的强度。对此实验，与在没有任何添加的刺激物(如PB125)的培养液中的对照HepG2细胞中观察到的平均强度相比，计算通过HepG2细胞的PB125处理的基因诱导倍数。如在表1中所描绘，通过PB125上调的基因包括多种Nrf2-调节的抗氧化、抗炎、细胞应激反应和其它保护基因。这些基因包括例如参与GSH产生和再生、铁螯合作用、GSH利用率、硫氧还蛋白(TXN)产生、再生和利用等的基因。表1列出通过PB125上调的相关实例基因。综上所述，本实例支持通过PB125的细胞保护机构涉及Nrf2细胞信号传导路径的激活。
表1基因微阵列分析揭示PB125调节多种Nrf2相关基因和与抗氧化、抗炎和其它细胞保护效应相关联的基因。
作为通过PB125处理诱导的抗炎机理的一个实例，我们在用PB125处理并且用细菌性脂多糖内毒素(LPS)刺激的原代细胞中检验细胞因子水平。在用巯基醋酸酯处理到腹膜腔中持续1周随后灌洗回收大约7百万巨噬细胞之后获得鼠腹膜巨噬细胞。涂布细胞的等分试样并且用乙醇对照(0.1％匹配PB125)或PB125(5ug/mL)处理16小时，随后用脂多糖(100ng/mL)或媒剂(阴性对照)刺激5小时。从细胞分离总RNA用于定量PCR分析以测量肿瘤坏死因子-α(TNFα)和介白素-1β(IL-1β)基因表达，归一化到18s水平。值得注意地，PB125处理引起促炎性细胞因子TNFα和IL-1β的LPS-诱导的表达的严重降低。参见图11。
PB125(在30:10:4迷迭香:南非醉茄:毛地黄黄酮下)的迷迭香(6.7％鼠尾草酚)、南非醉茄(1％醉茄素A)和毛地黄黄酮(98％毛地黄黄酮)的组合提高在来自每天经口服用60mg的PB125的人类主体的口腔细胞样品中的GCLM基因的Nrf2-依赖性基因表达，与两个正常对照主体的口腔细胞样品相比(通过对纯化的RNA定量RT-PCR测定，使用人类GCLM特异性引物(正向引物：TTGCCTCCTGCTGTGTGATG(SEQ ID NO.1)，反向引物：GTGCGCTTGAATGTCAGGAA)(SEQ ID No.2)，归一化到GAPDH，其中通过2^(△△Ct)方法计算相对倍数改变。参见图13。
如支撑本发明的额外数据，我们发现在迷迭香、姜、南非醉茄和毛地黄黄酮成分之间出人意料的协同作用的量。举例来说，低浓度的毛地黄黄酮与迷迭香提取物和姜提取物的组合协同激活Nrf2。在本发明中，其它试剂可添加到Nrf2-激活组合，其条件是其不干扰Nrf2激活功能性。我们发现水飞蓟素和假马齿苋皂素成分不拮抗迷迭香、姜、南非醉茄和毛地黄黄酮成分的Nrf2激活。
以另一方式跟踪此实验，在2小时的暴露时间之后洗掉在HepG2细胞处理(其中PB125处理在0-10ug/mL和0-50ug/mL范围下)之后17、24、41和48小时测量的荧光素酶RLU并且被示出荧光素酶的Nrf2-驱动产生在17小时处为最高的新鲜细胞培养基代替，随后在处理之后48小时快速降低到大约基线水平。
重复对培养的HepG2细胞以每24小时一次2小时暴露的处理，随后24小时后的读数示出在24和48小时之间通过PB125逐渐消逝的Nrf2激活和如果再次用PB125处理那么细胞仍然可被再次激活。
作为通过PB123或PB125处理诱导的抗炎机理的一个实例，我们检验在用PB123或PB125处理并且用细菌性脂多糖内毒素(LPS)刺激的原代人类肺动脉内皮细胞(HPAEC)中的基因表达和细胞因子水平。LPS刺激诱导炎症相关基因的表达，并且通过用PB123或PB125处理减弱此上调。表2示出通过LPS处理最高度上调的40种基因，并且示出PB123处理和PB125处理均减弱LPS-诱导的基因表达。LPS刺激提高促炎性白细胞介素-6(IL6)蛋白从HPAEC细胞释放，并且通过用PB125处理减弱此提高。参见图12。
表2基因微阵列分析揭示PB123和PB125显示抗炎效应。PB123和PB125均降低通过LPS最高度上调的40种基因的LPS-诱导表达信号。
实例2 PB125
本公开的一个实施例为以30:10:6、30:10:5、30:10:4或30:10:1的质量比的迷迭香提取物(指定在5到50％鼠尾草酚下)、南非醉茄提取物(指定在0.5到10％醉茄素A下)和毛地黄黄酮(指定在10-100％毛地黄黄酮下)的组合，其中组合的每天人类剂量在42到1050mg的范围内，如在表3中所示。
表3.具有用于人类的PB125的成分和日剂量范围的规格的组合物
实例3 PB127
本公开的另一个实施例为分别以10:5:1:30的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)和水飞蓟提取物(指定在50-90％水飞蓟素下)的PB127组合，其中组合的每天人类剂量在46到920mg的范围内，如在表4中所示。
表4.具有用于人类的PB127的成分和日剂量范围的规格的组合物
实例4 PB129
本公开的另一个实施例为分别以10:5:1:30:48的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)、水飞蓟提取物(指定在50-90％水飞蓟素下)和假马齿苋提取物(指定在10-60％假马齿苋皂素下)的PB129组合，其中组合的每天人类剂量在94到1820mg的范围内，如在表5中所示。
表5.具有用于人类的PB129的成分和日剂量范围的规格的组合物
实例5 PB123
本公开的另一个实施例为分别以10:5:1的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)的PB123组合，其中组合的每天人类剂量在16到320mg的范围内，如在表6中所示。
表6.具有用于人类的PB123的成分和日剂量范围的规格的组合物
实例6 PB131
本发明的另一个实施例为分别以10:5:1:48的质量比的迷迭香提取物(指定在5到10％鼠尾草酚下)、姜提取物(指定在1-10％6-姜烯酚和/或10-25％6-姜醇下)、毛地黄黄酮(指定在90-100％毛地黄黄酮下)和假马齿苋提取物(指定在10-60％假马齿苋皂素下)的PB131组合，其中组合的每天人类剂量在64到1220mg的范围内，如在表7中所示。
表7.具有用于人类的PB131的成分和日剂量范围的规格的组合物
可在整个本申请中引用或下文列出的所有引用参考文献(包括文献参考、专利、专利申请和网站)的内容出于任何目的在此明确地全文以引用的方式并入到本公开中。除非另外指示，否则公开内容可采用在所属领域中众所周知的微生物学、分子生物学和细胞生物学的常规技术。
可在不脱离本文的范围的情况下修改所公开的方法和系统。应注意，在以上描述所含有或在附图中所示的主题应以说明性而非限制性含义进行解释。

Claims (20)

1.一种组合物，包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的两种或更多种植物化学成分，所述两种或更多种植物化学成分以有效激活核因子-红血球2相关因子2(Nrf2)路径的量存在于所述组合物中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中当向哺乳动物投予时，所述两种或更多种植物化学成分对所述Nrf2激活路径的至少两个不同控制点发挥其作用，所述控制点选自控制点A、B、C、D和E组成的组。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中当向哺乳动物投予时，所述两种或更多种植物化学成分对Nrf2激活具有协同效应。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自迷迭香、姜、毛地黄黄酮和南非醉茄组成的组的至少两种成分。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自水飞蓟和假马齿苋属组成的组的一种或多种植物化学成分。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5到10％鼠尾草酚下，所述姜提取物指定在10到20％6-姜烯酚下，所述毛地黄黄酮指定在95到99％毛地黄黄酮下，其中在所述组合物中在迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的比率为大约10:5:1(w/w)。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5到10％鼠尾草酚下，所述南非醉茄提取物指定在1到3％醉茄素A下，所述毛地黄黄酮指定在95到99％毛地黄黄酮下，其中在所述组合物中在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约30:10:4(w/w)。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，并且其中在所述迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约10:5:1(w/w)。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约30:10:4(w/w)。
10.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和水飞蓟提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和水飞蓟提取物之间的所述比率为大约10:5:1:30(w/w)。
11.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮、水飞蓟提取物和假马齿苋提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮、水飞蓟提取物和假马齿苋提取物之间的所述比率为大约10:5:1:30:48(w/w)。
12.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和假马齿苋提取物，在所述迷迭香提取物、姜提取物、毛地黄黄酮和假马齿苋提取物之间的所述比率为大约10:5:1:48(w/w)。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于预防和/或处理选自以下组成的组的疾病或病况：氧化应激、解毒、炎症、癌症或相关疾病或病况。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用作营养补充剂。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、软凝胶、液体、乳液、凝胶、粉末、软膏或气溶胶形式。
16.一种处理和/或预防疾病或病况的方法，包含以下步骤：向哺乳动物投予组合物，所述组合物包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的一种或多种植物化学成分，所述一种或多种植物化学成分以有效激活Nrf2(NF-E2相关因子2)路径的量存在于所述组合物中。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物包含迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮，其中所述迷迭香提取物指定在5到10％鼠尾草酚下，所述南非醉茄提取物指定在1到3％醉茄素A下，并且所述毛地黄黄酮指定在95到99％毛地黄黄酮下，在所述迷迭香提取物、南非醉茄提取物和毛地黄黄酮之间的比率为大约30:10:4(w/w)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物包含迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮，所述迷迭香提取物指定在5到10％鼠尾草酚下，所述姜提取物指定在10到20％6-姜烯酚下，并且所述毛地黄黄酮指定在95到99％毛地黄黄酮下，在所述迷迭香提取物、姜提取物和毛地黄黄酮之间的所述比率为大约10:5:1(w/w)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物以10到1000毫克/每天经口向人类投予。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含选自鼠尾草酚、鼠尾草酸、姜烯酚、姜醇、毛地黄黄酮和醉茄素A组成的组的至少两种植物化学成分，其中所述至少两种植物化学成分对Nrf2激活路径的至少两个不同控制点发挥其作用，所述控制点选自控制点A、B、C、D和E组成的组。
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