CN108135887B - 噁唑烷酮化合物及其作为抗菌剂的使用方法 - Google Patents

噁唑烷酮化合物及其作为抗菌剂的使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的噁唑烷酮化合物：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
及其药学上可接受的盐，其中A、E和R1如本文所定义。本发明还涉及组合物，其包含至少一种本发明的噁唑烷酮化合物。本发明还提供抑制分枝杆菌细胞生长的方法以及治疗结核分枝杆菌导致的分枝杆菌感染的方法，其包括给予治疗有效量的本发明的噁唑烷酮和/或其药学上可接受的盐，或包含这种化合物和/或盐的组合物。

Description

噁唑烷酮化合物及其作为抗菌剂的使用方法
发明领域
本发明涉及新的噁唑烷酮化合物，其可用于治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染。本发明还涉及使用噁唑烷酮化合物治疗分枝杆菌感染的方法，例如由结核分枝杆菌(Mycobacteria tuberculosis)导致的那些。
发明背景
分枝杆菌属是一种细菌属，不是真正的革兰氏阳性菌也不是真正的革兰氏阴性菌，包括导致结核病(结核分枝杆菌(M. tuberculosis))和麻风病(麻风分枝杆菌(M. leprae))的病原体。特别地，尽管可利用抗-TB药物例如异烟肼和利福平，但是结核病(TB)仍被认为是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织，在2012年，有860万新TB病例和130万例TB死亡。参见世界卫生组织发表的2013年全球结核病报告。TB流行复杂化是多药耐药性菌株的上升潮，并且与HIV非常相关。HIV阳性并且感染TB的人发展活性TB的可能性是HIV阴性的人的30倍，并且TB是造成全球每三名具有HIV/AIDS的人中的一个死亡的原因。参见例如Kaufmann等人, Trends Microbiol. 1: 2-5 (1993)和Bloom等人, N. Engl. J. Med. 338: 677-678 (1998)。
除了结核分枝杆菌以外的分枝杆菌越来越多地存在于折磨AIDS患者的机会性感染中。来自鸟胞内分枝杆菌复合体(M. avium-intracellulare complex, MAC)的有机体，尤其是血清型IV和VIII，占AIDS患者分枝杆菌分离株的68％。发现大量MAC (高达每克组织1010个抗酸细菌)，并且因此，感染的AIDS患者的预后差。
噁唑烷酮是一类含有2-噁唑烷酮(含有氮和氧的5元环)的化合物，用作抗微生物剂。参见例如WO 2009157423。通常，已知噁唑烷酮是单胺氧化酶抑制剂并具有针对革兰氏阳性微生物的活性。WO 2006022794、Suzuki等人, Med.Chem. Lett. 4:1074-1078(2013)、Yang等人,J. Med. Chem. 58:6389-6409 (2015)、Shaw等人, Ann. N.Y. Acad.Sci. 1241:48-70 (2011)。几种噁唑烷酮抗生素已被批准或在临床试验中，用于治疗革兰氏阳性菌感染如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus)。噁唑烷酮抗生素的实例包括利奈唑胺 (Zyvox™, Pfizer Inc., New York, NY)和特地唑胺 (Sivextro™, Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ)。特地唑胺用于治疗由特定易感革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。利奈唑胺指示用于治疗革兰氏阳性微生物易感菌株引起的几种感染，包括医院内肺炎、复杂的皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。此外，它目前正在临床试验中测试用于治疗多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核分枝杆菌(Mtb)。Lee等人, N. Engl. J. Med 367: 1508-18(2012)。尽管在治疗这些疾病方面具有临床疗效，但长期使用利奈唑胺与不良事件有关，包括骨髓抑制(包括贫血和白细胞减少症) (Hickey等人,Therapy 3(4):521-526 (2006))、神经病和血清素综合征。假设这些不良事件与抑制线粒体蛋白质合成有关。Flanagan等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 59(1):178-185 (2015)。
开发比已批准的噁唑烷酮安全但至少同样有效的噁唑烷酮抗生素将大大有利于Mtb患者。
发明概述
本发明涉及某些新的噁唑烷酮化合物，其具有抗菌活性。化合物及其药学上可接受的盐例如可用于治疗细菌感染，例如分枝杆菌感染。更特别地，本发明包括式I化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1为-CH2N(R2)2、-CH2NR2COR3、-CH2NR2COOR3、-CH2NR2CON(R2)2、-CH2NR2CONR2N(R2)2、-CH2NR2SO2R3、-CON(R2)2、-C=NOR3、-CH2OR4、 -CH2NR2R4或-CH2R6；
R2每次出现时独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基和C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基、所述C2-C6 烯基和所述C3-C6 环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
R3为H、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基和C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基、所述C2-C6 烯基和所述C3-C6 环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
R4为5-或6-元杂环，其任选被R5取代；
R5选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 烯基和C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基、所述C3-C6 烯基和所述C3-C6 环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
R6为H、C1-C6 烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选被最多两个R7取代；
R7为H、卤素、氧代、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基或C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基和所述C3-C6 环烷基可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OCH3、OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
E为6-元芳基或5-或6-元杂芳基，其含有独立地选自S、O和N的1-3个杂原子，其中所述芳基和所述杂芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基；
A为任选被最多四个R8取代的杂环，或被最多四个R8取代的芳基；
R8每次出现时独立地选自卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；和
R9每次出现时独立地选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基。
本发明还涉及药物组合物，其用于治疗个体细菌感染，特别是结核分枝杆菌感染，所述药物组合物包含本发明的噁唑烷酮化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
式(I)化合物(在本文中也称为“噁唑烷酮化合物”)及其药学上可接受的盐可用于例如抑制结核分枝杆菌的生长和/或用于治疗或预防患者中的结核病。不受任何具体理论的约束，据信本发明的噁唑烷酮化合物用于治疗结核病的用途可能比已知的噁唑烷酮化合物如利奈唑胺引起更少的骨髓抑制，因为它们不与高度抑制线粒体蛋白质合成有关(见实施例65)。另外，本发明的噁唑烷酮化合物比已知的噁唑烷酮化合物更具选择性，其具有较弱的革兰氏阳性抗菌活性和针对结核分枝杆菌的高效力。
本发明还涉及1) 治疗需要其治疗的个体结核病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的噁唑烷酮化合物；和2) 噁唑烷酮化合物用于治疗结核病的用途。
本发明的实施方案、子实施方案和特征进一步描述于随后的说明书、实施例和所附的权利要求书，或者从随后的说明书、实施例和所附的权利要求书将是显而易见的。
发明详述
噁唑烷酮最初被开发用于治疗革兰氏阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。如实施例中所示，式I的噁唑烷酮化合物的体外测试揭示了这些化合物在抑制结核分枝杆菌生长方面具有优异的效力，但没有强烈的革兰氏阳性抗菌活性。此外，本发明的噁唑烷酮化合物不与高度的线粒体蛋白质合成抑制有关。因此，预期式I化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗结核分枝杆菌(Mtb)，但不会导致副作用，例如与被批准用于治疗革兰氏阳性感染的噁唑烷酮利奈唑胺有关的骨髓抑制。因此，与作为Mtb治疗剂的利奈唑胺和类似物相比，这些化合物具有显著的优点。
式(I)化合物
在一方面，本发明包括式I化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
及其药学上可接受的盐，其中A、E和R1如上面对式(I)化合物所定义的； 其中该化合物可适用于治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染。
本发明的第一实施方案(实施方案E1)是式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为任选被最多四个R8取代的芳基；和其中所有其他变体如最初所定义的 (即，如发明概述中式I所定义的)。
在实施方案E1的子实施方案中，A为5-元芳基。在进一步的子实施方案中，A为6-元芳基。在又进一步的子实施方案中，A为7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元芳基。
第二实施方案(实施方案E2)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A为杂芳基，其中1-4个环原子独立地为O、N或S，并且剩余的环原子为碳原子，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
在实施方案E2的子实施方案中，A为含有一个杂原子的5-元杂芳基。在进一步的子实施方案中，A为含有两个杂原子的5-元杂芳基。在另一子实施方案中，A为含有三个杂原子的5-元杂芳基。在又进一步的子实施方案中，A为含有四个杂原子的5-元杂芳基。在另一子实施方案中，A为含有一个杂原子的6-元杂芳基。在进一步的子实施方案中，A为含有两个杂原子的6-元杂芳基。在另一子实施方案中，A为含有三个杂原子的6-元杂芳基。在又进一步的子实施方案中，A为含有四个杂原子的6-元杂芳基。在又进一步的子实施方案中，A为含有选自N、O和S的1-4个杂原子的7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元杂芳基。
第三实施方案(实施方案E3)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为单环饱和或部分不饱和环，其任选被最多四个R8取代，其中1-4个环原子独立地为O、N或S，并且剩余的环原子为碳原子，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
在实施方案E3的子实施方案中，A为含有一个杂原子的5-元单环饱和或部分不饱和环。在进一步的子实施方案中，A为含有两个杂原子的5-元单环饱和或部分不饱和环。在另一子实施方案中，A为含有三个杂原子的5-元单环饱和或部分不饱和环。在又进一步的子实施方案中，A为含有四个杂原子的5-元单环饱和或部分不饱和环。在另一子实施方案中，A为含有一个杂原子的6-元单环饱和或部分不饱和环。在进一步的子实施方案中，A为含有两个杂原子的6-元单环饱和或部分不饱和环。在另一子实施方案中，A为含有三个杂原子的6-元单环饱和或部分不饱和环。在又进一步的子实施方案中，A为含有四个杂原子的6-元单环饱和或部分不饱和环。
第四实施方案(实施方案E4)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A为任选被最多四个R8取代的双环饱和或部分不饱和环体系，其中1-4个环原子独立地为O、N或S，并且剩余的环原子为碳原子，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
在实施方案E4的子实施方案中，A为含有一个杂原子的双环饱和或部分不饱和环体系。在进一步的子实施方案中，A为含有两个杂原子的双环饱和或部分不饱和环体系。在另一子实施方案中，A为含有三个杂原子的双环饱和或部分不饱和环体系。在又进一步的子实施方案中，A为含有四个杂原子的双环饱和或部分不饱和环体系。
在实施方案E1-E4和实施方案E1-E4的子实施方案中，A任选被最多四个出现的R8取代。在实施方案E1-E4的子实施方案及其前述子实施方案中，A被四个出现的R8取代，R8如最初所定义的。在另一子实施方案中，A被三个出现的R8取代。在进一步的子实施方案中，A被两个出现的R8取代。在又进一步的子实施方案中，A 被一个出现的R8取代。在实施方案E1-E4的可替换的实施方案中，A为未被取代的。
第五实施方案(实施方案E5)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A选自:
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
其中R8代表最多四个任选取代基，所述取代基可相同或不同；和其中R8 和所有其他变体如发明概述所定义的。
在实施方案E5的子实施方案中，A被四个出现的R8取代。在另一子实施方案中，A被三个出现的R8取代。在进一步的子实施方案中，A被两个出现的R8取代。在又进一步的子实施方案中，A被一个出现的R8取代。在实施方案E5的可替换的子实施方案中，A为未被取代的。
第六实施方案(实施方案E6)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
其中：
m =为0、1、2或3；
R8每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；
R10选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基和所述C3-C6 环烷基任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
R11选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基、-COR9、-COOR9、-CON(R9)2和-SO2R9；
R12每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；
R13选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；和
W选自O、S、SO、SO2和S(=O)(=NH)；和
其中---代表双键或单键，
其中所有其他变体如发明概述所定义的。
在实施方案E1-E6和实施方案E1-E6的子实施方案中，R8每次出现时独立地选自卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=CH2)C1-C6 烷基、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代。
在实施方案E1-E6的特定子实施方案中，一次或多次出现的R8选自: -H、-OH、-CN、-CH3,-CH2NH2、-CONH2、C(CH3)2OH、-COOC(CH3)2CH3、-SCH3、-OCH3、-Cl、-F、-CHF2、=O、-环丙基、NO2、-NHSO2CH3、-SO2N(CH3)2、-S(=O)(=NH)CH3、-SO2CH3、-SOCH3和-SO2NH2。
在实施方案E1-E6的另一特定子实施方案中，一次或多次出现的R8选自:
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
。
第七实施方案(实施方案E7)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为6-元芳基，其中所述芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
第八实施方案(实施方案E8)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为含有1-3个独立地选自S、O和N的杂原子的5-元杂芳基，其中所述杂芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
第九实施方案(实施方案E9)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为含有1-3个独立地选自S、O和N的杂原子的6-元杂芳基，其中所述芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，并且所有其他变体如发明概述所定义的。
第十实施方案(实施方案E10)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为:
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE007
；并且所有其他变体如发明概述所定义的。
第十一实施方案(实施方案E11)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为:
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；并且所有其他变体如发明概述所定义的。
第十二实施方案(实施方案E12)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E为:
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；并且所有其他变体如最初所定义的。
第十三实施方案(实施方案E13)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1选自-CH2N(R2)2、-CH2NR2COR3、-CH2NR2COOR3、-CH2NR2CON(R2)2、-CH2NR2CONR2N(R2)2、-CH2NSO2R3、-CON(R2)2、-C=NOR3、-CH2OR4、-CH2NR2R4和-CH2R6。
第十四实施方案(实施方案E14)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2N(R2)2。
在实施方案E14的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C1-C6 烷基，其中所述C1-C6 烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E14的进一步的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C2-C6 烯基，其中所述C2-C6 烯基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E14的又进一步的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C3-C6 环烷基，其中所述C3-C6 环烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
第十五实施方案(实施方案E15)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2COR3。
第十六实施方案(实施方案E16)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2COOR3。
第十七实施方案(实施方案E17)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2CON(R2)2。
在实施方案E17的子实施方案中，R1为-CH2NHCON(R2)2。
在进一步的子实施方案中，R1为-CH2NR2CONH(R2)。
在另一子实施方案中，R1为-CH2NR2CONH2。
第十八实施方案(实施方案E18)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2CONR2N(R2)2。
在实施方案E18的子实施方案中，R1为-CH2NHCONR2N(R2)2。
在实施方案E18的子实施方案中，R1为-CH2NR2CONHN(R2)2。
在实施方案E18的另一子实施方案中，R1为-CH2NR2CONR2NH(R2)。
在实施方案E18的进一步的子实施方案中，R1为-CH2NHCONHN(R2)2。
在实施方案E18的子实施方案中，R1为-CH2NR2CONR2NH2。
在实施方案E18的子实施方案中，R1为-CH2NR2CONHNH2。
在实施方案E18的子实施方案中，R1为-CH2NHCONR2NH2。
第十九实施方案(实施方案E19)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2SO2R3。
第二十实施方案(实施方案E20)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CON(R2)2。
在实施方案E20的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C1-C6 烷基，其中所述C1-C6 烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E20的进一步的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C2-C6 烯基，其中所述C2-C6 烯基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E20的又进一步的子实施方案中，一个出现的R2为H和一个出现的R2为C3-C6 环烷基，其中所述C3-C6 环烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
第二十一实施方案(实施方案E21)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-C=NOR3。
在实施方案E15、E16、E19和E21的子实施方案中，R3为H。
在实施方案E15、E16、E19和E21的子实施方案中，R3为C1-C6 烷基，其中所述C1-C6烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E15、E16、E19和E21的子实施方案中，R3为C2-C6 烯基，其中所述C2-C6烯基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在实施方案E15、E16、E19和E21的子实施方案中，R3为C3-C6 环烷基，其中所述C3-C6环烷基可任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
第二十二实施方案(实施方案E22)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2OR4。
第二十三实施方案(实施方案E23)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NR2R4。
在实施方案E22和E23的子实施方案中，R4为任选被R5取代的5-元杂环。
在实施方案E22和E23的子实施方案中，R4为任选被R5取代的6-元杂环。
在实施方案E15、E16、E19和E23的子实施方案中，R2为H。
在实施方案E15、E16、E19和E23的进一步的子实施方案中，R2为C1-C6 烷基，其中所述C1-C6 烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2。
在实施方案E15、E16、E19和E23的其他子实施方案中，R2为C2-C6 烯基，其中所述C2-C6 烯基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2。
在实施方案E15、E16、E19和E23的可替换的子实施方案中，R2为C3-C6 环烷基，其中所述C3-C6 环烷基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2。
第二十四实施方案(实施方案E24)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2R6。
在实施方案E24的子实施方案中，R6为H。
在实施方案E24的子实施方案中，R6为C1-C6 烷基。
在实施方案E24的子实施方案中，R6为5-元杂环，其中所述5-元杂环任选被一个或两个R7取代。
第二十五实施方案(实施方案E25)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NH2。
第二十六实施方案(实施方案E26)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NHC(O)CH3。
第二十七实施方案(实施方案E27)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NHC(O)-环丙基。
第二十八实施方案(实施方案E28)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NHCOOCH3。
第二十九实施方案(实施方案E29)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为-CH2NHCOCH2NH2。
第三十实施方案(实施方案E30)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为CH2NHCOCHCH2CH3。
第三十一实施方案(实施方案E31)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为CH2NHC(O)NHN(CH3)2。
第三十二实施方案(实施方案E32)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
第三十三实施方案(实施方案E33)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E13中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
第三十四实施方案(实施方案E34)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E13中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
第三十五实施方案(实施方案E35)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E13中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
第三十六实施方案(实施方案E36)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E13中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
第三十七实施方案(实施方案E37)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中，A如发明概述或者实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E13中的任一个所定义的和R1为：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
第三十八实施方案(实施方案E38)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A如实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的，R1为-CH2OR4 或-CH2NR2R4；和
R4选自:
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
第三十九实施方案(实施方案E39)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A如实施方案E1-E6中的任一个所定义的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的，R1为CH2R6和R6选自:
Figure DEST_PATH_IMAGE017
第四十实施方案(实施方案E40)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
其中R8代表最多四个任选环碳取代基，所述取代基可为相同或不同的，E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的，和R1如实施方案E13-E37中的任一个所定义的。
第四十一实施方案(实施方案E41)为式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中E如实施方案E7-E12中的任一个所定义的，R1如实施方案E13-E37中的任一个所定义的，A为：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
其中:
m =为0、1、2或3；
R8每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；
R10选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，其中所述C1-C6 烷基和所述C3-C6 环烷基任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2；
R11选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基、-COR9、-COOR9、-CON(R9)2和-SO2R9；
R12每次出现时独立地选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；
R13选自H、卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；和
W选自O、S、SO、SO2和S(=O)(=NH)；和
其中
Figure DEST_PATH_IMAGE020
代表双键或单键和其中所有其他变体如发明概述所定义的。
第四十二实施方案(实施方案E42)为具有下式的式IA化合物，或其药学上可接受的盐:
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中:
R1为-CH2NH2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)-C3-C6环烷基或CH2R6； A如实施方案E1-E6中的任一个所定义的；和R6如发明概述所定义的。
第四十三实施方案(实施方案E43)为具有下式的式IB化合物，或其药学上可接受的盐:
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中:
R1为-CH2NH2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)-C3-C6环烷基或CH2R6； A如实施方案E1-E6中的任一个所定义的；和R6如发明概述所定义的。
在实施方案E42和E43的子实施方案中，R1为-CH2NH2。
在实施方案E42和E43的另外的子实施方案中，A为：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
其中R8代表最多四个任选环碳取代基，所述取代基可相同或不同。
提及关于式I化合物的不同实施方案，具体包括式I如式IA和式IB的不同实施方案，式IA和式IB的子实施方案，本文提供的其他实施方案以及本文所述的个体化合物。
本发明的其他实施方案包括下列：
(a) 药物组合物，其包含有效量的本文定义的式I、IA或IB化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
(b) (a)的药物组合物，其进一步包含第二化合物，其中第二化合物是抗生素。
(c) (b)的药物组合物，其中第二化合物选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、terididone、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
(d) 药物组合物，其包含(i)式I、IA或IB化合物，或其药学上可接受的盐，和(ii)第二化合物，其中第二化合物为抗生素，其中式I、IA或IB化合物和第二化合物各自以使组合有效于治疗或预防细菌感染的量使用。
(e) (d)的组合，其中第二化合物选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、terididone、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
(f) 治疗个体细菌感染的方法，其包括给予需要这种治疗的个体有效量的式I、Ia或Ib化合物，或其药学上可接受的盐。
(g) 预防和/或治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这种治疗的个体有效量的式I、Ia或Ib化合物，或其药学上可接受的盐。
(h) 治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
(i) 治疗(f)、(g)或(h)所列的细菌感染的方法，其中细菌感染是由于结核分枝杆菌。
(j) 预防和/或治疗分枝杆菌感染的方法，其包括给予需要这种治疗的个体有效量的包含噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
(k) 治疗(j)所列的分枝杆菌感染的方法，其中分枝杆菌感染是由于结核分枝杆菌。
(l) 治疗(j)所列的分枝杆菌感染的方法，其中组合物是(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
本发明还包括式I、Ia或Ib化合物，或其药学上可接受的盐，其(i)用于药物或治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染，(ii)用作用于药物或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染的药剂，或(iii)用于制备(或生产)用于药物或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染的药剂。在这些用途中，本发明的化合物可任选与一种或多种第二治疗剂组合使用，所述治疗剂包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、terididone、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
本发明的其他实施方案包括上面(a)-(l)列出的药物组合物、组合和方法和前面段落列出的用途，其中在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类或子类之一的化合物。化合物可任选以这些实施方案中的药学上可接受的盐的形式使用。
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解每个实施方案可与一个或多个其他实施方案组合，达到这种组合提供稳定的化合物或盐并且与实施方案的描述一致的程度。进一步理解上面(a)至(l)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这种实施方案。
本发明的其他实施方案包括前面段落列出的每个药物组合物、组合、方法和用途，其中在其中使用的本发明的化合物或其盐是基本纯的。关于包含式I、IA或IB化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解术语“基本纯”是关于式I、IA或IB化合物或其盐本身，即组合物中活性成分的纯度。
定义和缩写
本文使用的术语具有它们的普通含义，并且这些术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。如果提到一种化学化合物同时使用化学结构和化学名称，并且结构和名称之间存在模糊性，则结构占主导地位。除非另有说明，否则这些定义均适用，无论该术语是单独使用还是与其他术语组合使用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
如本文所用，并且贯穿本公开，除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
“烷基”是指可以为直链或支链或其组合的饱和碳链，除非另外限定碳链。具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以为直链或支链的，或其组合，除非另外限定碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且可以为直链或支链或其组合的碳链，除非另外限定。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指增加世代时间(即，细菌细胞分裂或种群成倍所需的时间)至少约2倍。优选的抗生素是可以增加世代时间至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如总细胞死亡)的那些。如本公开所用的抗生素进一步旨在包括抗微生物、抑菌或杀菌剂。
“约”，当修饰物质或组合物的量(例如，kg、L或当量)，或物理性质的值，或表征过程步骤的参数的值(例如，进行过程步骤时的温度)等时，是指可以例如通过制备、表征和/或使用物质或组合物中涉及的典型测量、处理和取样程序；通过这些程序中无意的错误；通过用于制备或使用组合物或实施程序的成分的制造、来源或纯度中的差异；等等发生的数值量的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指合适单位的± 0.1, 0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指± 1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%的变化。
“芳香族环体系”是指包含5-14个环原子的单环、双环或三环芳香族环或环体系，其中至少一个环是芳香族的。如本文所用的芳香族环体系包括芳基和杂芳基。该术语可用于描述与芳基稠合的碳环。例如，5-7-元环烷基可以通过两个相邻环原子与5-6-元杂芳基稠合，所述5-6-元杂芳基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环原子。在另一实例中，杂单环通过两个环原子与苯基或5-6元杂芳基稠合，所述5-6元杂芳基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。
“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、双环或三环碳环芳香族环或环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基的实例包括苯基和萘基。
“环烷基”是指饱和单环、双环或桥连碳环，其具有规定数量的碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指包含3至11个环原子的非芳香族饱和单环或多环环体系，其中1-4个环原子独立地为O、S或N，并且其余的环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳或环氮原子(如果存在)连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约7至约11个环原子。在又一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以受保护的形式存在，例如作为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等；这种被保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以相同或不同，并且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子(如果存在的话)可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷、硅杂吡咯烷等，及其所有异构体。
如本文所用，例如在R1的定义中的“-CH2NR2COR3”是指“-CH2NR2C=OR3”。
与分枝杆菌属有关的“耐药性” 是指不再对至少一种以前有效的药物敏感的分枝杆菌属；其已经发展了经受至少一种以前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药性菌株可以将该经受能力传给它的后代。所述耐药性可由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感度的随机基因突变。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的单环或多环环体系，其中1-4个环原子独立地为O、N或S并且剩余的环原子为碳原子，其中至少一个含杂原子的环是芳香族的。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基为单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以相同或不同，并且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上所定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等，及其所有异构体形式。在本发明的另一实施方案中，杂芳基是吡啶。双环的实例包括：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
“杂环”是指含有5-10个原子并含有至少一个选自N、S和O的环杂原子的单环或双环饱和、部分不饱和或不饱和环体系。在选择的实施方案中，环体系含有1-4个选自N、S和O的杂原子。当杂环含有两个环时，环可以是稠合环、桥连环或螺环。单环杂环的实例包括哌嗪、哌啶和吗啉。双环杂环的实例包括1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷和2,6-二氮杂螺庚烷。
“氧代”是指通过双键与另一原子连接的氧原子并且可以表示为“=O”。
“结核病”包括通常与分枝杆菌种包括结核分枝杆菌复合群导致的感染有关的疾病状态。术语“结核病”还与非结核分枝杆菌(MOTT)导致的分枝杆菌感染有关。其他分枝杆菌种包括鸟胞内分枝杆菌(M. avium-intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M. kansarii)、偶发分枝杆菌(M. fortuitum)、龟分枝杆菌(M. chelonae)、麻风分枝杆菌(M. leprae)、非洲分枝杆菌(M. africanum)和田鼠分枝杆菌(M. microti)、鸟副结核分枝杆菌(M. avium paratuberculosis)、胞内分枝杆菌(M. intracellulare)、瘰疠分枝杆菌(M. scrofulaceum)、分枝杆菌(M. xenopi)、蟾分枝杆菌(M. marinum)和溃疡分枝杆菌(M. ulcerans)。
本发明的另一实施方案是式I化合物，或其药学上可接受的盐，如最初定义的或任意在先实施方案、子实施方案、方面、类或子类定义的，其中化合物或其盐为基本纯的形式。如本文所用的“基本纯”是指含有式I、IA或IB的化合物或式I、IA或IB的盐的产物(例如，从得到化合物或盐的反应混合物分离的产物)的合适地至少约60 wt.%，典型地至少约70wt.%，优选至少约80 wt.%，更优选至少约90 wt.% (例如，约90 wt.%至约99 wt.%)，甚至更优选至少约95 wt.% (例如，约95 wt.%至约99 wt.%，或约98 wt.%至100 wt.%)，和最优选至少约99 wt.% (例如100 wt.%)由所述化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准分析方法测定，例如薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱和/或质谱。如果使用多于一种分析方法并且该方法在测定的纯度水平上提供试验显著差异，则提供最高纯度水平的方法居支配地位。100%纯度的化合物或盐是通过标准分析方法测定的没有可检测杂质的化合物或盐。关于具有一个或多个不对称中心并且可以立体异构体混合物形式出现的本发明的化合物，基本纯的化合物可以为立体异构体的基本纯混合物或者基本纯的单个非对映异构体或对映异构体。
本发明包括式I、式IA和式IB化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，否则本发明意在包含这些化合物的所有这些异构形式。存在于式I、式IA和式IB化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当在本发明的结构式中将与手性碳的键描绘为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型以及因此两种对映异构体及其混合物都包含在该式内。类似地，当记载化合物名称而没有手性碳的手性指定时，应该理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此单独的对映异构体及其混合物都被包含在该名称中。特定立体异构体或其混合物的产生可以在其中获得这种立体异构体或混合物的实施例中确定，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包含在本发明的范围内。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是对映异构体纯形式的本发明主题，其为左旋和右旋对映体，外消旋体形式和所有比例的两种对映异构体混合物形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式两种形式以及所有比例的这些形式的混合物。如果需要，可以通过常规方法分离混合物，例如通过色谱或结晶，通过使用用于合成的立体化学均一的起始物质或通过立体选择性合成来进行个别立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I、式IA或式IB化合物的合成过程中的中间步骤进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线结晶学来确定，如果需要将结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。当本发明化合物能够互变异构化时，所有单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。除非指出此类外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的特定异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化盐，否则本发明包括此类外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的所有此类异构体以及其盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐。
当任何变体(例如 R1、Ra等)在任何组分或式I中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义。而且，取代基和/或变体的组合是可行的，只要这种组合产生稳定的化合物。取代基变体中穿过键的曲线代表连接点。
在整个本公开使用的标准命名下，最后描述指定侧链的末端位置，前面是朝向连接点的相邻官能团。
在选择本发明的化合物时，本领域技术人员将认识到遵照化学结构连接性和稳定性的公知原则选择各种取代基，即R1、R2等。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被来自指定基团的选择替换，条件是在现有条件下指定原子的正常价态不被超过，并且取代产生稳定的化合物。术语取代的应视为包括被命名的取代基多次取代。公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分取代一次或多次。独立地取代是指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳定以经受从反应混合物中分离至有用纯度的化合物，并且其结构和性质保持或被导致保持基本不变一段时间，所述时间段足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如对个体的治疗性施用)。本发明的化合物限于式I包含的稳定化合物。
当指出基团例如C1-C8 烷基被取代时，这种取代也可以出现，其中这种基团是较大取代基的一部分，例如-C1-C6烷基-C3-C7环烷基和-C1-C8烷基-芳基。
在式I、IA和IB化合物中，原子可以显示出其自然同位素丰度，或一个或多个原子可以在具有相同原子序数但原子量或质量数与自然界中主要发现的原子量或质量数不同的特定同位素中人工富集。本发明是指包括式I、IA和IB化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H或D)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样本的标准的化合物。可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于本文实施例中描述的那些的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备式I、IA和IB内的同位素富集的化合物而不进行过度试验。
除非在特定背景中相反明确指出，否则本文描述的任一各种环状的环和环体系可以与化合物剩余部分在任意环原子(即，任意碳原子或任意杂原子)处连接，条件是产生稳定化合物。
除非相反明确指出，否则本文引用的所有范围都是包含性的。例如，描述为包含“1-4个杂原子”的杂芳香族环是指环可以包含1、2、3或4个杂原子。还应当理解本文引用的任何范围在其范围内包括所有在该范围内的子范围。因此，例如，描述为包含“1-4个杂原子”的杂环旨在包括作为其方面的包含2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，C1-6当用于链时，例如烷基链，是指链可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。其还包括其中包含的所有范围，包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6和所有其他可能的组合。
还应该注意的是，在本文的文字、方案、实施例和表格中，假定具有未满足化合价的任何碳以及杂原子都具有足够数量的氢原子以满足化合价。
当任何取代基或变体(例如，烷基、R8、R11等)在任何组分或式(I)中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义，除非另有表示。
术语“化合物”是指游离化合物，并且在他们稳定的程度上，及其任意水合物或溶剂化物。水合物是与水复合的化合物，并且溶剂化物是与有机溶剂复合的化合物。
如上所述，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。应该理解的是，如本文所用，本发明化合物还可以包括药学上可接受的盐，以及非药学上可接受的盐，当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其他合成操作中时。
术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且不是生物学上或其他方面不希望的(例如，既不对其接受者有毒也不是另外有害的)的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”内涵盖的碱性化合物的盐指通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、 glycollylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate或embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、 丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐、十一酸盐(undeconate)、戊酸盐等。此外，当本发明化合物携带酸性基团时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。此外，所包括的碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
这些盐可以通过已知的方法获得，例如通过将本发明化合物与等量的和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂收集所需盐。本发明化合物及其盐可与溶剂如水、乙醇或甘油形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明化合物可以同时形成酸加成盐和具有碱的盐。
本发明的化合物也可以前药形式使用。例如，-COOH中的氢可以用任一下列基团替换：C1-6 烷基、C3-6 环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、C3-7 环杂烷基、-C1-6烷基-C3-7环杂烷基、芳基、-C1-10烷基-芳基、杂芳基和-C1-10 烷基-杂芳基。任一C1-6 烷基、C3-6 环烷基或C3-7 环杂烷基也可以被取代。任一芳基或杂芳基也可以如指出的被取代。
如上所述，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式I、IA或IB化合物，任选一种或多种其他活性组分和药学上可接受的载体。载体的特征将依赖于给药途径。“药学上可接受的”是指药物组合物的成分必须互相兼容，不干扰活性成分的效力，并且对其接受者不是有害的(例如有毒的)。因此，除了抑制剂之外，本发明的组合物还可以包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其他物质。
还如上所述，本发明包括治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这种治疗的个体治疗有效量的式I、IA或IB化合物，或其药学上可接受的盐。如本文所用的术语“个体”(或者，可替换地，“患者”)是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其已是治疗、观察或试验的目标。关于式I、IA或IB化合物的术语“给予”及其变体(例如，“给予”化合物)是指为需要治疗的个体提供化合物或其药学上可接受的盐。当化合物或其盐以与一种或多种其他活性剂的组合形式提供时，“给予”及其变体各自理解为包括同时或在不同时间提供化合物或其盐和其他试剂。当组合的试剂同时给予时，他们可以在单一组合物中一起给予，或者他们可以分别给予。应当理解活性剂的“组合”可以为包含所有活性剂的单一组合物，或者各自包含一种或多种活性剂的多个组合物。在两种活性剂的情况下，组合可以为包含两种试剂的单一组合物或者各自包含试剂之一的两个分开的组合物；在三种活性剂的情况下，组合可以为包含所有三种试剂的单一组合物，各自包含试剂之一的三个分开的组合物，或者两个组合物，其中一个包含两种试剂，另一个包含第三种试剂；等等。
本发明的组合物和组合适合以有效量给予。关于噁唑烷酮化合物如本文所用的术语“有效量”是指足以导致杀菌或抑菌作用的活性化合物的量。在一个实施方案中，有效量是“治疗有效量”，是指可以克服细菌耐药性并且足以抑制细菌复制和/或导致细菌杀灭的活性化合物的量。当活性化合物(即，活性成分)以盐的形式给予时，提及活性成分的量是化合物游离酸或游离碱形式的量。
适当地，本发明组合物的给予是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内、眼内或直肠内给予，其中使用本领域公知的配制方法适当配制组合物以通过所选途径给予，所述方法包括例如，制备和给予制剂的方法，其描述于Remington -The Science andPractice of Pharmacy, 第21版, 2006的第39、41、42、44和45章。在一个实施方案中，本发明的化合物在医用设备中静脉内给予。在另一实施方案中，给予为片剂或胶囊剂等形式的口服给予。本发明化合物及其药学上可接受的盐的剂量可以在宽限度内改变并且在每个特定情况下应该根据个体条件和待控制的病原体自然调节。通常，对于治疗细菌感染的用途，日剂量可以为0.005 mg/kg至100 mg/kg、0.01 mg/kg至10 mg/kg、0.05 mg/kg至5 mg/kg、0.05 mg/kg至1 mg/kg。
在某些实施方案中，本发明的化合物以用于口服、静脉内、肌内、鼻或局部给药的药物制剂形式提供。因此，在某些实施方案中，制剂以剂型制备，例如但不限于，片剂、胶囊剂、液体(溶液或悬浮液)、栓剂、软膏、乳膏或气雾剂。在某些实施方案中，目前公开的主题提供这种化合物和/或制剂，其是已冻干的并且可以重构以形成用于例如通过静脉内或肌内注射给予的药学上可接受的制剂。
本发明化合物的静脉内给予可以通过用可接受的溶剂重构化合物的粉末形式进行。合适的溶剂包括例如盐水溶液(例如，0.9%氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水，具有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水，或具有0.9%苯甲醇的抑菌注射用水)。化合物的粉末形式可以通过化合物的γ照射或冻干化合物溶液获得，然后可以在室温或低于室温储存(例如，在密封小瓶中)粉末直到将其重构。重构IV溶液中的化合物浓度范围可以例如为约0.1 mg/mL至约20 mg/mL。
目前公开的主题的方法可用于治疗这些疾病状态，因为他们抑制疾病状态的发作、发展或传播，导致疾病状态的衰退，治愈疾病状态，或者在其他方面改善感染疾病状态或处于感染疾病状态风险中的个体的一般健康状况。因此，根据目前公开的主题，术语“治疗(treat或treating)”及其语法上的变体以及短语“治疗方法”是指包括任意所需治疗干预，包括但不限于治疗个体现有感染的方法，和预防(即防止)感染的方法，例如在已经暴露于本文公开的微生物的个体中，或者在预期暴露于本文公开的微生物的个体中。
可通过本发明的化合物治疗的感染可以由各种微生物导致，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。在一些实施方案中，感染是细菌感染。可以通过本发明的方法治疗的示例性微生物感染包括但不限于，由以下的一种或多种导致的感染：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureaus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、链球菌属(Streptococcus species) (例如，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、变形杆菌属(Proteus species) (例如，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和普通变形杆菌(Proteus vulgaris))、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、Strenotrophomonas maltophillia、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛结核分枝杆菌(Mycobacterium bovis)，其他结核病分枝杆菌复合群，和非结核病分枝杆菌，包括溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
在某些实施方案中，感染是革兰氏阳性菌感染。在某些实施方案中，感染选自分枝杆菌感染、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)感染、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)感染和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染。
在某些实施方案中，预防性给予式I、IA或IB化合物以防止或降低下列之一的发生率：(a) 处于感染风险中的个体的结核分枝杆菌感染；(b) 结核分枝杆菌感染复发；和(c)其组合。在某些实施方案中，给予式I、IA或IB化合物以治疗现有结核分枝杆菌感染。在某些实施方案中，给予式I、IA或IB化合物以治疗结核分枝杆菌多药耐药性菌株感染(即，耐两种或更多种以前已知的抗结核药物的菌株，所述抗结核药物例如异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素)。在某些实施方案中，式(I)化合物对抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为25 μg/mL或更低。在某些实施方案中，给予式I、IA或IB化合物以治疗结核分枝杆菌多药耐药性菌株感染。
因此，目前公开的主题的方法可用于治疗结核病，因为他们抑制TB感染的发作、发展或传播，导致TB感染的衰退，治愈TB感染，或者在其他方面改善感染结核病或处于感染结核病风险中的个体的一般健康状况。
患有结核分枝杆菌或其他结核病相关感染的个体可以通过许多技术确定，例如痰涂片、胸部X-射线、结核病皮肤测试(即，Mantoux测试或PPD测试)，和/或存在其他临床症状(例如，胸痛、咳血、发烧、盗汗、食欲降低、疲劳等)。若需要，可从认为患有TB的个体分离细菌RNA、DNA或蛋白质，并且通过本领域已知的方法分析，并与细菌RNA、DNA或蛋白质的已知核酸或氨基酸序列比较。
在一些实施方案中，式I、IA或IB化合物对抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为25 μg/mL或更少。MIC可以通过本领域已知的方法确定，所述方法例如描述于Hurdle等人, 2008, J. Antimicrob. Chemother. 62:1037-1045。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括给予个体另外的治疗化合物。在一些实施方案中，在一种或多种另外的治疗化合物之前、之后或同时给予个体本发明的化合物。在一些实施方案中，另外的治疗化合物是抗生素。在一些实施方案中，另外的治疗化合物是抗结核治疗化合物。在一些实施方案中，另外的治疗化合物选自异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素。
本发明因此在另一方面提供组合，其包含式I、IA或IB化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。这种一种或多种另外的治疗剂的实例是抗结核药剂，其包括但不限于阿米卡星、氨基水杨酸、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、利福霉素类(例如利福平、利福喷丁和利福布丁)、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、噁唑烷酮类和氟喹诺酮类(例如氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替沙星)。这种化疗通过主治医生的判断使用优选药物组合确定。用于治疗非耐药的结核分枝杆菌感染的 “一线”化疗剂包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。用于治疗已证明对一种或多种“一线”药物具有耐药性的结核分枝杆菌感染的“二线” 化疗剂包括氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、氨基水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。除了上述那些，还存在许多新的产生于临床研究的抗结核治疗剂，其也可以用作与式I、IA或IB化合物组合的一种或多种另外的治疗剂，包括但不限于TMC-207、OPC-67683、PA-824、LL-3858和SQ-109。
因此，可与式I、IA或IB化合物组合的其他抗生素为例如利福平(rifampicin或rifampin)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；莫西沙星；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；喹诺酮类/氟喹诺酮类，例如氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类，例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林克拉维酸；利福霉素；利福布丁；利福喷丁。
在另一方面中，一种或多种另外的治疗剂为例如可用于治疗哺乳动物结核病的药剂、治疗疫苗、抗菌剂、抗病毒剂；抗生素和/或用于治疗HIV/AIDS的药剂。这种治疗剂的实例包括异烟肼 (INH)、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、卷曲霉素、环丙沙星和氯法齐明。
在一个方面，一种或多种另外的治疗剂是治疗疫苗。式I、IA或IB化合物或其药学上可接受的盐因此可与对抗分枝杆菌感染的疫苗，特别是对抗结核分枝杆菌感染的疫苗组合给予。现有的对抗分枝杆菌感染的疫苗包括卡介苗(BCG)。目前在开发中的用于治疗、预防或改善分枝杆菌感染的疫苗包括：改良BCG菌株，其重组表达另外的抗原、细胞因子和其他旨在改善效力或安全性的药剂；减弱的分枝杆菌，其表达比BCG更类似于结核分枝杆菌的抗原组合；和亚单位疫苗。亚单位疫苗可以一种或多种单个蛋白质抗原或多种蛋白质抗原的一种或多种融合物的形式给予，其任一个可以被任选佐剂化，或以编码一种或多种单个蛋白质抗原或者编码多种蛋白质抗原的一种或多种融合物的多核苷酸形式给予，例如，其中多核苷酸以表达载体给予。亚单位疫苗的实例包括但不限于：M72，衍生自抗原Mtb32a和Mtb39的融合蛋白；HyVac-1，衍生自抗原85b和ESAT-6的融合蛋白；HyVac-4，衍生自抗原85b和Tb10.4的融合蛋白；MVA85a，表达抗原85a的改良牛痘病毒Ankara；和Aeras-402，表达衍生自抗原85a、抗原85b和Tb10.4的融合蛋白的腺病毒35。
本文使用的缩写包括下列：
ACN = 乙腈； CBZ-Cl= 氯甲酸苄酯； CDCl3 = 氘代氯仿； DCM = 二氯甲烷；DIAD= 偶氮二甲酸二异丙酯, DIEA= N,N-二异丙基乙胺； DMF = N,N-二甲基甲酰胺；DMSO = 二甲基亚砜； Et = 乙基； EtOAc = 乙酸乙酯； EtOH= 乙醇； GFP= 绿色荧光蛋白； HATU= (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯), HET= 杂环； H2 = 氢气, HPLC = 高效液相色谱； LC-MS = 液相色谱/质谱； Me= 甲基； MeOH = 甲醇； MIC = 最低抑菌浓度； MW = 分子量； MS = 质谱； Mtb= 结核分枝杆菌； Pd-C = 钯炭； RT = 室温； TB= 结核病； TEA = 三乙胺； TFA = 三氟乙酸； THF= 四氢呋喃；和TBDMS= 叔丁基二甲基甲硅烷基。
制备式(I)化合物的方法：
式(I)化合物可以根据下列反应方案和实施例或其变体使用容易得到的起始物质、反应物和常规合成步骤制备。在这些反应中，还可以利用本身对本领域技术人员而言已知，但未更详细提及的变体。根据以下反应方案和实施例，对于有机合成领域的技术人员来说，可替换的合成途径和类似结构将是显而易见的。
方案A显示可用于制备式A7的噁唑烷酮化合物的方法，其对应于式(I)化合物，其中R1是CH2NH2和A如发明概述所定义的。下面的方案显示噁唑烷酮类似物的合成，其中A通过偶联反应引入。合成方案已在文献中详细讨论(Org. Proc. Res. Dev. 2003, 533)。噁唑烷酮A3可以从环氧乙烷S1和氨基甲酸酯A2一步组装。通过叠氮化物中间体A5进一步修饰羟基可以提供胺A6。在最后一步中，Suzuki偶联反应提供了所需的化合物A7，其可用于合成其中R1为CH2NH2的衍生物的化合物。
方案A
Figure DEST_PATH_IMAGE025
方案B显示可用于制备式B4的噁唑烷酮化合物的方法，其对应于式(I)化合物，其中R1为杂环如咪唑、三唑或四唑，和A如发明概述所定义的。在方案B中，通过Suzuki偶联反应将B1转化为B2，随后通过甲磺酸酯中间体B3的置换而引入杂环以得到B4。
方案B
Figure DEST_PATH_IMAGE026
式A7和B4化合物可以使用有机合成领域技术人员公知的方法或例如下文实施例中描述的方法来进一步阐述，以形成式(I)化合物的全部范围。
实施例1
(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE027
步骤A: (R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮的合成
在0℃向(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸苄酯 (50.0g, 154 mmol)的THF (600 mL)溶液中加入叔丁醇锂 (37.0g, 463 mmol)。在20℃搅拌混合物2小时，然后在20℃加入(R)-环氧乙烷-2-基甲基丁酸酯 (44.5 g, 309 mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，然后加入浓HCl以调节pH至7。在减压下除去有机溶剂，并将残留物用EtOAc (400 mL)稀释，用水(400 mL x 2)和盐水 (500 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱(SiO2, PE: EtOAc = 1: 1)纯化以得到固体形式的产物(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮。
步骤B: (R)-(3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的合成
在0℃向(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 (1.0 g, 3.45mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (1.2 mL, 6.89 mmol)和甲磺酰氯 (5.17 mmol)。将反应混合物在28℃搅拌2小时，然后用水 (20 mL)稀释，用DCM (20mL x 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到油状物形式的(R)-(3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯。MS (ESI) m/z: 368.2, 370.2 [M+H+]。
步骤C: (R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向(R)-(3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯 (13.0 g, 31.8mmol)的DMF (150 mL)溶液中加入叠氮化钠 (2.5 g, 38.1 mmol)并在70℃搅拌所得混合物4小时。然后，将混合物用EtOAc (200 mL)稀释，用水 (200 mL x 2)和盐水 (200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗制(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，将其用于下一步而不进行纯化。
步骤D: (S)-5-(氨基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 (13.0 g, 31.7 mmol)的THF (50 mL)溶液中加入水 (5.72 mL, 317 mmol)和三苯基膦 (20.81 g, 79 mmol)，然后在70℃搅拌混合物12小时。蒸发反应混合物以除去有机溶剂，然后加入水 (20 mL)并使用1 M HCl调节pH至4。用EtOAc (30 mL x3)萃取所得混合物，然后使用Na2CO3 (3M)调节水层的pH至10。用EtOAc (40 mL x4)萃取水层，将合并的有机溶剂经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥以得到粗制固体形式的(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，将其用于下一步而不进行进一步纯化。MS (ESI) m/z: 288.9, 290.9 [M+H+]。
步骤E: (S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑 烷-2-酮
在氮气氛下向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 (3.0 g,9.34 mmol)、(4-(甲基硫基)苯基)硼酸 (1.9 g, 11.21 mmol)和磷酸三钾 (9.3 mL,18.68 mmol)的THF (40 mL)溶液中加入第二代xphos预催化剂 (0.7 g, 0.93 mmol)。将混合物脱气并用N2 (3x)再填充。在60℃搅拌混合物16小时。然后，浓缩混合物以得到粗产物，将其通过柱色谱(SiO2, PE: EtOAc = 1: 1至DCM: MeOH = 10: 1)纯化以得到固体形式的所需产物(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮1。MS (ESI) m/z: 333.1 [M+H+] (计算值333.1)。
使用实施例1描述的方法，代以合适的反应物和/或试剂制备下列化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE031
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE033
Figure DEST_PATH_IMAGE034
实施例40
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(甲基硫基)苯基)吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE035
步骤A: (S,E)-1-(亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇的合成
向(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷 (5.0 g, 54.3 mmol)的EtOH (15 mL)溶液中加入氨水合物 (4.9 g, 140 mmol)和苯甲醛 (5.98 g, 56.4 mmol)并在40℃搅拌所得混合物16小时。浓缩反应混合物以得到固体形式的(S,E)-1-(亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇，将其用于下一步而不进行纯化。
步骤B: (S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐的合成
向(S,E)-1-(亚苄基氨基)-3-氯丙-2-醇 (6.2 g, 31.4 mmol)的EtOH (13 mL)和甲苯 (12 mL)溶液中加入HCl (6.8 mL, 83 mmol)并在35℃搅拌所得混合物4小时。将反应混合物浓缩至较小体积，用水 (20 mL)洗涤，并冻干水性萃取物以得到固体形式的(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐。将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤C: (S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯的合成
向(S)-1-氨基-3-氯丙-2-醇盐酸盐 (28.0 g, 153 mmol)的DCM (100 mL)溶液中加入乙酸酐 (36.0 g, 353 mmol)、吡啶 (15.3 g, 193 mmol)，并在35℃搅拌所得混合物16小时。然后按份加入K2CO3 (42.0 g, 304 mmol)，保持温度在5-7℃，然后加入 0.5N HCl(250 mL)，并将所得混合物用H2O (250 mL)稀释，并用DCM (200 mL x 3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的(S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯。将粗产物直接用于下一步而不进行进一步纯化。MS (ESI) m/z: 217.3 [M+Na+]。
步骤D: (S)-N-((3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的 合成
向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯 (6 g, 21.38 mmol)的DMF (20 mL)溶液中加入MeOH (1.730 mL, 42.8 mmol)，然后在0℃滴加叔丁醇锂 (5.1 g, 64.1 mmol)的THF (30 mL)溶液。将所得混合物缓慢温热至16℃并搅拌2小时。然后将(S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯 (8.3 g, 42.8 mmol)加入至该反应混合物并在16℃搅拌12小时。将混合物浓缩以除去THF，并用EtOAc (20 mL)洗涤，将有机层用H2O (25 mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上(0-90% DCM/MeOH)纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。MS (ESI) m/z:287.8[M+H+]。
步骤E: (S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(甲基硫基)苯基)吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5- 基)甲基)乙酰胺 40的合成
在氮气氛下向(S)-N-((3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 (80.0 mg, 0.278 mmol)、(4-(甲基硫基)苯基)硼酸 (46.7 mg, 0.278 mmol)和磷酸三钾 (118.0 mg, 0.556 mmol)的THF (2 mL)溶液中加入第二代xphos预催化剂 (21.9mg, 0.028 mmol)。将混合物脱气并用N2 (3x)再填充。在60℃搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物以得到粗产物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(甲基硫基)苯基)吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 40。LC/MS = 376.1[M+H+]。
实施例41
(S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE036
向环丙烷甲酸 (14.2 mg, 0.165 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入DIEA (53 mL,0.301 mmol)和HATU (62.9 mg, 0.165 mmol)。在20℃搅拌混合物15分钟，然后加入(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮 (50.0 mg, 0.150mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)环丙烷甲酰胺。LC/MS = 401.1 [M+H+]。
实施例42
(S)-N-((3-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE037
步骤A: (4-溴苯基)氨基甲酸苄酯的合成:
在0℃向4-溴苯胺 (50.0 g, 291 mmol)的丙酮 (500 mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(54.5 g, 320 mmol)以形成白色浆状物。然后缓慢加入碳酸氢钠溶液 (581 mL, 581mmol)。添加后，使混合物温热至室温并搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂，并将沉淀的固体通过过滤收集并用水 (200 mLx2)洗涤。然后干燥固体以得到固体形式的(4-溴苯基)氨基甲酸苄酯。
步骤B: (S)-N-((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成:
在0℃向(4-溴苯基)氨基甲酸苄酯 (10.0 g, 32.7 mmol)在DMF (40 mL)和MeOH(2.6 mL, 65.3 mmol)的混合物中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇锂 (7.8 g, 98.0 mmol)的THF (60 mL)溶液，然后加入(S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯 (12.6 g, 65.3 mmol)。使混合物温热至20℃并搅拌16小时。浓缩混合物以得到残留物，将其倾入冰-水 (100 mL)并沉淀固体。过滤混合物，并将固体用100 mL PE洗涤并真空干燥以得到固体形式的(S)-N-((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE038
步骤C: (S)-N-((3-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苯 基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成
在氮气氛下向(S)-N-((3-(4-溴苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 (100.0mg, 0.319 mmol), 5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪 (150.0 mg, 1.208 mmol)和Cs2CO3 (312.0 mg, 0.958 mmol)的1,4-二氧杂环己烷 (2 mL)溶液中加入第二代ruphos预催化剂 (12.4 mg, 0.016 mmol)。在100℃搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(4-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。MS(ESI) m/z:357.1 [M+H+]。
实施例43
(R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE039
步骤A: (R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-(羟基甲基)噁唑 烷-2-酮的合成
在氮气氛下，向(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 (5.0 g,17.24 mmol)和(4-(甲基硫基)苯基)硼酸 (3.5 g, 20.68 mmol)的THF (60 mL)溶液中加入磷酸钾水溶液 (17.2 mL, 34.5 mmol)，然后加入第二代xphos预催化剂 (0.7 g, 0.862mmol)。在60℃搅拌所得混合物16小时。然后，将混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过色谱在硅胶上(20%-100% EtOAc/PE)纯化以得到固体形式的(R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮。
Figure DEST_PATH_IMAGE040
步骤B: (R)-(3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5- 基)甲基甲磺酸酯
在0℃向(R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 (500.0 mg, 1.50 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入DIEA (0.5 mL, 3.00 mmol)和MsCl (0.2 mL, 2.25 mmol)。在20℃搅拌所得混合物2小时。将反应混合物用水 (5 mL)淬灭，然后用DCM (20 mL)稀释，用水 (20 mL x 2)，然后用盐水 (20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的粗产物(R)-(3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯。将粗物质用于合成的下一步而不进行进一步纯化。
步骤C: (R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'- 联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮的合成
向4H-1,2,4-三唑 (12.6 mg, 0.18 mmol)的DMF (4 mL)溶液中加入K2CO3 (50.4mg, 0.36 mmol)和(R)-(3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯 (50.0 mg, 0.12 mmol)。在20℃搅拌所得混合物24小时。将反应混合物用饱和NH4Cl (5 mL)淬灭，然后用EtOAc (20 mL)稀释，用水 (20 mL x 2)和盐水 (20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以提供固体形式的(R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮。LC/MS, m/z: 385.0 [M+H+]。
使用实施例43描述的方法，代以合适的反应物和/或试剂制备下列化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE041
实施例47
(S)-N-((3-(2,6-二氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE042
步骤A: (4-溴-3,5-二氟苯基)氨基甲酸苄酯的合成
在0℃向4-溴-3,5-二氟苯胺 (20 g, 96 mmol)在丙酮 (200 mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸苄酯 (18.04 g, 106 mmol)以形成白色浆状物。然后按份加入碳酸氢钠 (192mL, 192 mmol)。加入后，使混合物温热至25℃并搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂，并将沉淀固体通过过滤收集，并用水 (50 mLx2)洗涤。然后干燥固体以得到固体形式的(4-溴-3,5-二氟苯基)氨基甲酸苄酯。
Figure DEST_PATH_IMAGE043
步骤B: (S)-N-((3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺
向(4-溴-3,5-二氟苯基)氨基甲酸苄酯 (8g, 23.38 mmol)在DMF (24 mL)和甲醇(1.513 g, 47.2 mmol)的混合物中的溶液中加入2-甲基丙-2-醇锂 (5.62 g, 70.1 mmol)的THF (48 mL)溶液。冷却所得混合物至5℃，然后加入(S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯 (9.06 g, 46.8 mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，然后通过加入饱和NH4Cl (50.0mL)淬灭。将沉淀的固体收集，用水 (50 mL)洗涤并干燥以提供固体形式的(S)-N-((3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。MS (ESI) m/z: 348.8, 350.8 [M+H+]。
步骤C: (S)-N-((3-(2,6-二氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑 烷-5-基)甲基)乙酰胺 47:
在氮气氛下，向(S)-N-((3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 (40.0 mg, 0.12 mmol)、(4-(甲基硫基)苯基)硼酸 (28.9 mg, 0.17 mmol)、磷酸钾水溶液 (0.23 mL, 0.23 mmol)的THF (1 mL)溶液中加入第二代xphos预催化剂 (4.5 mg,5.73 µmol)。在60℃搅拌混合物16小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以提供固体形式的(S)-N-((3-(2,6-二氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。LC/MS, m/z: 393.1 [M+H+]。
实施例48
(S)-5-(氨基甲基)-3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE044
步骤A: 4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)硫代吗啉的合成
向2-氯-3-氟-5-硝基吡啶 (3.0 g, 15.3 mmol)的DMF (30 mL)溶液中加入硫代吗啉 (1.6 g, 15.3 mmol)和DIEA (5.3 mL, 30.6 mmol)。在60℃搅拌混合物16小时。将反应冷却至室温，然后用水 (50 mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集，并干燥以得到固体形式的4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)硫代吗啉。
Figure DEST_PATH_IMAGE045
步骤B: 5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-胺的合成
向4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)硫代吗啉 (4.0 g, 14.8 mmol)的水 (20 mL)和HOAc (20 mL)溶液中加入铁 (4.1 g, 74.0 mmol)。在60℃搅拌所得混合物4小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc (100 mL)稀释，用饱和NaHCO3 (80 mL x 2)接着用盐水 (80mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-胺。将粗物质用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤C: (5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯的合成
在0℃向5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-胺 (3.1 g, 13.1 mmol)在丙酮 (30 mL)中的搅拌溶液中加入CBZ-Cl (2.2 mL, 15.7 mmol)以形成浆状物。然后缓慢加入碳酸氢钠溶液 (26.2 mL, 26.2 mmol)。加入后，使混合物温热至20℃并搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂并将沉淀固体通过过滤收集，用水 (40 mLx2)洗涤并干燥以得到固体形式的(5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
步骤D: (S)-N-((3-(5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基) 乙酰胺的合成
在0℃向(5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯 (4.1 g, 10.6 mmol)在DMF (15 mL)和MeOH (0.9 mL, 21.2 mmol)的混合物中的溶液中加入叔丁醇锂 (2.6 g,31.9 mmol)的THF (30 mL)溶液。在20℃搅拌所得混合物0.5小时，然后在20℃加入(S)-1-乙酰胺基-3-氯丙-2-基乙酸酯 (4.1 g, 21.2 mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时。将混合物用浓HCl (10 mL)淬灭，然后浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱(SiO2, PE: EtOAc =1: 1至DCM : MeOH=10:1)纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
步骤E: (S)-N-((3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑 烷-5-基)甲基)乙酰胺的合成
在0℃向(S)-N-((3-(5-氟-6-硫代吗啉代吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 (300 mg, 0.76 mmol)的MeOH (3 mL)和水 (1.5 mL)溶液中加入过硫酸氢钾复合盐(Oxone) (703 mg, 1.14 mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物以得到粗产物，将其通过制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
步骤F: (S)-5-(氨基甲基)-3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)噁 唑烷-2-酮 48
向(S)-N-((3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺 (150 mg, 0.39 mmol)的MeOH (2 mL)和水 (0.5 mL)溶液中加入HCl(0.5 mL, 6.09 mmol)。在70℃搅拌混合物16小时。浓缩混合物以得到粗产物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-5-(氨基甲基)-3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-氟吡啶-3-基)噁唑烷-2-酮 48。
Figure DEST_PATH_IMAGE049
实施例49和50
(R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-((异噁唑-3-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE050
步骤A: (R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-((异噁唑-3-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮和 (R)-2-((3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异噁唑-3(2H)-酮
向三苯基膦 (2.2 g, 8.3 mmol)的干燥THF (50 mL)溶液中加入 DIAD (1.6 mL,8.3 mmol)，并搅拌所得混合物0.5小时。向该反应混合物中加入异噁唑-3-醇 (645 mg,7.6 mmol)并搅拌混合物0.5小时，然后加入(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 (2.0 g, 6.9 mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时。将反应混合物用EtOAc (200mL)稀释，用盐酸 (1M, 50 mL)，然后用水 (50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发滤液。将残留物通过柱色谱(SiO2, PE至EtOAc)纯化以得到固体形式的(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-((异噁唑-3-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(主要产物)和固体形式的(R)-2-((3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异噁唑-3(2H)-酮(次要产物)。
Figure DEST_PATH_IMAGE051
Figure DEST_PATH_IMAGE052
步骤B: (R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-((异噁唑-3-基氧 基)甲基)噁唑烷-2-酮:
在氮气保护下将第二代xphos预催化剂 (66.1 mg, 0.08 mmol)加入至(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-((异噁唑-3-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮 (300.0 mg, 0.84 mmol)、(4-(甲基硫基)苯基)硼酸 (155 mg, 0.924 mmol)、磷酸三钾 (357.0 mg, 1.68 mmol)的THF(5 mL)和水 (1.5 mL)混合物。在70℃搅拌混合物16小时。LCMS显示大部分起始物质被消耗，并且形成50%所需产物。冷却混合物，加入水 (10 mL)并用乙酸乙酯 (20 mLx2)萃取混合物。将合并的有机级分用盐水 (20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(R)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-5-((异噁唑-3-基氧基)甲基)噁唑烷-2-酮，实施例49。
Figure DEST_PATH_IMAGE053
遵循上面的程序中步骤B描述的方案，从(R)-2-((3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异噁唑-3(2H)-酮获得固体形式的(R)-2-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异噁唑-3(2H)-酮, 实施例50。
Figure DEST_PATH_IMAGE054
实施例54
(R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE055
步骤A: (R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 的合成
将2,5-降冰片二烯 (13.2 g, 143 mmol)加入至(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 (9.0 g, 28.6 mmol)的二氧杂环己烷 (200 mL)溶液，然后在110℃搅拌混合物17小时。然后浓缩反应混合物并将粗产物通过柱色谱使用硅胶(SiO2, DCM至DCM:MeOH = 95:5)纯化以得到固体形式的(R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮以及2.0 g粗产物(<80%纯度)。MS (ESI) m/z: 382.1, 384.1[M+ACN+H+]。
步骤B: (R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶- 3-基)苯基)噁唑烷-2-酮
在氮气氛下，向(R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 (50.0 mg, 0.15 mmol)、(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸 (36.4 mg, 0.18mmol)和水性磷酸三钾 (1M, 0.23 mL, 0.29 mmol)的THF (1 mL)溶液中加入第二代xphos预催化剂 (5.8 mg, 7.33 µmol)。在60℃搅拌混合物16小时。将混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮，化合物54。MS (ESI) m/z:424.2 [M+H+]。
使用实施例54描述的方法，代以合适的反应物和/或试剂制备下列化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE056
实施例56
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-(噻吩-2-基)苯基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE057
在氮气氛下向(S)-5-(氨基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮 (70.0 mg,0.24 mmol)、三丁基(噻吩-2-基)甲锡烷 (108.0 mg, 0.29 mmol)和磷酸三钾 (0.48 mL,0.48 mmol)的THF (2 mL)溶液中加入第二代xphos预催化剂 (19.0 mg, 0.02 mmol)。将混合物脱气并用N2 再填充三次。在60℃搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物以得到粗产物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-(噻吩-2-基)苯基)噁唑烷-2-酮, 化合物54。MS (ESI) m/z: 293.0 [M+H+]。
实施例57
(S)-4'-(5-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE058
步骤A: (S)-(2-(((3-(4'-氨基甲酰基-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑 烷-5-基)甲基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸 (35.9 mg, 0.20 mmol)的DMF (1.5 mL)溶液中加入DIEA (0.05 mL, 0.27 mmol)和HATU (78.0 mg, 0.20 mmol)。在20℃搅拌混合物10分钟，然后加入(S)-4'-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺，实施例2 (50.0 mg, 0.14 mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-(2-(((3-(4'-氨基甲酰基-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B: (S)-4'-(5-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2'-氟-[1, 1'-联苯]-4-甲酰胺
向(S)-(2-(((3-(4'-氨基甲酰基-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯 (70.0 mg, 0.13 mmol)的DCM (5 mL)溶液中加入TFA (0.1 mL, 1.30 mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-4'-(5-((2-氨基乙酰胺基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺。MS (ESI) m/z:386.9 [M+H+]。
实施例58
(S)-(2-(((3-(4'-氨基甲酰基-2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE059
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮(50.0 mg, 0.15 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入DIEA (0.05 mL, 0.30 mmol)和异氰酸根合乙烷 (12.8 mg, 0.18 mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时。浓缩反应混合物以得到残留物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-1-乙基-3-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)脲, 化合物56。MS (ESI) m/z:403.9 [M+H+]。
实施例59
(S)-5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮 (化合物59)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE060
步骤A: 4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉的合成
在20℃向1,2,3-三氟-5-硝基苯 (1.6 g, 8.75 mmol)的DMF (10 mL)溶液中加入碳酸钾 (1.3 g, 9.63 mmol)和吗啉 (0.8 g, 8.75 mmol)。在50℃搅拌反应混合物10小时。将反应混合物倾入EtOAc (50 mL)并用盐水 (50 mLx3)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的4-(2,6-二氟-4-硝基苯基) 吗啉。
Figure DEST_PATH_IMAGE061
步骤B: 3,5-二氟-4-吗啉代苯胺的合成
在20℃向4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吗啉 (2.3 g, 9.42 mmol)的MeOH (25 mL)溶液中加入Pd-C (10%wt, 0.3 g, 2.82 mmol)。在H2气球下在20℃搅拌反应10小时。过滤反应混合物并浓缩滤液以得到固体形式的3,5-二氟-4-吗啉代苯胺。
Figure DEST_PATH_IMAGE062
步骤C: (3,5-二氟-4-吗啉代苯基)氨基甲酸苄酯的合成
在20℃向3,5-二氟-4-吗啉代苯胺 (1.8 g, 8.40 mmol)的丙酮 (20 mL)溶液中加入氯甲酸苄酯 (2.2 g, 12.60 mmol)，然后加入碳酸氢钠(1.4 g, 16.81 mmol)的水(20 mL)溶液。将反应混合物在20℃搅拌10小时，然后蒸发并溶于EtOAc (50 mL)。将有机相用水 (50 mLx3)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到固体形式的(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)氨基甲酸苄酯。
Figure DEST_PATH_IMAGE063
步骤D: (R)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮的合成
向(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)氨基甲酸苄酯 (2.1 g, 6.03 mmol)的THF (30 mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇锂 (1.4 g, 18.09 mmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时，然后加入(R)-环氧乙烷-2-基甲基丁酸酯 (1.7 g, 12.06 mmol)。在20℃搅拌所得混合物10小时。除去溶剂并将粗产物通过柱色谱(SiO2, EtOAc:PE = 2:1)纯化以得到固体形式的(R)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮。
Figure DEST_PATH_IMAGE064
步骤E: (R)-(3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯 的合成
在0℃向(R)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮 (350 mg,1.11 mmol)的DCM (3 mL)溶液中加入甲磺酰氯 (191 mg, 1.67 mmol)和三乙胺 (225 mg,2.227 mmol)。在23℃搅拌反应混合物10小时。用水 (20 mLx3)洗涤混合物。然后，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到固体形式的(R)-(3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯。MS (ESI) m/z: 392.9 [M+H+]。
步骤F: (R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮的合成
向(R)-(3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(100.0 mg, 0.26 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入叠氮化钠 (21.5 mg, 0.33 mmol)。在70℃搅拌反应混合物5小时。将混合物用EtOAc (20 mL)稀释，用盐水 (15 mLx3)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到油状物形式的(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮。MS (ESI) m/z: 339.9 [M+H+]。
步骤G: (S)-5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮的合成
向(R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮 (86 mg,0.23 mmol)在THF (2 mL)和水 (0.1 mL)的混合物中的溶液中加入三苯基膦 (120 mg,0.46 mmol)。在70℃搅拌反应混合物10小时。然后在真空下除去溶剂，并将EtOAc (20 mL)加入至残留物。将有机相用盐水 (15 mLx3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-5-(氨基甲基)-3-(3,5-二氟-4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
实施例60
(S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2,2-二甲基肼甲酰胺 (化合物60)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE066
步骤A: (S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷- 5-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成
向(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮(350 mg, 1.05 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入DIEA (817 mg, 6.32 mmol)和CDI并在20℃搅拌所得混合物16小时。将粗物质直接用于下一步。MS (ESI) m/z: 426.9[M+H+]。
步骤B: (S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷- 5-基)甲基)-2,2-二甲基肼甲酰胺的合成
向(S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-1H-咪唑-1-甲酰胺 (100 mg, 0.23 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入1,1-二甲基肼(85 mg, 1.41 mmol)并在40℃搅拌所得混合物12小时。蒸发反应混合物至干燥并将粗产物通过反相制备-HPLC 纯化以得到固体形式的(S)-N-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-2,2二甲基肼甲酰胺。MS (ESI) m/z:441.0 [M+Na+]。
实施例62
(S)-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯 (化合物62)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE067
在氮气氛下向(S)-5-(氨基甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮的DMF (2 mL)溶液中加入DIEA (0.08 mL, 0.451 mmol)和氯甲酸甲酯。将所得混合物脱气并用N2再填充三次。将反应混合物在15℃搅拌16小时，然后用水 (5 mL)稀释并用EtOAc (10 mL x3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(S)-((3-(2-氟-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)氨基甲酸甲酯。LC/MS：MS (ESI) m/z: 391.1 [M+H+]
使用实施例62描述的方法，代以合适的反应物和/或试剂制备下列化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE068
实施例64
(5R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(S-甲基亚磺酰亚胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮 (化合物64)的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE069
向(5R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(甲基亚磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮 (40.0 mg, 0.10 mmol) (通常使用实施例54的程序制备)和叠氮化钠 (9.7 mg, 0.15 mmol)的CHCl3 (2 mL)溶液中加入H2SO4 (1 µl, 0.02 mmol)。在45℃搅拌混合物5小时。用饱和Na2CO3(1 mL)淬灭混合物。将混合物浓缩并通过反相制备-HPLC纯化以得到固体形式的(5R)-5-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(2-氟-4'-(S-甲基亚磺酰亚胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)噁唑烷-2-酮。
Figure DEST_PATH_IMAGE070
实施例65
生物测定
结核分枝杆菌(Mtb)生长测定
在两个体内相关的碳源(葡萄糖和胆固醇)上在pH 6.8评估结核分枝杆菌(Mtb)生长的抑制。对于作为碳源的葡萄糖，培养基由补充有4 g/L葡萄糖、0.08g/L NaCl、5g/L BSA组分V和0.05％泰洛沙泊的Middlebrook 7H9肉汤组成。对于作为碳源的胆固醇，培养基由补充有97mg/L胆固醇、0.08g/L NaCl、5g/L BSA组分V和0.05％泰洛沙泊的Middlebrook7H9肉汤组成。在筛选之前，使表达绿色荧光蛋白的Mtb (Mtb-GFP； H37Rv pMSP12::GFP)预适应在补充有牛血清白蛋白和泰洛沙泊的Middlebrook 7H9-肉汤基础中的相关碳源上的生长。以每孔24 µL体积的约2 X 104个积极生长细胞将细菌分配到384孔微量滴定板中。用0.2 µL化合物、二甲基亚砜(阴性对照)或利福平(25 µM；阳性对照)预分配微量滴定板。将细胞暴露于50 μM-0.049 μM的化合物的2倍连续稀释液。在一些实验中，在较低浓度下测试化合物。通过使用分光光度计测量荧光，在7天生长期后评估生长抑制。在阴性对照孔中，读数时细胞仍在积极生长。将抑制95％细菌生长所需的测试化合物的最低浓度定义为MITC95。所有研究均在BSL3设施中完成。
金黄色葡萄球菌生长测定
在384孔微量滴定板中的阳离子调节的Mueller Hinton II肉汤(CAMHB)中评估金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林, MB5393, COL)生长的抑制。以每孔49 µL体积的大约5 X 105个积极生长细胞将细菌分配到微量滴定板中。将细胞暴露于200 μM-0.195 μM的化合物的2倍连续稀释液并生长，相比于无药物对照。在100％二甲基亚砜中制备化合物稀释液，并以每孔1 µL体积添加到微量滴定板中。完全生长对照孔含有二甲基亚砜和细菌。无生长对照孔含有二甲基亚砜和CAMHB但没有细菌。通过使用分光光度计测量光密度在22小时生长期后评估生长抑制。将抑制95％细菌生长所需的测试化合物的最低浓度定义为MITC95。所有研究均在BSL2设施中完成。
线粒体蛋白质合成测定
通过比较氧化磷酸化酶复合物的两个亚基(复合物IV的亚基I (COX-I)和复合物II的70kDa亚基(SDH-A))的水平，在HepG2细胞中评估线粒体蛋白质合成的抑制。COX-I是线粒体DNA编码的，SDH-A是核DNA编码的。将HepG2细胞以每孔8,000个细胞接种在96孔胶原包被的平板中，并暴露于100 μM-6.25 μM的化合物的2倍连续稀释液。如制造商所述使用试剂盒(ab110217 MitoBiogenesis In Cell ELISA Kit, Abcam, Cambridge, MA)评估蛋白质水平之前，将微量滴定板温育约5个复制周期(4天)。线粒体蛋白质合成的抑制表示为COX-1与SDH-A水平的比。
结核分枝杆菌(Mtb)生长测定
在两个体内相关的碳源(葡萄糖和胆固醇)上在pH 6.8评估结核分枝杆菌(Mtb)生长的抑制。对于作为碳源的葡萄糖，培养基由补充有4 g/L葡萄糖、0.08g/L NaCl、5g/L BSA组分V和0.05％泰洛沙泊的Middlebrook 7H9肉汤组成。对于作为碳源的胆固醇，培养基由补充有97mg/L胆固醇、0.08g/L NaCl、5g/L BSA组分V和0.05％泰洛沙泊的Middlebrook7H9肉汤组成。在筛选之前，使表达绿色荧光蛋白的Mtb (Mtb-GFP； H37Rv pMSP12::GFP)预适应在补充有牛血清白蛋白和泰洛沙泊的Middlebrook 7H9-肉汤基础中的相关碳源上的生长。以每孔24 µL体积的约2 X 104个积极生长细胞将细菌分配到384孔微量滴定板中。用0.2 µL化合物、二甲基亚砜(阴性对照)或利福平(25 µM；阳性对照)预分配微量滴定板。将细胞暴露于50 μM-0.049 μM的化合物的2倍连续稀释液。在一些实验中，在较低浓度下测试化合物。通过使用分光光度计测量荧光，在7天生长期后评估生长抑制。在阴性对照孔中，读数时细胞仍在积极生长。将抑制95％细菌生长所需的测试化合物的最低浓度定义为MITC95。所有研究均在BSL3设施中完成。
金黄色葡萄球菌生长测定
在384孔微量滴定板中的阳离子调节的Mueller Hinton II肉汤(CAMHB)中评估金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林, MB5393, COL)生长的抑制。以每孔49 µL体积的大约5 X 105个积极生长细胞将细菌分配到微量滴定板中。将细胞暴露于200 μM-0.195 μM的化合物的2倍连续稀释液并生长，相比于无药物对照。在100％二甲基亚砜中制备化合物稀释液，并以每孔1 µL体积添加到微量滴定板中。完全生长对照孔含有二甲基亚砜和细菌。无生长对照孔含有二甲基亚砜和CAMHB但没有细菌。通过使用分光光度计测量光密度在22小时生长期后评估生长抑制。将抑制95％细菌生长所需的测试化合物的最低浓度定义为MITC95。所有研究均在BSL2设施中完成。
线粒体蛋白质合成测定
通过比较氧化磷酸化酶复合物的两个亚基(复合物IV的亚基I (COX-I)和复合物II的70kDa亚基(SDH-A))的水平，在HepG2细胞中评估线粒体蛋白质合成的抑制。COX-I是线粒体DNA编码的，SDH-A是核DNA编码的。将HepG2细胞以每孔8,000个细胞接种在96孔胶原包被的平板中，并暴露于100 μM-6.25 μM的化合物的2倍连续稀释液。如制造商所述使用试剂盒(ab110217 MitoBiogenesis In Cell ELISA Kit, Abcam, Cambridge, MA)评估蛋白质水平之前，将微量滴定板温育约5个复制周期(4天)。线粒体蛋白质合成的抑制表示为COX-1与SDH-A水平的比。
Figure DEST_PATH_IMAGE071
Figure DEST_PATH_IMAGE072
Figure DEST_PATH_IMAGE073

Claims (12)

1.式I化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，
其中:
R1为-CH2N(R2)2或-CH2NR2COOR3；
R2每次出现时独立地为H或C1-C6 烷基；
R3 为H或C1-C6 烷基；
E为6-元芳基或含有N的6-元杂芳基，其中所述芳基被两个至四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基，并且所述杂芳基任选被最多四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3、-OCF3、-OCHF2、-OH、-O-(C1-C6)烷基、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基；
A为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，并且任选被最多四个R8取代，其中
R8每次出现时独立地选自卤素、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基、苄基、-OCF3、-OCHF2、-OR3、=O、-CN、-NO2、-SR3、-SF5、-SCF3、-SOR3、-SO2R3、-S(=O)(=NH)R2、-N(R2)2、-NR2COR3、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-COOH、-COR9、-COOR3、-CON(R2)2和-C(R9)2N(R2)2，其中所述C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 杂环烷基和苄基任选被最多四个F、-OCH3、-OH、=O、NH2、NHCH3和N(CH3)2取代；
R9每次出现时独立地选自H、C1-C6 烷基和C3-C6 环烷基；和
W为O或SO2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH2NHCOOCH3。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下列结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5的药物组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其包括给予需要这种治疗的个体(i) 治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或(ii) 根据权利要求5的药物组合物。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述细菌感染是由于结核分枝杆菌。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中口服、肠胃外或局部给予所述化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6所述的用途，其中结核分枝杆菌为耐药性分枝杆菌菌株。
10.根据权利要求6所述的用途，其进一步包括给予用于治疗结核分枝杆菌的第二治疗剂的步骤。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述第二治疗剂选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
12.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗个体细菌感染的药物中的用途。
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