CN108136080B - 止血装置 - Google Patents

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Abstract

一种用于粘附到伤口的生物可吸收的止血泡沫海绵。该海绵具有组织接触表面，该组织接触表面分成多个紧密间隔的组织接触元件。还公开了形成该止血海绵的方法和使用该海绵的方法。

Description

止血装置
本发明涉及止血装置，特别是止血海绵、用于制作这种海绵的方法及其用途。
背景技术
由诸如明胶或胶原的材料制造的泡沫海绵通常用于控制在手术期间发生的出血。这些产品的大小范围一般为从10mm×10mm最高至80mm×120mm，厚度范围一般为从2mm至10mm。它们由生物可吸收的材料制成，因此它们可以原位留在身体内或身体上。商购的产品包括瑟基泡沫(Surgifoam)(爱惜康(Ethicon))、泡沫胶(Gelfoam)(辉瑞(Pfizer))、超泡沫(Ultrafoam)(巴德-戴沃(Bard-Davol))和嘉利达斯邦(GelitaSpon)(嘉利达(Gelita))。
泡沫海绵通过提供吸附血液的多孔基材来控制出血，并且提供促进凝血的表面。凝血因子也可以随着海绵的基材吸收流体而浓缩。这些产品相当有效并且广泛用于手术中。它们可以干燥使用、用生理盐水润湿使用或者为了增加效果它们可以用凝固酶、凝血酶或其他凝固剂的溶液润湿。
在某些类型的手术中，希望产品对组织或器官有更大的粘附，以确保产品保持在原位。一个这样的实例是手术过程，诸如开放式肝脏切除，其中海绵无法由周围组织维持在原位。此外，当海绵应用于部分干燥的伤口或轻微出血的伤口时，血液凝结可能不足以将海绵粘附到伤口。
为了解决这两个问题，已经开发了将凝血酶和纤维蛋白原干燥于海绵上的产品。当这种产品应用于伤口时，剂溶解、反应并形成粘附膜。该膜有效地将产品粘附到组织或器官。这种产品的实例是塔克细(Tachosil)(武田(Takeda))。另一种方法是将合成化学品涂布到产品上，以通过反应性基团(例如哈默帕池(Hemopatch)，百特(Baxter))将产品化学地结合到组织。然而，这种产品的主要缺点是相关的成本。例如，这些产品可花费普通海绵三倍至十五倍之间的价格。另一个缺点是将患者暴露于未识别的血液污染物的风险，特别是在产品具有血源性凝血酶和纤维蛋白原的情况下。
发明内容
根据本发明，提供一种生物可吸收的止血海绵，该海绵具有组织接触表面，该组织接触表面分成多个紧密间隔的组织接触元件。
令人惊讶的是，申请人发现与常规止血海绵相比本发明的止血海绵可以明显改良对伤口的粘附。此外，无需掺入昂贵的凝固剂或反应性化学品即可以实现改良的粘附。而且，申请人发现本发明的止血海绵可以轻易粘附到部分干燥的伤口上或轻微流血的伤口上。
不希望受理论束缚，据信海绵对伤口增加的粘附可能取决于许多因素。例如，将组织接触表面分成离散的组织接触元件可以增加与伤口接触的海绵的表面积。由于表面接触不良，常规的泡沫海绵可能不能很好地粘附到组织。材料的多孔性可能意味着仅有有限量的材料实际上接触伤口表面，这导致不良的粘附。
可替代地或另外地，组织接触表面上的组织接触元件可以允许海绵更容易地符合伤口的形貌，从而增加与伤口接触的表面。具有连续表面的常规海绵可能不能以相同的方式符合伤口。
此外，可以独立于彼此移动的单独的组织接触元件的存在可以使得海绵对移位海绵的力更有抵抗力。例如，提起一个边缘可以使组织接触元件的一部分从伤口表面上升起，而其余部分保持与伤口接触。具有连续表面的常规海绵可能无法提供这种益处。应用在常规海绵的一个边缘处的力(诸如剪切力)可以更有效地传递跨海绵并导致移位。本发明的海绵的组织接触元件可以增加海绵与伤口表面之间的摩擦并且阻止海绵的横向移位。
此外，在组织接触元件之间产生的通道可以使伤口渗出物更快地进入海绵，从而加速粘附过程，并且根据通道的尺寸，还潜在地产生贯穿海绵的毛细效应。
作为生物可吸收的止血海绵，根据本发明的海绵是特别有利的，因为海绵可以用于内部伤口，例如在手术期间。海绵对伤口组织的粘附增加在这样的应用中是特别有利的，因为海绵可以应用到期望的组织表面并保持在原位而不需要任何额外的粘附工具。因此，海绵可以在手术后留在患者体内，其会随着时间被生物吸收，即分解并被身体吸收，而不需要机械移除。
生物可吸收的止血海绵优选地用于不包括皮肤伤口和皮肤溃疡的伤口，并且最优选地适用于内部伤口。
生物可吸收材料是可以被分解并被身体吸收而不需要机械移除的材料。
在优选实施方式中，海绵具有未分割的基部，并且组织接触元件从该基部延伸。因此，组织接触元件可视为从未分割的基部的突起。例如，每个组织接触元件可以包括连接到或结合到未分割的基部的第一端(或基端)和未连接到或未结合到基部的第二端(或面)。因此，第二面形成海绵的组织接触表面。换句话说，基部可以提供共同的主体，每个组织接触元件从该主体突出。基部可以允许体液的有效吸收。组织接触表面也可称为伤口接触表面。
根据本发明的海绵可具有任何合适的形状，但最通常地是立方形的，其长度和宽度远大于其厚度。因此，海绵通常为一般正方形或矩形，其长度和宽度为约1cm至约30cm或更大，更通常地在约2cm至约10cm之间，且厚度为约2mm至约20mm，更通常地为约5mm至约15mm。
本发明的海绵可以具有立方体材料块的形式，使得该材料块至少在使用之前和吸收流体之前是相当坚硬的。在其他实施方式中，特别是在海绵相对薄的实施方式中，海绵可以具有柔性片或垫的形式。
虽然海绵在形状上最通常地是正方形或矩形，也可能是其他形状，例如圆形或六边形。海绵还可以以超大片材的形式供应，可以从中切割合适大小和形状的片以适应特定过程的需要。
海绵的基部和组织接触表面优选都由相同的海绵材料形成。因此，海绵可以包括统一构造，其中基部和组织接触元件是整体形成的。有利的是，海绵可以容易制造，因为在一些实施方式中，组织接触元件是通过对与现存商购的止血海绵相同的海绵的表面进行改性或者通过对用于制造这种海绵的方法进行细微的调整而形成的。
每个组织接触元件可以在相对于基部基本垂直的方向上突出。例如，图1示出了一种实施方式，其中每个组织接触元件可以在相对于基部基本垂直的方向上突出。
在许多情况下，组织接触元件仅在海绵的一个主要表面上形成，另一个面是未分割的(因此具有类似于常规止血海绵的表面)。在这种情况下，当希望海绵与组织之间有良好粘附时，可将海绵的分割面应用于组织，或者如果由于任何原因需要较少的粘附，则可以应用未分割面。
然而，在其他实施方式中，海绵的两个主要面都可以都分成组织接触元件，使得两个面都包括突起，并且两个面都表现出对组织的改善的粘附。在将海绵插入两个组织表面之间且海绵应该粘附到两个组织表面的情况下，这种实施方式可能特别有用，或者仅仅因为使用这样的实施方式使用者不需要选择要施用哪个表面并且因此减少了误用的风险。
当只有海绵的一个面被分成组织接触元件时，该面或更通常地是海绵的反面可以带有视觉指示，以便使用者能够轻易区分这些面。例如，表面可以使用适当的生物可吸收的发色团(例如亚甲基蓝)印制图像或字母数字标记。
组织接触元件可以采取多种不同的形式。例如，组织接触元件可以是指状的或者柱状的。在其他实施方式中，组织接触元件可以是脊状的或波纹的形式。
优选地，每个组织接触元件都具有特定的大小和形状，使其能够独立于其他组织接触元件弯曲、屈曲(flex)、倾斜或折叠。例如，每个组织接触元件能够从基本上垂直(即90°)于基部的方向偏离。每个组织接触元件能够改变其相对于基部的纵向轴的角度。每个组织接触元件能够移动，使得其平放在基部上或平行于基部(例如相对于基部为0°)。如果每个组织接触元件是指状的或柱状的，则可以促进每个组织接触元件的独立弯曲、屈曲、倾斜或折叠。多个组织接触元件因此可以在海绵上形成刷状表面。
图1示出了本发明的实施方式的示意图，其举例说明了在此提到的特定尺寸。这包括海绵的深度(或厚度或高度)、组织接触元件的深度(或高度或长度)、海绵的宽度和海绵的长度。
在一些实施方式中，每个组织接触元件具有至少0.1mm的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有至少0.5mm的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有至少1mm的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有至少2mm的深度。
在一些实施方式中，每个组织接触元件具有10mm或更小的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有8mm或更小的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有5mm或更小的深度。
在一些实施方式中，每个组织接触元件具有0.1mm至10mm、0.5mm至10mm、1mm至10mm或2mm至10mm的深度。在一些实施方式中，每个突出具有1mm至10mm的深度。在一些实施方式中，每个组织接触元件具有1mm至8mm或1mm至5mm的深度。
然而，应该了解的是，组织接触元件的深度可能取决于海绵的尺寸。例如，如果海绵的深度较浅(即海绵薄)，则较长的组织接触元件可能是不合需要的，因为这可能影响海绵的结构完整性。在一些情况下，较长的组织接触元件可以提供对伤口更大的粘附。然而，相对于海绵的深度，较长的组织接触元件可能损害海绵的止血功效。
在一些实施方式中，每个组织接触元件的深度是海绵深度的80％或更少。在一些实施方式中，每个组织接触元件的深度是海绵深度的60％或更少。在一些实施方式中，每个组织接触元件的深度是海绵深度的50％或更少。在一些实施方式中，每个组织接触元件的深度是海绵深度的35％或更少。
各种横截面形状均可以适合于组织接触元件。例如，每个组织接触元件的横截面形状可以是基本上矩形的或三角形的。可替换地，组织接触元件可以具有不规则的横截面形状。
每个组织接触元件的第二端(或面)一般基本上是平的或平面的。如果突起是通过切割或切分海绵表面形成的，则可以轻易地获得这种形状(见下文)。
在特别优选的实施方式中，每个组织接触元件的横截面积为50mm2或更小、25mm2或更小、10mm2或更小或者5mm2或更小。横截面积优选地小于10mm2。
每个组织接触元件的横截面积可以大于或等于0.05mm2、大于或等于0.1mm2、大于或等于0.5mm2或者大于或等于1mm2。
每个组织接触元件的横截面积可以在0.05mm2和25mm2之间。优选地，每个组织接触元件的横截面积为0.25mm2至5mm2。
在优选的实施方式中，每个组织接触元件的横截面积基本上是均匀的，即横截面积在组织接触元件的整个深度上是一致的。然而，在一些实施方式中，突起可能不具有基本均匀的横截面。横截面积一般是指组织接触元件的第二端(或面)的面积。
每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸可以是20mm或更小、10mm或更小或者6mm或更小。每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸可以是0.2mm或更大、0.5mm或更大或者1mm或更大。例如，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸可以是0.2mm至20mm或者0.5mm至10mm。例如，如果组织接触元件具有均匀的矩形横截面，最大横截面线性尺寸是相对至高点(顶点，vertice)之间的线性尺寸。如果组织接触元件不具有基本均匀的横截面(例如其一端比另一端更宽)，则最大横截面尺寸将是沿着组织接触元件的深度具有最大线性尺寸的部分(例如在突起的最宽部分)。
虽然在一些情况下较小的组织接触元件(例如具有较小横截面积的组织接触元件)可能导致更强的粘附，但可能存在组织接触元件能够有多小的限制。例如，组织接触元件的大小可能受到海绵孔径的限制。在一些类型的泡沫材料中可能难以产生非常小的组织接触元件。
如果，例如相对于组织接触元件的深度，横截面面积(例如最大横截面积)或最大横截面线性尺寸很大，则可能阻碍组织接触元件独立于其他组织接触元件的弯曲、屈曲、倾斜或折叠。例如，具有大最大横截面积或大横截面线性尺寸的浅组织接触元件可能不能独立于其他组织接触元件弯曲。因此，在大多数实施方式中，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸不超过组织接触元件深度的十倍。在更优选的实施方式中，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸不超过组织接触元件深度的五倍。在甚至更优选的实施方式中，每个突起的深度可以大于或等于其最大横截面线性尺寸。每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸可以是组织接触元件深度的至少五分之一或者是组织接触元件深度的至少十分之一。
优选地，每个组织接触元件的基端(或第一端)处的横截面线性尺寸基本上不大于面(或第二端)处的横截面线性尺寸。例如，优选地，突起基本上不是穹顶形、锥形、金字塔形或枕头形。这种形状可能使突起难以独立于其他突起而弯曲。通常，优选的是，每个突起的基部的横截面线性尺寸不大于面部横截面线性尺寸的两倍，或每个突起的基部的横截面线性尺寸小于面部横截面线性尺寸。
组织接触元件的数量和/或大小可以变化以调节海绵的粘附能力。例如，将组织接触表面分成大量组织接触元件，每个组织接触元件具有小的横截面积(诸如图1、图2和图3的实施方式中所示)可以产生非常强的粘附。照例，改良的粘附是优选的。但是，不同的手术情况可能需要不同的粘附能力。对于一些应用，可能需要使用粘附能力较弱的海绵。如果希望在有限的时间段后将海绵从伤口移除，则可能是这种情况。如果粘附太强，可能会使海绵难以移除，这可能会导致组织损伤。将组织接触表面仅分成具有较大横截面积的少量组织接触元件可能导致与常规止血海绵相比轻微的粘附改善，但仍然可以轻易移除。通过与具有未改性表面的持续止血海绵相比，本领域技术人员可以选择引起所需粘附水平的组织接触元件的特定大小、形状和布置。在实施例中描述了用于测试组织接触元件的各种大小、形状和布置的适合的方法。例如，实施例4描述了一种体外方法，其可以用于轻易测试组织接触元件的排列，并且允许优化粘附。
在一些实施方式中，组织接触元件形成阵列。例如，组织接触元件可以是有序布置的，诸如在不同的列和/或行。包括在组织接触表面中的每个组织接触元件可以具有基本相同的横截面形状，和/或每个组织接触元件可以具有基本相同的横截面面积。
组织接触元件紧密地间隔在一起。紧密间隔是指组织接触元件被布置成使得每个组织接触元件在其他组织接触元件的至少5mm以内。优选地，每个组织接触元件在其他组织接触元件的1mm以内，最优选地在其他组织接触元件的0.5mm以内。
组织接触元件优选地通过切割现有的生物可吸收止血海绵来形成。然后组织接触元件之间的空间通常由切割工具的宽度确定。切割工具的宽度优选地在0.05mm和0.5mm之间。
组织接触表面可以被分割，使得每100mm2的组织接触表面具有至少4个组织接触元件，优选地每100mm2的组织接触表面具有至少10个组织接触元件，并且最优选地每100mm2的组织接触表面具有至少25个组织接触元件。
海绵可以具有多种尺寸，这可以取决于它的预期应用。通常，海绵的长度为约150mm或更小。通常，海绵的宽度为约50mm或更小。海绵可以具有10mm或更大的长度，和/或10mm或更大的宽度。例如，长度可以是10mm至150mm。宽度可以是10mm至50mm。通常海绵的深度(或厚度)为约10mm或更小。海绵的深度可以是从0.2mm至10mm。
海绵是泡沫。优选地海绵是开孔泡沫。因此可以提供适用于吸收和/或吸附体液(诸如血液或伤口渗出物)的多孔基材。用于海绵的合适的材料在本领域中是已知的，并且包括明胶、胶原、淀粉和透明质酸。适用于本发明的商购的海绵材料包括，例如瑟基泡沫(Surgifoam)(爱惜康(Ethicon))、泡沫胶(Gelfoam)(辉瑞(Pfizer))、超泡沫(Ultrafoam)(巴德-戴沃(Bard-Davol))和嘉利达斯邦(GelitaSpon)(嘉利达(Gelita))。本发明的泡沫海绵不同于利用编织纤维或非编织纤维(例如毡状止血剂)的纤维止血剂或基于织物的止血剂。优选地，海绵是明胶海绵或胶原海绵。
泡沫海绵通常通过使包含海绵形成材料(例如明胶)的溶液发泡，并然后干燥泡沫来制造。干燥可以通过烘干或冷冻干燥来实现。例如，明胶可以被交联以防止其太容易溶解在血液中(因为在高于30℃的温度下明胶是可溶的)。交联可以用化学交联剂诸如甲醛、戊二醛和碳二亚胺来实现，或者通过干热处理海绵(例如100℃-160℃持续数小时)来实现。
根据海绵的预期作用，例如海绵将要接触的组织类型或海绵预期吸收的体液类型，可以选择合适的孔径。通常，海绵具有直径为3mm或更小的孔。例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或者至少65％的孔可以具有在1μm至1500μm之间或5μm至1000μm之间、更优选地在5μm至750μm之间的直径。
优选地，止血海绵是无菌的。海绵可以通过加热灭菌。在使用之前，海绵可以保存在包装中，诸如气密包装，以保持无菌。
止血海绵优选地通过在其他常规海绵的表面中制作一系列切口来制造。例如，可以使用刀片(具有宽度例如为0.1mm至0.3mm)切割或刻划海绵表面并将海绵表面分成多个紧密间隔的组织接触元件。
因此，除了在海绵表面中制作切口，海绵在本质上与常规止血海绵是一样的，并且预期具有相似的物理特性，除了改性海绵对伤口表面的惊人增加的粘附外。例如，在接触液体时，常规明胶止血海绵的体积略微减少，随后在吸收液体时基本恢复其全部原始体积。已经发现根据本发明改性的明胶海绵以相似的方式表现。
在一些实施方式中，可沿海绵表面的宽度和沿海绵表面的长度二者进行周期性平行的和直线的切割。这可以在海绵表面上产生组织接触元件的阵列，每个组织接触元件具有基本相同的横截面形状和横截面积。改变切割位置将使组织接触元件的数量、横截面面积和形状改变。
还设想可以通过使用预制的切割或压印工具(诸如图18所示的工具)将海绵的表面分成组织接触元件，使得所有的切口可以同时制成。可以采用的替代切割技术包括旋转刀片或激光。
因此，根据本发明，提供了一种方法，该方法包括切割、切分或压印生物可吸收的止血海绵的表面以形成包含组织接触表面的止血海绵，该组织接触表面被分成多个紧密间隔的组织接触元件。
组织接触表面还可以在海绵制造期间通过模制工艺分成紧密堆积的组织接触元件。
根据本发明，提供一种控制出血或促进血液凝结的方法，该方法包括将本发明的止血海绵施用于伤口。
根据本发明，提供了根据本发明的止血海绵，用于控制出血和促进血液凝结。
根据本发明，提供了根据本发明的海绵的用途，用于制造用于控制出血和促进血液凝结的药物。
在一些实施方式中，可以将有助于海绵粘附到伤口部位的剂添加到或固定到海绵上。该剂可以是止血剂。例如，这种剂可以固定到海绵的组织接触表面。这种剂可以通过非共价固定(诸如通过干燥)或者通过将试剂共价地固定到海绵而粘附到海绵上。
在一些实施方式中，止血剂可以包含凝固剂或凝血因子，诸如凝血酶和/或纤维蛋白原。可替代地，该试剂可以包含反应基团，其能够在接触时与组织形成化学键。例如，将能够使组织附着的NHS-PEG基团掺入到哈默帕池(Hemopatch)(百特(Baxter))。
在一些实施方式中，止血剂可以包括载体，该载体具有多个固定到每个载体上的纤维蛋白原结合肽。这样试剂的实例在WO2005/035002；WO2007/015107；WO2008/065388；WO2012/104638；WO 2013/114132；以及WO2015/104544中描述，其中每个的内容通过引用并入本文。WO2012/104638描述了这样的止血剂是如何可以固定到明胶上的。在一种实施方式中，纤维蛋白原结合肽可以包含序列G(P,H)RX，其中P,H表示存在于该位置的脯氨酸或组氨酸，并且X指任何氨基酸。载体可以是可溶解的或者不可溶解的，但是优选地是可溶解的。该序列可以存在于纤维蛋白原结合肽的氨基末端，例如NH2-G(P,H)RX-。该纤维蛋白原结合肽的长度可以是4-50个氨基酸，优选地长度是4-10个氨基酸。该纤维蛋白原结合肽可以被间隔物与载体隔开，该间隔物可以是肽间隔物或非肽间隔物，诸如聚乙二醇。优选地，当与纤维蛋白原接触时，该剂形成生物凝胶。每个纤维蛋白原分子可结合至少两个纤维蛋白原结合肽，从而形成生物凝胶，其中纤维蛋白原分子经由载体通过纤维蛋白原分子与纤维蛋白原结合肽之间的非共价键连接在一起。载体可以是白蛋白载体。
在一些实施方式中，该剂可以是肽缀合物，诸如肽树状聚合物。树状聚合物可以包含分支的核心和多个纤维蛋白原结合肽，多个纤维蛋白原结合肽分别共价附接于分支的核心。分支核心可以包含一种或多种多官能氨基酸(例如三官能或四官能氨基酸)。每种多官能氨基酸或多个多官能氨基酸可具有一种或多种与其共价附接的纤维蛋白原结合肽。
WO2015/104544中描述了合适的缀合物和树状聚合物的实例。例如，肽树状聚合物可以包含以下通式：
FBP-(接头)-X-(接头)-Y
|
Z
其中：
FBP是纤维蛋白原结合肽；
-(接头)-是可选的接头(linker)，优选地是非肽接头；
X是三官能氨基酸残基，优选地是赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸；
Y是-FBP或-NH2；
当Y为-FBP时，Z是-(接头)-FBP，或者当Y为-NH2时Z是-[-Xn-(接头)-FBP]a-(接头)-FBP；
其中：
Xn是三官能氨基酸残基，优选地是赖氨酸、L-鸟氨酸或精氨酸；以及
a是1-10，优选地是1-3。
例如，当Y为-NH2时，Z为-[-Xn-(接头)-FBP]a-(接头)-FBP，树状聚合物的结构如下：
当a是1时：
FBP-(接头)-X-(接头)-NH2
|
X-(接头)-FBP
|
(接头)-FBP
或者，当a是2时：
FBP-(接头)-X-(接头)-NH2
|
X-(接头)-FBP
|
X-(接头)-FBP
|
(接头)-FBP
或者，当a是3时：
FBP-(接头)-X-(接头)-NH2
|
X-(接头)-FBP
|
X-(接头)-FBP
|
X-(接头)-FBP
|
(接头)-FBP
可替代地，当Y为-FBP时，Z为-[-Xn-(接头)-FBP]a-(接头)-FBP；
其中：
Xn是三官能氨基酸残基，优选地是赖氨酸、L-鸟氨酸或精氨酸；以及
a是1-10，优选地是1-3。
例如，当Y为-FBP时，Z为-[-Xn-(接头)-FBP]a-(接头)-FBP并且a为1，树状聚合物的结构如下：
FBP-(接头)-X-(接头)-FBP
|
X-(接头)-FBP
|
(接头)-FBP
本发明具体实施方式的描述
现在将参考附图通过举例的方式描述本发明的实施方式，附图中：
图1是根据本发明实施方式的止血海绵的示意图(平面视图(左侧)和侧视图(右侧))；
图2是根据本发明实施方式的止血海绵的示意图(平面视图(左侧)和侧视图(右侧))；
图3是根据本发明实施方式的止血海绵的示意图(平面视图)；
图4是根据本发明次优选的实施方式的止血海绵的示意图(平面视图(左侧)和侧视图(右侧))。
图5a至图5d示出了根据本发明实施方式的止血海绵的SEM图像；
图6a至图6d示出了根据本发明实施方式的止血海绵的SEM图像；
图7示出了商购的止血海绵(嘉利达斯邦(GelitaSpon)，由嘉利达(Gelita))的SEM图像；
图8a和图8b示出了根据本发明实施方式的止血海绵的体内粘附特性；
图9a和图9b示出了商购的止血海绵(嘉利达斯邦(GelitaSpon)，由嘉利达(Gelita))的体内粘附特性；
图10示出了商购的止血海绵(塔克细(Tachosil)，由武田(Taekeda))的体内粘附特性；
图11示出了商购的止血海绵(嘉利达(Gelita))的体外粘附特性；
图12示出了根据本发明次优选的实施方式的止血海绵的体外粘附特性；
图13示出了根据本发明实施方式的止血海绵的体外粘附特性；
图14示出了根据本发明实施方式的止血海绵的体外粘附特性；
图15a和图15b示出了根据本发明的止血海绵(图15b)和商购的止血海绵(图15a)(泡沫胶(GelFoam))的粘附特性之间的比较；
图16a和图16b示出了根据本发明的止血海绵(图16b)和商购的止血海绵(图16a)(斯潘葛斯坦标准(SpongoStan Standard))的粘附特性之间的比较；
图17a和图17b示出了根据本发明的止血海绵(图17b)和商购的止血海绵(图17a)(克欧海绵(Kolspon))的粘附特性之间的比较；
图18a和图18b示出了根据本发明的止血海绵(图18b)和商购的止血海绵(图18a)(超泡沫(Ultrafoam))的粘附特性之间的比较；
图19示出了切割工具(平面视图)，该切割工具可用于制造根据本发明实施方式如图1和图2所示的止血海绵；
图20示出了根据本发明的止血海绵的照片，其中组织接触元件已经使用自动化机器刀片形成；以及
图21示出了图20的止血海绵的粘附特性。
如图1所示的止血明胶泡沫海绵1具有组织接触表面3。该组织接触表面被分成一系列指状或柱状的组织接触元件5。组织接触元件从基部7以基本垂直的方向突起，且每个组织接触元件都具有矩形横截面。每个组织接触元件5具有附接到基部的第一端(或基部端)9和距基部最远的第二端(或面)11。
图1表明了海绵的长度(L)、海绵的宽度(W)、海绵的深度(Ds)和组织接触元件的深度(Dp)。海绵的深度也可以称为海绵的高度或厚度，且组织接触元件的深度也可以称为组织接触元件的高度(或长度)。
海绵1是通过使用剃刀刀片在明胶泡沫海绵的表面中制作一系列周期性的切口来制造的。纵向制作一系列切口，然后横向制作一系列切口，切口部分地延伸穿过海绵。
在使用中，将海绵1应用于伤口，使得组织接触表面3的组织接触元件5与伤口接触。
如图2所示的止血明胶海绵与图1中的止血海绵基本相同，除了切口不那么深外，使得组织接触元件5较短。与图1中相似的特征指定为相同的附图标记。
图19示出了可以用于制造如图1和图2所示的止血海绵的切割工具21的示意性平面视图。该工具具有一系列纵向和横向布置的刀片13，以限定基本为矩形空隙15的阵列。该工具可以插入海绵表面，以便同时进行若干切割，并产生预定的横截面积的突起。
如图3所示的止血明胶海绵与图1和图2的止血海绵相似。相似的特征指定为相同的附图标记。然而，穿过每个组织接触元件制作了进一步的对角线切口以产生四倍的组织接触元件，每个组织接触元件具有三角形的横截面，其表面面积约为图1和图2的组织接触元件的四分之一。
如图4所示的止血海绵只有四个组织接触元件，每个组织接触元件具有明显大于图1、图2和图3的海绵的横截面积。该组织接触元件通过制作横向单一切口和纵向单一切口来形成。与图1、图2和图4中的特征相似的特征指定为相同的附图标记。
实施例1-表面改性的明胶泡沫海绵的制备
样品A：具有图1所示一般形式的海绵按如下制备。使用锋利的剃刀刀片(宽度为0.1mm至0.3mm)在明胶泡沫海绵(嘉利达斯邦(GelitaSpon)由嘉利达(Gelita))表面上制作一系列切口以在表面上产生柱状或指状的组织接触元件。以0.5mm至2mm的间隔以及约5mm-8mm的深度沿长度方向制作切口，并且以0.5mm至2mm的间隔、在5mm-8mm的深度处还制作了一系列横向切口。结果是产生具有基本上矩形横截面形状的组织接触元件，每个组织接触元件具有面积为0.25mm2至4mm2的端面。每个海绵的长度约为30mm，宽度约为20mm以及厚度约为10mm。
样品B：具有图2所示一般形式的海绵按如下制备。使用锋利的剃刀刀片(宽度为0.1mm至0.3mm)在明胶泡沫海绵(嘉利达斯邦(GelitaSpon)由嘉利达(Gelita))的表面上制做一系列切口以在表面上产生柱状或指状的组织接触元件。以0.5mm至2mm的间隔以及约1mm-2mm的深度沿纵向制作切口，以及以0.5mm至2mm的间隔、约1mm-2mm的深度制作一系列横向切口。结果是产生具有基本上矩形横截面形状的组织接触元件，每个组织接触元件具有面积为0.25mm2至4mm2的端面。每个海绵的长度约为30mm，宽度约为20mm以及厚度约为10mm。
样品C：具有如图3所示的一般形式的海绵按如下制备。使用锋利的剃刀刀片(宽度为0.1mm至0.3mm)在明胶泡沫海绵(嘉利达斯邦(GelitaSpon)由嘉利达(Gelita))表面上制作一系列切口以在表面上产生柱状或指状的组织接触元件。以0.5mm至2mm的间隔以及约5mm-8mm的深度制作纵向切口，以及还以0.5mm至2mm的间隔、5mm-8mm的深度制作一系列横向切口。穿过每个组织接触元件对角线地制作进一步的切口至深度为5mm-8mm以形成了具有组织接触元件的海绵，该组织接触元件具有基本上三角形的横截面和约为样品A和样品B的横截面积的四分之一的横截面积。每个海绵的长度约为30mm，宽度约为20mm，以及深度约为10mm。
样品D是对照海绵。在嘉利达斯邦(GelitaSpon)(嘉利达(Gelita))海绵的表面没有制作切口。每个海绵的长度约为30mm，宽度约为20mm以及深度约为10mm。
样品E：具有图4所示一般形式的海绵按如下制备。以约5mm-8mm的深度纵向制作单个切口，以及同样以约5mm-8mm的深度横向制作单个切口，以产生四个组织接触元件，每个组织接触元件具有面积约为150mm2的端面。每个海绵的长度约为30mm，宽度约为20mm以及深度约为10mm。
样品F：使用自动化机器刀片以1.5mm的间隔纵向和横向制作切口来制备海绵。该切口具有3mm的深度。通过使用自动化机器刀片，该工艺更快，并且单个5cm×8cm海绵的表面可以在大约10秒钟内改性。
实施例2-表面改性的明胶泡沫海绵的扫描电子显微镜图像
使用带有Leica EM SD005溅射涂布仪的JEOL 6060LV可变压扫描电子显微镜拍摄一些样品表面的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图5a、图5b和图5c示出了样品A(平面视图)在不同放大倍数下的SEM图像。图5b中组织接触元件的面具有约1.5mm2的表面积。
图5d示出了样品A(侧视图)的SEM图像(放大倍数13)，示出了深度约为8mm的组织接触元件。
图6a、图6b和图6c示出了样品B(平面视图)在不同放大倍数下的SEM图像。
图6d示出了样品B(侧视图)的SEM图像(放大倍数14)，示出了深度约为2mm的组织接触元件。
图7示出了样品D(平面视图)的SEM图像(放大倍数13)。
实施例3-在手术过程中测试表面改性的明胶海绵的粘附
准备兔子(新西兰白种、雄性、体重约3kg)，并使用标准程序麻醉，以及揭开肝脏。在肝叶中制作活检穿孔(直径5mm和深度4mm-5mm)，并将样品B和样品D(对照)置于伤口上并用纱布按压1分钟。选择轻度出血的活检伤口，使得海绵放在伤口上时不会被血液完全浸透。3分钟后，用镊子在一个角上将海绵提起。还测试了另一对照：塔克细(Tachosil)(武田(Takeda))，一种有固定化凝血酶和纤维蛋白原的胶原海绵。各处理重复三次，并且观察结果一致。
结果
Figure BDA0001625135580000181
Figure BDA0001625135580000191
实施例4-体外粘附测试
4.1实验1
方法：
从羔羊肝脏(玛莎(Marks&Spencer)，英国)中打出直径为1cm、深度为5mm的活检孔。将人血浆溶液(0.1mL，A1174EXP-2016-10阿尔法实验室)应用于活检孔。所有材料在实验之前加热至37℃。将制备的用于形成样品A、样品B和样品E(如实施例1中所描述的)的表面改性的明胶海绵(嘉利达(Gelita)，嘉利达标准(Gelita Standard)，生产批次T01554/6)面朝下应用在活检孔上并叠盖活检孔，并使用棉纱布按压1分钟。将血浆加入活检孔，使得当海绵放置在活检孔上时(以模拟轻微出血的伤口)海绵不会被血浆完全浸透。使用一对镊子试图从一角将海绵提起。通过与对照样品D(即未改性的海绵)比较，目视观察到粘附水平。
结果：
体外测试被设计成模仿实施例3的各个方面，并且总体结果大体相似，即不经表面改性的泡沫海绵不粘附，以及具有外表面积为4mm2或更小的指状组织接触元件的海绵具有强粘附。观察到，在体外，具有较长组织接触元件的海绵(样品A)比具有较短组织接触元件的海绵(样品B)更有效，但是具有较长组织接触元件的海绵(样品A)的粘附水平并不高于在动物试验中观察到的具有较短组织接触元件的海绵(样品B)。在实验3中(见下文)，样品C证明了粘附的改善。
样品E的不良粘附表明，在一些情况下，具有较大的组织接触元件(例如具有大约150mm2的横截面积)的海绵不太优选。在某些情况下，具有较小横截面积的组织接触元件的海绵可以是优选的，因为它们可以导致更强的粘附。
因此，体外测试对于表面改性的排列测试和粘附的最优化是有用的。例如，可以轻易测试各种大小和形状的组织接触元件以及各种类型的海绵材料。
Figure BDA0001625135580000201
4.2实验2
方法：
从羔羊肝脏(玛莎(Marks&Spencer)，英国)中打出直径为1cm、深度为5mm的活检孔。将去离子水溶液(0.5ml)应用到该孔。在实验之前，所有材料或处于室温或加热至37℃。制备表面改性的明胶海绵(嘉利达(Gelita)，嘉利达标准(Gelita Standard)，生产批次T01554/6)以形成样品C(如实施例1中所描述的)。将海绵面朝下应用于活检孔上并叠盖活检孔，并使用棉纱布按压30秒。将水加入活检孔，使得当海绵放置在活检孔上时(以模拟轻微出血的伤口)海绵不会被水完全浸透。目视观察到粘附。还使用DGD-3 50G克计(GramGauge)(米克米兴(Mecmesin)，部件号：890-003)测量将海绵从肝脏表面移除所需的最大力。
通过与对照样品D比较，目视观察到粘附水平。
结果：
室温
Figure BDA0001625135580000212
37℃的样品
Figure BDA0001625135580000211
注：克计(Gram Gauge)的最大测力值是60g。样品C海绵超过了此值。
4.3实验3
方法：
从羔羊肝脏(玛莎(Marks&Spencer)，英国)中打出直径为1cm、深度为5mm的活检孔。将人血浆溶液(0.1ml，A1174EXP-2016-10，阿尔法实验室)应用到活检孔。所有材料在实验之前加热至37℃。制备表面改性的明胶海绵(泡沫胶(GelFoam)，辉瑞(Pfizer)和斯潘葛斯坦标准(SpongoStan Standard)，费罗珊(Ferrosan))和胶原海绵(克欧海绵(Kolspon)，米蒂尔(Medira)和超泡沫(Ultrafoam)，巴德(Bard))以形成样品C(如实施例1中所描述的)。将它们面朝下应用于活检孔上并叠盖活检孔，并使用棉纱布按压1分钟。将血浆加入活检孔，使得当海绵放置在活检孔上时(以模拟轻微出血的伤口)海绵不会被血浆完全浸透。使用一对镊子试图从一角将海绵提起。通过与对照样品D(即不对各自的海绵进行改性)比较，目视观察到粘附水平。
结果：
Figure BDA0001625135580000221
4.4实验4
未改性海绵与具有使用自动化机器刀片生产的1.5mm×1.5mm的组织接触元件的 改性海绵(样品F)的粘附性的比较。
材料：
斯潘葛斯坦(SpongoStan)明胶泡沫海绵(费罗珊(Ferrosan)，MS0002)
人纤维蛋白原@3mg/mL(酶研究公司(Enzyme Research Inc.))温热到37℃
牛肝(玛莎(Marks&Spencer))切成5g、10g和25g的片，温热到37℃
方法：
将150微升的纤维蛋白原移液到牛肝片的表面上。测试三个重量的牛肝：5g、10g和25g。将改性的和未改性的海绵测试制品(1cm×2cm×1.4cm)按压在牛肝上的纤维蛋白原池上3分钟，然后提起至约30cm的高度。在十分钟内测量海绵抬起牛肝的持续时间。
结果：
未经表面改性的对照海绵仅维持5g的肝片1分钟，并且未能提起10g或25g的片。相反，改性的海绵维持25g的肝片至少十分钟，证明与未改性的海绵相比改性的海绵的粘附性明显增加。

Claims (26)

1.一种用于粘附到部分干燥的伤口或轻微出血的伤口的生物可吸收的止血多孔泡沫海绵，所述海绵具有分成多个紧密间隔的组织接触元件的组织接触表面，其中，所述组织接触元件能够独立于彼此移动，其中，所述海绵是由胶原、淀粉、明胶或透明质酸制造的，并且其中每个凸起的横截面积在0.05mm2至50mm2之间，其中，每个组织接触元件具有至少1mm的深度，每个组织接触元件的深度是海绵深度的80％或更少，并且每100mm2的组织接触表面具有至少4个组织接触元件。
2.根据权利要求1所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件是指状的或柱状的。
3.根据前述权利要求中任一项所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有至少2mm的深度。
4.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有10mm或更小的深度。
5.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有1至8mm的深度。
6.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件的横截面形状基本上是矩形的。
7.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有25mm2或更小的横截面积。
8.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有5mm2或更小的横截面积。
9.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件具有0.25至5mm2的横截面积。
10.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件的横截面积基本上是均匀的。
11.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸为10mm或更小。
12.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸为0.5至10mm。
13.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，每个组织接触元件的最大横截面线性尺寸是所述组织接触元件深度的两倍或更小。
14.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件设置成使得每个组织接触元件在其他组织接触元件的至少1mm内。
15.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件设置成使得每个组织接触元件在其他组织接触元件的至少0.5mm内。
16.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件设置成使得每个组织接触元件在其他组织接触元件的至少0.1mm内。
17.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件设置成使得每100mm2的所述组织接触表面具有至少25个组织接触元件。
18.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述海绵具有直径为3mm或更小的孔，或者其中至少50％的所述孔具有1至1500μm之间的直径。
19.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述海绵具有直径为3mm或更小的孔，或者其中至少50％的所述孔具有5至750μm之间的直径。
20.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其包含固定化止血剂。
21.根据权利要求20所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述止血剂包含凝血因子。
22.根据权利要求20所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述止血剂包含凝血酶和/或纤维蛋白原。
23.根据权利要求20所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述止血剂包含载体，所述载体具有固定到每个载体上的多个纤维蛋白原结合肽。
24.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其包含在与组织接触时能够反应以形成共价键的反应性化学基团。
25.根据权利要求1或2所述的止血多孔泡沫海绵，其中，所述组织接触元件通过切割或切分海绵表面而形成。
26.一种用于形成根据权利要求1至25中任一项所述的止血多孔泡沫海绵的方法，包括切割或压印止血海绵的表面。
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