TW202313597A - 作為抗菌劑之化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(I)化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中A、E及R
1係如本文所定義。本發明亦關於包含至少一種本發明之二氫異㗁唑化合物的組合物。本發明亦提供抑制分枝桿菌細胞生長之方法以及治療結核分枝桿菌(
Mycobacterium tuberculosis)之分枝桿菌感染之方法，其包含投與治療有效量之二氫異㗁唑及/或其醫藥學上可接受之鹽，或包含此類化合物及/或鹽之組合物。
Description
本發明係關於適用於治療細菌感染，尤其分枝桿菌感染的新穎二氫異㗁唑化合物及其醫藥學上可接受之鹽，以及含有此類化合物之醫藥組合物及製造此類化合物之方法。本發明亦關於二氫異㗁唑化合物用於治療分枝桿菌感染，諸如由結核分枝桿菌(
Mycobacteria tuberculosis)引起之感染的使用方法。
分枝桿菌屬(Mycobacterium)為一種細菌屬，其既非真正的革蘭氏陽性亦非真正的革蘭氏陰性，包括引起結核病(結核分枝桿菌)及麻風病(麻風分枝桿菌(
M. leprae))之病原體。特別是結核病(TB)，儘管可利用諸如異菸肼(isoniazide)及利福平(rifampin)之抗TB藥物，但仍視為世界上最致命的疾病之一。根據世界衛生組織，在2012年，有860萬新的TB病例及130萬TB死亡。參見世界衛生組織發佈的2013年全球結核病報告。使TB流行複雜化的為多重耐藥性菌株之上升趨勢及與HIV之致命關聯。HIV陽性且感染TB之人罹患活動性TB之可能性為HIV陰性之人的30倍，且全世界每三個患有HIV/AIDS之人中就有一人因TB死亡。參見例如，Kaufmann等人,
Trends Microbiol. 1: 2-5 (1993)及Bloom等人,
N. Engl. J. Med. 338: 677-678 (1998)。
在困擾AIDS患者之機會性感染中，愈來愈多地發現除結核分枝桿菌以外的分枝桿菌。來自鳥胞內分枝桿菌複合體(
M. avium-intracellularecomplex，MAC)之生物體，尤其血清型四及八，佔AIDS患者分枝桿菌分離株之68%。發現大量MAC(每公克組織多達1010個耐酸桿菌)，因此，受感染AIDS患者之預後不佳。
數種抗生素已經批准或正在進行臨床試驗，用於治療革蘭氏陽性細菌感染，諸如耐甲氧西林之金黃色葡萄球菌。抗生素之實例包括利奈唑胺(linezolid) (Zyvox™, Pfizer Inc., New York, NY)及特地唑胺(tedizolid) (Sivextro™, Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ)。特地唑胺用於治療由特定易感革蘭氏陽性細菌引起之急性細菌性皮膚及皮膚結構感染。利奈唑胺適用於治療由革蘭氏陽性微生物之易感菌株引起的數種感染，包括醫院內肺炎、複雜性皮膚及皮膚結構感染及社區獲得性肺炎。另外，其當前正在臨床試驗中針對多重耐藥性(MDR)及廣泛耐藥性(XDR)結核分枝桿菌(Mtb)之治療進行測試。Lee等人,
N. Engl. J. Med367: 1508-18 (2012)。儘管在治療此等疾病方面具有臨床功效，但長期使用利奈唑胺與不良事件相關，包括骨髓抑制(包括貧血及白血球減少症) (Hickey等人, Therapy 3(4):521-526 (2006)、神經病變及血清素症候群。假設此等不良事件與粒線體蛋白質合成之抑制相關。Flanagan等人,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy59(1):178-185 (2015)。
研發比經批准之抗生素更安全但至少同樣有效的新型抗生素將極大地有益於Mtb患者。
本發明係針對某些具有抗細菌活性之新穎二氫異㗁唑化合物。該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如治療細菌感染，例如分枝桿菌感染。更具體言之，本發明包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1、A及E係在下文中詳細地描述。
本發明亦關於一種用於治療個體之細菌感染，尤其結核分枝桿菌感染之醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
式(I)化合物(在本文中亦稱為「二氫異㗁唑化合物」)及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如抑制結核分支桿菌之生長及/或治療或預防患者之結核。在不受任何特定理論束縛之情況下，咸信本發明化合物用於治療結核病之用途可能引起比經批准之抗細菌化合物(諸如利奈唑胺)更少之骨髓抑制，因為其不與粒線體蛋白質合成之高度抑制相關。
本發明亦關於1)治療需要治療之個體之結核病的方法，其包含向該個體投與有效量之二氫異㗁唑化合物；及2)使用二氫異㗁唑化合物治療結核病。
本發明之實施例、子實施例及特徵有進一步描述或將自隨後描述、實例及隨附申請專利範圍顯而易見。
式I化合物之活體外測試顯示此類化合物在抑制結核分枝桿菌之生長方面具有極佳效能，但不與高度粒線體蛋白質合成抑制相關。因此，預期式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於治療結核分枝桿菌(Mtb)，但不會導致與批准用於治療革蘭氏陽性感染之利奈唑胺相關之副作用，諸如骨髓抑制。因此，該等化合物作為Mtb治療劑將具有優於利奈唑胺及類似物之顯著優勢。
式 (I) 化合物本文描述式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1為-CH
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2NR
2CON(R
2)
2、-CH
2NR
2CONR
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2SO
2R
3、- CON(R
2)
2、-C=NOR
3、-CH
2OR
4、-CH
2NR
2R
4、-CH
2R
6或-CH
2OC(O)N(R
2)
2；
R
2在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、4或5員雜環烷基或C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基、該4或5員雜環烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
6烷基、CN、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
4為H或5或6員雜環，該5或6員雜環視情況經R
5取代；
R
5為H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6烯基或C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
3-C
6烯基或該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
6為H、C
1-C
6烷基或5員雜環，其中該5員雜環視情況經至多兩個R
7取代；
R
7在每次出現時為H、鹵素、側氧基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基或C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經一至四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
E為6員芳基或5或6員雜芳基，該5或6員雜芳基含有1至3個獨立地選自由S、O及N組成之群的雜原子，其中該芳基及該雜芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2NH
2、-CH
2NHCOCH
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OH、-O-(C
1-C
6)烷基、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基；
A為視情況經至多四個R
8取代之雜環，或視情況經至多四個R
8取代之芳基；
R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3或N(CH
3)
2取代；及
R
9在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群。
更具體言之，本發明包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1為-CH
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2NR
2CON(R
2)
2、-CH
2NR
2CONR
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2SO
2R
3、-CON(R
2)
2、-C=NOR
3、-CH
2OR
4、-CH
2NR
2R
4或-CH
2R
6；
R
2在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、4員雜環烷基及C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基、4員雜環烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
4為H或5或6員雜環，該5或6員雜環視情況經R
5取代；
R
5係選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6烯基及C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
3-C
6烯基或該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2；
R
6為H、C
1-C
6烷基或5員雜環，其中該5員雜環視情況經至多兩個R
7取代；
R
7為H、鹵素、側氧基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基或C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經一至四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OCH
3、OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2；
E為6員芳基或5或6員雜芳基，該5或6員雜芳基含有1至3個獨立地選自由S、O及N組成之群的雜原子，其中該芳基及該雜芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2NH
2、-CH
2NHCOCH
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OH、-O-(C
1-C
6)烷基、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基；
A為視情況經至多四個R
8取代之雜環，或經至多四個R
8取代之芳基；
R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、-N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；及
R
9在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群。
在一個態樣中，本發明包括式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中A、E及R
1係如上文關於式(I)化合物所定義；其中該等化合物可適用於治療細菌感染，尤其分枝桿菌感染。
本發明之第一實施例(實施例E1)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經至多四個R
8取代之芳基；且其中所有其他變數係如最初所定義(亦即，如上文式I中所定義)。
在實施例E1之一子實施例中，A為6員芳基。在又其他子實施例中，A為8員、10員、12員或14員芳基。
第二實施例(實施例E2)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為雜環，其中環原子中之1至4者獨立地為O、N、SO
2、S或S(N)(O)且其餘環原子為碳原子，且所有其他變數係如上文所定義。在實施例E2之一子實施例中，A為雜芳基，其中環原子中之1至4者獨立地為O、N、SO
2、S或S(N)(O)且其餘環原子為碳原子，且所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E2之一子實施例中，A為含有一個雜原子之5員雜芳基。在另一子實施例中，A為含有兩個雜原子之5員雜芳基。在另一子實施例中，A為含有三個雜原子之5員雜芳基。在又另一子實施例中，A為含有四個雜原子之5員雜芳基。在另一子實施例中，A為含有一個雜原子之6員雜芳基。在另一子實施例中，A為含有兩個雜原子之6員雜芳基。在另一子實施例中，A為含有三個雜原子之6員雜芳基。在又另一子實施例中，A為含有四個雜原子之6員雜芳基。在又其他子實施例中，A為含有一至四個選自由O、N、SO
2、S或S(N)(O)組成之群的雜原子之7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員雜芳基。
第三實施例(實施例E3)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經至多四個R
8取代之單環飽和或部分不飽和環，其中環原子中之1至4者獨立地為O、N、SO
2、S或S(N)(O)且其餘環原子為碳原子，且所有其他變數係如上文所定義。在實施例E3之一子實施例中，A為視情況經至多四個R
8取代之單環雜環烷基，其中環原子中之1至4者獨立地為O、N、SO
2、S或S(N)(O)且其餘環原子為碳原子，且所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E3之一子實施例中，A為含有一個雜原子之5員單環飽和或部分不飽和環。在另一子實施例中，A為含有兩個雜原子之5員單環飽和或部分不飽和環。在另一子實施例中，A為含有三個雜原子之5員單環飽和或部分不飽和環。在又另一子實施例中，A為含有四個雜原子之5員單環飽和或部分不飽和環。在另一子實施例中，A為含有一個雜原子之6員單環飽和或部分不飽和環。在另一子實施例中，A為含有兩個雜原子之6員單環飽和或部分不飽和環。在另一子實施例中，A為含有三個雜原子之6員單環飽和或部分不飽和環。在又另一子實施例中，A為含有四個雜原子之6員單環飽和或部分不飽和環。
第四實施例(實施例E4)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為雙環飽和或部分不飽和環系統，視情況經至多四個R
8取代，其中環原子中之1至4者獨立地為O、N、SO
2、S或S(N)(O)且其餘環原子為碳原子，且所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E4之一子實施例中，A為含有一個雜原子之雙環飽和或部分不飽和環系統。在另一子實施例中，A為含有兩個雜原子之雙環飽和或部分不飽和環系統。在另一子實施例中，A為含有三個雜原子之雙環飽和或部分不飽和環系統。在又另一子實施例中，A為含有四個雜原子之雙環飽和或部分不飽和環系統。
在實施例E1至E4及實施例E1至E4之子實施例中，A視情況經至多四次出現之R
8取代。在實施例E1至E4及其之前的子實施例中，A係經四次出現之R
8取代，該等R
8係如最初所定義。在另一子實施例中，A係經三次出現之R
8取代。在另一子實施例中，A係經兩次出現之R
8取代。在再另一子實施例中，A係經單一出現之R
8取代。在實施例E1至E4之替代實施例中，A未經取代。在另一子實施例中，在A係經R
8取代之情況下，R
8包括氫。
第五實施例(實施例E5)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：
其中R
8表示至多四個視情況選用之取代基，其可相同或不同；且其中R
8及所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E5之子實施例中，A係選自由以下組成之群：
其中R
8表示至多四個視情況選用之取代基，其可相同或不同；且其中R
8及所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E5之子實施例中，A係經四次出現之R
8取代。在另一子實施例中，A係經三次出現之R
8取代。在另一子實施例中，A係經兩次出現之R
8取代。在再另一子實施例中，A係經單一出現之R
8取代。在實施例E5之一替代性子實施例中，A未經取代。
第六實施例(實施例E6)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：
；
R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
10係選自由以下組成之群：H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基及該C
3-C
6環烷基視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2；
R
11係選自由以下組成之群：H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基、-COR
9、-COOR
9、-CON(R
9)
2及-SO
2R
9；
R
12在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、4員雜環及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、4員雜環及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
13係選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；及
W係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO
2及S(=O)(=NH)；及
其中---表示雙鍵或單鍵，
其中所有其他變數係如上文所定義。
在實施例E1至E6及實施例E1至E6之子實施例中，R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=CH
2)C
1-C
6烷基、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代。
在實施例E1至E6及實施例E1至E6之子實施例中，R
8在每次出現時表示至多四個視情況選用之環碳取代基，其中R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2、(=N)R
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代
在實施例E1至E6之一特定子實施例中，一或多次出現之R
8係選自由以下組成之群：-OH、-CN、-CH
3、-CH
2NH
2、-CONH
2、C(CH
3)
2OH、-COOC(CH
3)
2CH
3、-SCH
3、-OCH
3、-Cl、-F、-CHF
2、=O、-環丙基、NO
2、-NHSO
2CH
3、-SO
2N(CH
3)
2、-S(=O)(=NH)CH
3、-SO
2CH
3、-SOCH
3及-SO
2NH
2。
在實施例E1至E6之另一特定子實施例中，一或多次出現之R
8係選自由以下組成之群：氟、甲基、
。
在實施例E1至E6之一特定子實施例中，一或多次出現之R
8係選自由以下組成之群：氟、甲基、CN、SO
2CH
3、
。
第七實施例(實施例E7)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者所定義，E為6員芳基，其中該芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2NH
2、-CH
2NHCOCH
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OH、-O-(C
1-C
6)烷基、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基，且所有其他變數係如上文所定義。
第八實施例(實施例E8)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E為含有一至三個獨立地選自由S、O及N組成之群的雜原子的5員雜芳基，其中該雜芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2NH
2、-CH
2NHCOCH
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OH、-O-(C
1-C
6)烷基、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基，且所有其他變數係如上文所定義。
第九實施例(實施例E9)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者所定義，E為含有一至三個獨立地選自由S、O及N組成之群的雜原子的6員雜芳基，其中該6員雜芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF
3、-CHF
2、-CH
2NH
2、-CH
2NHCOCH
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OH、-O-(C
1-C
6)烷基、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基，且所有其他變數係如上文所定義。
第十實施例(實施例E10)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E為經一或兩個氟取代之苯基。在一子實施例中，E為：
；且全部其他變數係如上文所定義。
在一子實施例中，E為：
；且全部其他變數係如上文所定義。
第十一實施例(實施例E11)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E為：
；且全部其他變數係如上文所定義。
第十二實施例(實施例E12)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者所定義，E為：
；且全部其他變數係如初始所定義。
第十三實施例(實施例E13)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1係選自由以下組成之群：-CH
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2NR
2CON(R
2)
2、-CH
2NR
2CONR
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2SO
2R
3、- CON(R
2)
2、-C=NOR
3、-CH
2OR
4、-CH
2NR
2R
4、-CH
2R
6及-CH
2OC(O)N(R
2)
2。在一子實施例中，R
1係選自由以下組成之群：-CH
2N(R
2)
2、-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2NR
2CON(R
2)
2、-CH
2NR
2CONR
2N(R
2)
2、-CH
2NSO
2R
3、- CON(R
2)
2、-C=NOR
3、-CH
2OR
4、-CH
2NR
2R
4及- CH
2R
6。
第十四實施例(實施例E14)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2OR
4、-CH
2OC(O)N(R
2)
2或-CH
2R
6。在一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COR
3、-CH
2NR
2COOR
3、-CH
2OR
4或-CH
2R
6。
在實施例E14之一子實施例中，之R
6在一次出現時為三唑。
在實施例E14之一另一子實施例中，R
2在一次出現時為H且R
3在一次出現時為甲基。
在實施例E14之又另一子實施例中，R
4在一次出現時為H。
在另一子實施例中，其中R
1為-CH
2NR
2COR
3、-CH
2OR
4、-CH
2NR
2SO
2R
3、CH
2NR
2COOR
3、-CH
2OC(O)N(R
2)
2或-CH
2R
6；及
R
2為H；
R
3為甲基、乙基、雙環[1.1.1]戊烷或環丙基，其中該環丙基係經甲基取代；
R
4為H；及
R
6為：
。
第十五實施例(實施例E15)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2R
6。
第十六實施例(實施例E16)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2OR
4。
第十七實施例(實施例E17)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NR
2COR
3。
在實施例E17之一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOR
3。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2CO(C
1-C
6烷基)。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COCH
3。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOCH
3。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2CO(C
3-C
6環烷基)。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2CO環丙基。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NHCO環丙基。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2CO(雙環[1.1.1]戊烷)。
在另一子實施例中，R
1為-CH
2NHCO(雙環[1.1.1]戊烷)。
第十八實施例(實施例E18)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NR
2COOR
3。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOOR
3。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COOCH
3。
在實施例E18之另一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOOCH
3。
在實施例E18之另一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOOCH
2CH
3。
在實施例E18之另一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COO(C
1-C
6烷基)。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COO(C
3-C
6環烷基)。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NR
2COO(環丙基)。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOO(環丙基)。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2NHCOO(環丙基)。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2OC(O)N(R
2)
2。
在實施例E18之一子實施例中，R
1為-CH
2OC(O)NH
2。
第十九實施例(實施例E19)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2R
6。
第二十實施例(實施例E20)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NR
2COOR
3。
在實施例E20之子實施例中，R
2在一次出現時為H且R
3在一次出現時為C
1-C
6烷基，其中該C
1-C
6烷基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2。
在實施例E20之另一子實施例中，R
2在一次出現時為H且R
2在一次出現時為C
1-C
6烷基。
在實施例E20之又另一子實施例中，R
2在一次出現時為H且R
2在一次出現時為C
3-C
6環烷基，其中該C
3-C
6環烷基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2。
第二十一實施例(實施例E21)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-C=NOR
3。
在實施例E16、E17、E18及E21之子實施例中，R
3為H。
在實施例E16、E17、E18及E21之子實施例中，R
3為C
1-C
6烷基，其中該C
1-C
6烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2。
在實施例E16、E17、E18及E21之子實施例中，R
3為C
2-C
6烯基，其中該C
2-C
6烯基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2。
在實施例E16、E17、E18及E21之子實施例中，R
3為C
3-C
6環烷基，其中該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2。
第二十二實施例(實施例E22)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2OR
4。
第二十三實施例(實施例E23)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NR
2R
4.
在實施例E22及E23之子實施例中，R
4為視情況經R
5取代之5員雜環。
在實施例E22及E23之子實施例中，R
4為視情況經R
5取代之6員雜環。
在實施例E22及E23之子實施例中，R
4為H。
在實施例E16、E19及E23之子實施例中，R
2為H。
在實施例E16、E19及E23之其他子實施例中，R
2為C
1-C
6烷基，其中該C
1-C
6烷基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2。
在實施例E16、E19及E23之其他子實施例中，R
2為C
2-C
6烯基，其中該C
2-C
6烯基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2。
在實施例E16、E19及E23之替代子實施例中，R
2為C
3-C
6環烷基，其中該C
3-C
6環烷基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2。
第二十四實施例(實施例E24)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為- CH
2R
6。
在實施例E24之子實施例中，R
6為H。
在實施例E24之子實施例中，R
6為C
1-C
6烷基。
在實施例E24之子實施例中，R
6為5員雜環，其中該5員雜環未經取代或經一或兩個R
7取代。
第二十五實施例(實施例E25)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2OH。
第二十六實施例(實施例E26)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NHC(O)CH
3。
第二十七實施例(實施例E27)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NHC(O)-環丙基。
第二十八實施例(實施例E28)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NHCOOCH
3。
第二十九實施例(實施例E29)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為-CH
2NHCOCH
2NH
2。
第三十實施例(實施例E30)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為CH
2NHCOCHCH
2CH
3。
第三十一實施例(實施例E31)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為CH
2NHC(O)NHN(CH
3)
2。
第三十二實施例(實施例E32)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十三實施例(實施例E33)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E13中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十四實施例(實施例E34)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E13中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十五實施例(實施例E35)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E13中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十六實施例(實施例E36)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E13中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十七實施例(實施例E37)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如上文或實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係如實施例E7至E13中之任一者中所定義，且R
1為：
。
第三十八實施例(實施例E38)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係實施例E7至E12中之任一者中所定義，R
1為-CH
2OR
4或-CH
2NR
2R
4；R
2為H；且R
4係選自由以下組成之群：
。
第三十九實施例(實施例E39)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如實施例E1至E6中之任一者中所定義，E係實施例E7至E12中之任一者中所定義，R
1為CH
2R
6且R
6係選自由以下組成之群：
第四十實施例(實施例E40)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為：
；
其中R
8表示至多四個視情況選用之環碳取代基，其可相同或不同，E係實施例E7至E12中之任一者中所定義，且R
1係實施例E13至E37中之任一者中所定義。
第四十一實施例(實施例E41)為一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E係如實施例E7至E12中之任一者中所定義，R
1係實施例E13至E37中之任一者中所定義，A為：
；
其中：
R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
10係選自由以下組成之群：H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基及該C
3-C
6環烷基視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2；
R
11係選自由以下組成之群：H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基、-COR
9、-COOR
9、-CON(R
9)
2及-SO
2R
9；
R
12在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、4員雜環及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、4員雜環及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
13係選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；及
W係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO
2及S(=O)(=NH)；及
其中---表示雙鍵或單鍵且其中所有其他變數係如上文所定義。
第四十二實施例(實施例E42)為一種具有下式之式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1為-CH
2NHCOOCH
3、-CH
2NHC(O)CH
3、-CH
2NHC(O)-C
3-C
6環烷基、CH
2OH或CH
2R
6；A係如實施例E1至E6中之任一者中所定義；且R
6係如上文所定義。
第四十三實施例(實施例E43)為一種具有下式之式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1為-CH
2NHCOOCH
3、-CH
2NHC(O)CH
3、-CH
2NHC(O)-C
3-C
6環烷基、CH
2OH或CH
2R
6；A係如實施例E1至E6中之任一者中所定義；且R
6係如上文所定義。
在實施例E42及E43之子實施例中，R
1為-CH
2NHCOOCH
3。
在實施例E42及E43之額外子實施例中，A為：
，其中R
8表示至多四個視情況選用之環碳取代基，其可相同或不同。
在實施例E42及E43之額外子實施例中，A為：
，其中R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-SO
2R
3，其中該C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基及F取代；及
R
3為4員雜環烷基，其中該4員雜環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由C
1-C
6烷基組成之群。
在另外的子實施例中，A為：
其中R
8表示至多四個視情況存在之環碳取代基，其中R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
2在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、4或5員雜環烷基及C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基、4或5員雜環烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
6烷基、CN、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；及
R
9在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群。
在另外的子實施例中，A為：
，
其中R
8表示至多四個視情況存在之環碳取代基，其中R
8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF
3、-OCHF
2、-OR
3、=O、-CN、-NO
2、-SR
3、-SF
5、-SCF
3、-SOR
3、-SO
2R
3、-S(=O)(=N)R
2、- N(R
2)
2、-NR
2COR
3、-SO
2N(R
2)
2、-NR
2SO
2R
3、-COOH、-COR
9、- COOR
3、- CON(R
2)
2、(=N)R
2及-C(R
9)
2N(R
2)
2，其中該C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH
3、-OH、=O、NH
2、NHCH
3及N(CH
3)
2取代；
R
2在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基及C
3-C
6環烷基組成之群，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；
R
3為H、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、4或5員雜環烷基及C
3-C
6環烷基，其中該C
1-C
6烷基、該C
2-C
6烯基、4或5員雜環烷基及該C
3-C
6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C
1-C
6烷基、鹵基C
1-C
6烷基、CN、-OCH
3、-OH、-NH
2、-NHCH
3及-N(CH
3)
2；及
R
9在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基及C
3-C
6環烷基組成之群。
本文所揭示之具體實施例包括具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
本文所揭示之具體實施例包括具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
本文所揭示之具體實施例包括具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
。
關於式I化合物之不同實施例之提及具體包括式I之不同實施例，諸如式IA及式IB、式IA及式IB之子實施例、本文所提供之其他實施例及本文所述之個別化合物。
本發明之其他實施例包括如下：
(a) 一種醫藥組合物，其包含有效量之如本文所定義之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
(b) (a)之醫藥組合物，其進一步包含第二化合物，其中第二化合物為抗生素。
(c) (b)之醫藥組合物，其中第二化合物係選自由以下組成之群：乙胺丁醇(ethambutol)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、異菸肼、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、康黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷麴黴素(capreomycin)、鏈黴素(streptomycin)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、丙硫異菸醯胺(prothionamide)、環絲胺酸(cycloserine)、特立齊酮(terididone)、對胺基水楊酸、氯法齊明(clofazimine)、克拉黴素(clarithromycin)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate)、硫乙醯唑(thiacetazone)、美羅培南-克拉維酸(meropenem-clavulanate)及硫利達井(thioridazine)。
(d) 一種醫藥組合物，其包含(i)式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)第二化合物，其中第二化合物為抗生素，其中式I、IA或IB化合物及第二化合物各自以使得組合有效治療或預防細菌感染之量採用。
(e) (d)之組合，其中第二化合物係選自由以下組成之群：乙胺丁醇、吡𠯤甲醯胺、異菸肼、左旋氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、康黴素、阿米卡星、卷麴黴素、鏈黴素、乙硫異菸醯胺、丙硫異菸醯胺、環絲胺酸、特立齊酮、對胺基水楊酸、氯法齊明、克拉黴素、阿莫西林-克拉維酸、硫乙醯唑、美羅培南-克拉維酸及硫利達井。
(f) 一種用於治療個體之細菌感染的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
(g) 一種用於預防及/或治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
(h) 一種用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之組合物。
(i) 如(f)、(g)或(h)中所闡述之治療細菌感染之方法，其中該細菌感染係由於結核分枝桿菌引起。
(j) 一種用於預防及/或治療分枝桿菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之組合物，該組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
(k) 如(j)中所闡述之治療分枝桿菌感染之方法，其中該分枝桿菌感染係由於結核分枝桿菌引起。
(l) 如(j)中所闡述之治療分枝桿菌感染之方法，其中該組合物為(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之組合物。
本發明亦包括式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(i)用於醫療或治療細菌感染，尤其分枝桿菌感染，(ii)作為藥物用於醫療或治療細菌感染，尤其分枝桿菌感染，或(iii)用於製備(或製造)用於醫療或治療細菌感染，尤其分枝桿菌感染之藥物。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種第二治療劑組合使用，該一或多種第二治療劑包括乙胺丁醇、吡𠯤甲醯胺、異菸肼、左旋氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、康黴素、阿米卡星、卷麴黴素、鏈黴素、乙硫異菸醯胺、丙硫異菸醯胺、環絲胺酸、特立齊酮、對胺基水楊酸、氯法齊明、克拉黴素、阿莫西林-克拉維酸、硫乙醯唑、美羅培南-克拉維酸及硫利達井。
本發明之額外實施例包括上文(a)-(l)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法以及前一段落中所闡述之用途，其中所採用之本發明化合物為上述實施例、子實施例、類別或子類別中之一者的化合物。在此等實施例中，該化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式使用。
在上文所提供之化合物及鹽之實施例中，應理解各實施例可與一或多種其他實施例組合，達到此類組合提供穩定化合物或鹽且與實施例之描述相符的程度。應進一步理解，上文(a)至(l)提供之組合物及方法之實施例應理解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之組合產生之此類實施例。
本發明之額外實施例包括前述段落中所闡述之醫藥組合物、組合、方法及用途中之每一者，其中所採用之本發明化合物或其鹽為實質上純的。關於包含式I、IA或IB化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種賦形劑的醫藥組合物，應理解術語「實質上純」係關於式I、IA或IB化合物或其鹽本身；亦即組合物中活性成分之純度。
定義及縮寫本文所用之術語具有其普通含義，且此類術語之含義在其每次出現時均為獨立的。儘管如此，除非另有說明，否則以下定義適用於整個本說明書及申請專利範圍。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述同一結構。若使用化學結構與化學名稱提及化合物且結構與名稱存在分歧，則以結構為凖。除非另外指明，否則無論術語是否單獨或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
除非另外指明，否則如本文及本發明通篇所使用之以下術語將理解為具有以下含義：
除非碳鏈另外定義，否則「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。除非碳鏈另外定義，否則諸如烷氧基及烷醯基之具有前綴「烷(alk)」之其他基團亦可為直鏈或分支鏈或其組合。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基及三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及其類似基團。
除非另外定義，否則「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈或其組合的碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似烯基。
「抗生素」係指降低微生物之活力或抑制微生物之生長或增殖的化合物或組合物。片語「抑制生長或增殖」意謂使世代時間(亦即，細菌細胞分裂或種群加倍所需之時間)增加至少約2倍。較佳抗生素為可使世代時間增加至少約10倍或更多(例如至少約100倍或甚至無限，如同全部細胞死亡)之抗生素。如本發明中所用，抗生素進一步旨在包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。
在修飾物質或組合物之數量(例如kg、L或當量)，或物理性質之值，或表徵製程步驟之參數的值(例如進行製程步驟之溫度)或其類似物時，「約」係指可能發生的數值量的變化，例如經由物質或組合物之製備、表徵及/或使用中涉及之典型量測、處理及取樣程序；經由此等程序中之無意誤差；經由用於製備或使用組合物或進行程序之成分的製造、來源或純度差異；及其類似物。在某些實施例中，「約」可意指適當單位之±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0之變化。在某些實施例中，「約」可意指±1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%之變化。
「芳族環系統」意謂含有5-14個環原子的單環、雙環或三環芳族環或環系統，其中至少一個環為芳族環。如本文所用，芳族環系統涵蓋芳基及雜芳基。該術語可用於描述與芳基稠合之碳環。舉例而言，5至7員環烷基可經由兩個相鄰環原子稠合至含有1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至6員雜芳基。在另一實例中，雜單環係經由兩個環原子稠合至苯基或含有1、2或3個選自由N、O及S組成之群的雜原子的5至6員雜芳基。
「芳基」意謂含有5-14個碳原子的單環、雙環或三環碳環芳族環或環系統，其中至少一個環為芳族環。芳基之實例包括苯基及萘基。
「環烷基」意謂具有指定數目碳原子之飽和單環、雙環或橋接碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似者。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指包含3至11個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S或N，且其餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳或環氮原子(若存在)接合。在一個實施例中，雜環烷基為單環的且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環的且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為雙環的且具有約7至約11個環原子。在又另一實施例中，雜環烷基為單環的且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環的。在另一實施例中，雜環烷基為雙環的。環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可以諸如-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似者之保護形式存在；該等經保護之雜環烷基視為本發明之部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋稠合至芳基(例如苯)或雜芳基環之如上文所定義之雜環烷基。雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子(若存在)可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二㗁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽代環戊烷、矽代吡咯啶及其類似者及其所有異構體。
如本文所用，例如在R
1之定義中，「-CH
2NR
2COR
3」意謂「-CH
2NR
2C=OR
3」。
「耐藥性」結合分枝桿菌，意謂不再對至少一種先前有效的藥物敏感的分枝桿菌；其已發展出抵禦至少一種先前有效藥物之抗生素攻擊的能力。耐藥性菌株可將該抵禦能力傳遞給其後代。該耐受性可歸因於細菌細胞中之隨機基因突變，其改變對單一藥物或對不同藥物之敏感性。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。是
如本文所用，「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N、SO
2或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環的且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環的。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子接合，且雜芳基之任何氮原子可視情況氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環之如上文所定義之雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡𠯤基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括經N取代之吡啶酮)、異㗁唑基、異噻唑基、㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、喹喏啉基、呔𠯤基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三𠯤基、苯并噻唑基及其類似者以及其所有異構形式。在本發明之另一實施例中，雜芳基為吡啶。雙環環之實例包括：
。
「雜環」意謂含有5至10個原子且含有至少一個選自由N、S、SO
2及O組成之群的環雜原子的單環或雙環飽和、部分不飽和、不飽和或芳環系統。在所選實施例中，環系統含有1至4個選自由N、S、SO
2及O組成之群的雜原子。當雜環含有兩個環時，環可為稠合、橋接或螺環。雜環包括雜芳基及雜環烷基。
「側氧基」意謂經雙鍵連接至另一原子之氧原子且可表示為「=O」。
「結核病」包含通常與包含結核分枝桿菌複合體之分枝桿菌物種引起之感染相關的疾病狀態。術語「結核病」亦與除結核分枝桿菌(MOTT)以外之分枝桿菌引起之分枝桿菌感染相關。其他分枝桿菌物種包括鳥-胞內分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌(
M. kansarii)、偶發分枝桿菌(
M. fortuitum)、龜分枝桿菌(
M. chelonae)、麻風分枝桿菌、非洲分枝桿菌(
M. africanum)、田鼠分枝桿菌(
M. microti)、鳥分枝桿菌副結核亞種(
M. avium paratuberculosis)、胞內分枝桿菌(
M. intracellulare)、瘰鬁分枝桿菌(
M. scrofulaceum)、蟾蜍分枝桿菌(
M. xenopi)、海洋分枝桿菌(
M. marinum)及潰瘍分枝桿菌(
M. ulcerans)。
本發明之另一實施例為如最初所定義或如前述實施例、子實施例、態樣、類別或子類別中之任一者中所定義的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或其鹽呈實質上純的形式。如本文所用，「實質上純」意謂適合地至少約60重量%，通常至少約70重量%，較佳至少約80重量%，更佳至少約90重量%(例如約90重量%至約99重量%)，甚至更佳至少約95重量%(例如約95重量%至約99重量%，或約98重量%至100重量%)，且最佳至少約99重量%(例如100重量%)之含有式I、IA或IB化合物或式I、IA或IB鹽之產物(例如自得到該化合物或鹽之反應混合物分離之產物)由該化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度水準可使用諸如薄層層析、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜分析之標準分析方法來測定。若採用超過一種分析方法且該等方法在測定的純度水準方面存在實驗上之顯著差異，則以提供最高純度水準之方法為凖。100%純度之化合物或鹽為如藉由標準分析方法所測定不含可偵測雜質的化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中心且可以立體異構體混合物形式存在之本發明化合物，實質上純的化合物可為實質上純的立體異構體混合物或實質上純的個別非對映異構體或對映異構體。
本發明涵蓋式I、式IA及式IB化合物的全部立體異構形式。除非指明特定立體化學，否則本發明意圖涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。式I、式IA及式IB化合物中存在之不對稱性中心可全部彼此獨立地具有(R)組態或(S)組態。當至對掌性碳之鍵在本發明之結構式中描繪為直線時，應理解對掌性碳的(R)及(S)組態以及因此對映異構體及其混合物涵蓋於該化學式內。類似地，當不使用對掌性碳之對掌性標示列舉化合物名稱時，應理解對掌性碳之(R)及(S)組態及因此個別對映異構體及其混合物涵蓋於該名稱內。在獲得特定立體異構體或混合物之實例中可鑑別此類立體異構體或其混合物之產生，但不以任何方式限制全部立體異構體及其混合物使其不包括於本發明範圍內。
本發明包括全部可能對映異構體及非對映異構體及兩種或更多種立體異構體的全部比率之混合物，例如對映異構體及/或非對映異構體之混合物。因此，對映異構體為本發明之主題，其呈左旋及右旋對映體之對映異構性純形式，呈外消旋體形式及呈兩種對映異構體之所有比率之混合物形式。在順/反異構的情形中，本發明包括順形式及反形式兩者以及此等形式的全部比率之混合物。需要時，可藉由慣用方法(例如藉由層析法或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學性均勻的起始物質合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。視情況，可在分離立體異構體之前進行衍生作用。可在式I、式IA或式IB化合物合成期間在中間步驟進行立體異構體混合物之分離，或可對最終外消旋產物進行分離。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學(必要時)使用含有已知組態之立體對稱中心之試劑加以測定。當本發明化合物能夠互變異構化時，所有個別互變異構體以及其混合物均包括於本發明之範疇內。除非指明此類外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體的具體異構體、鹽、溶劑合物(包括水合物)或溶合鹽，否則本發明包括全部此類異構體，以及此類外消旋體、對映異構體、非對映異構體及互變異構體以及其混合物的鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶合鹽。
當任何變數(例如R
1、R
a等)在任何組分或在式I中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其他每次出現時的定義無關。此外，取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才為容許的。取代基變數中跨越鍵之彎曲線表示連接點。
在本發明全文中使用的標準命名法中，指定側鏈之末端部分在最後描述，前面冠以至連接點之相鄰官能基。
在選擇本發明化合物中，一般熟習此項技術者將認識到，遵照熟知的化學結構連接性及穩定性原理可選擇多個取代基，亦即R
1、R
2等。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫係經選自所示基團者置換，其限制條件為在現有情況下不超出指定原子之正常原子價，且取代產生穩定化合物。應認為術語經取代包括所指定取代基之多種取代度。在揭示或主張多種取代基部分時，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或更多個)取代基可相同或不同。
「穩定的化合物」或「穩定的結構」意謂足夠穩固而能經受自反應混合物分離至適用純度，且其結構及特性保持或可在足以允許將化合物用於本文所述之目的(例如向個體治療性投與)的一定時段內基本上保持不變的化合物。本發明之化合物限於式I所涵蓋之穩定化合物。
當基團，例如C
1-C
8烷基被指示為經取代時，此類取代亦可在此類基團為較大取代基之一部分時發生，例如-C
1-C
6烷基-C
3-C
7環烷基及-C
1-C
8烷基-芳基。
在式I、IA或IB化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或者一或多個原子可人工增濃原子序數相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素。本發明意欲包括式I、IA或IB化合物之所有適合的同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(
1H)及氘(
2H或D)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。氘之富集可提供某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或降低劑量需求，或可提供可用作表徵生物樣品之標準物的化合物。式I、IA或IB內之同位素富集化合物無需過度實驗即可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文實例中所述之方法類似的方法，使用適當同位素富集試劑及/或中間物來製備。
除非在特定情形下明確地相反陳述，否則本文所述之各種環狀環及環系統中之任一者可在任何環原子(亦即任何碳原子或任何雜原子)處連接至化合物之其餘部分，其限制條件為產生穩定化合物。
除非明確地作相反陳述，否則本文所引用之全部範圍均為包括性的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜芳環意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解本文所引用之任何範圍的範疇內包括彼範圍內之全部子範圍。因此，例如，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環欲包括以下作為其態樣：含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子或4個雜原子之雜環。類似地，當C
1-C
6與鏈(例如烷基鏈)一起使用時，意謂該鏈可含有1、2、3、4、5或6個碳原子。其亦包括其中所含之所有範圍，包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
3-6、C
4-6、C
5-6及所有其他可能組合。
亦應注意，本文之正文、流程、實例及表格中之具有不飽和價數的任何碳以及雜原子均假設具有足夠數目之氫原子以滿足價數。
除非另外指明，否則當任何取代基或變數(例如烷基、R
8、R
11等)在任何組分或在式(I)中出現超過一次時，其在每次出現時之定義與其他每次出現時的定義無關。
術語「化合物」係指游離化合物，及在其穩定之情況下，其任何水合物或溶劑合物。水合物為與水複合之化合物，且溶劑合物為與有機溶劑複合之化合物。
如上文所指出，本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式採用。應理解，如本文所用，本發明化合物亦可包括醫藥學上可接受之鹽，以及當其用作游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前體或在其他合成操作中使用時，不屬於醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之效用且不在生物學或其他方面不合意(例如對其接受者既無毒性亦無其他有害性)的鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」內所涵蓋之鹼性化合物之鹽係指本發明化合物之無毒鹽，其一般藉由使游離鹼與適合有機或無機酸反應來製備。本發明之鹼性化合物的代表性鹽包括但不限於以下：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二乙基乙酸鹽、二葡糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇醯胺基苯胂酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異菸酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、甲磺酸鹽、黏酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、庚二酸鹽、苯基丙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、三氟乙酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。此外，在本發明化合物攜帶酸性部分時，其適合的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、環胺、二環己基胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。此外，包括的鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
此等鹽可藉由已知方法獲得，例如藉由將本發明化合物與當量的含有所需酸、鹼或其類似物之溶液混合，且隨後藉由過濾鹽或蒸餾掉溶劑來收集所需鹽。本發明化合物及其鹽可與諸如水、乙醇或丙三醇之溶劑形成溶劑合物。根據側鏈之取代基的類型，本發明化合物可同時形成酸加成鹽及與鹼之鹽。
本發明化合物亦可以前藥形式採用。例如，-COOH中之氫經任何以下基團置換：C
1-6烷基、C
3-6環烷基、-C
1-6烷基-C
3-6環烷基、C
3-7環雜烷基、-C
1-6烷基-C
3-7環雜烷基、芳基、-C
1-10烷基-芳基、雜芳基及-C
1-10烷基-雜芳基。任何C
1-6烷基、C
3-6環烷基或C
3-7環雜烷基亦可經取代。任何芳基或雜芳基亦可如所指示經取代。
如上文所闡述，本發明包括醫藥組合物，其包含本發明之式I、IA或IB化合物、視情況存在之一或多種其他活性組分及醫藥學上可接受之載劑。載劑之特徵將視投與途徑而定。「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成分必須彼此相容，不會干擾活性成分之有效性，且對其接受者無害(例如無毒性)。因此，除抑制劑以外，根據本發明之組合物可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知之其他材料。
亦如上文所闡述，本發明包括一種用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「個體」(或者，「患者」)係指已成為治療、觀察或實驗對象之動物，較佳哺乳動物，最佳人類。關於式I、IA或IB化合物之術語「投與(administration)」及其變化形式(例如「投與(administering)」化合物)意謂向需要治療之個體提供該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當化合物或其鹽與一或多種其他活性劑組合提供時，「投與」及其變化形式各自理解為包括在同一時間或在不同時間提供化合物或其鹽及其他藥劑。當同時投與組合之藥劑時，其可在單一組合物中一起投與或其可分開投與。應理解，活性劑之「組合」可為含有所有活性劑之單個組合物或各自含有一或多種活性劑之多個組合物。在兩種活性劑之情況下，組合可為包含兩種試劑之單個組合物或各自包含一種試劑之兩個獨立組合物；在三種活性劑之情況下，組合可為包含全部三種試劑之單個組合物、各自包含一種試劑之三個獨立組合物或兩個組合物，其中一個包含兩種試劑且另一個包含第三試劑；等等。
本發明之組合物及組合以有效量適合地投與。如本文所用，關於化合物之術語「有效量」意謂足以引起殺菌或抑菌作用之活性化合物的量。在一個實施例中，有效量為「治療有效量」，意謂可克服細菌耐藥性且足以抑制細菌複製及/或導致細菌殺死之活性化合物的量。當活性化合物(亦即活性成分)以鹽形式投與時，提及活性成分之量係指化合物之游離酸或游離鹼形式。
本發明組合物之投與適合地為非經腸、經口、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內、眼內或直腸內，其中組合物使用此項技術中熟知之調配方法進行適當調配以藉由所選途徑投與，包括例如Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006中之第39章、第41章、第42章、第44章及第45章中所述的用於製備及投與調配物之方法。在一個實施例中，本發明化合物在醫院環境中靜脈內投與。在另一個實施例中，投與為以錠劑或膠囊或其類似物形式經口投與。本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽的劑量可在廣泛界限內變化且在各特定情況下，自然應針對個別病況及欲控制之病原體進行調整。一般而言，對於治療細菌感染之用途，日劑量可在0.005 mg/kg至100 mg/kg、0.01 mg/kg至10 mg/kg、0.05 mg/kg至5 mg/kg、0.05 mg/kg至1 mg/kg之間。
在一些實施例中，本發明化合物係以用於經口、靜脈內、肌肉內、經鼻或局部投與之醫藥調配物形式提供。因此，在一些實施例中，調配物可以諸如但不限於錠劑、膠囊、液體(溶液或懸浮液)、栓劑、軟膏、乳膏或氣溶膠之劑型製備。在一些實施例中，當前所揭示之主題提供此類化合物及/或調配物，其已凍乾且可復原形成醫藥學上可接受之調配物，以例如藉由靜脈內或肌肉內注射投與。
本發明化合物之靜脈內投與可藉由用可接受之溶劑復原化合物之粉末形式來進行。適合之溶劑包括例如生理食鹽水溶液(例如0.9%氯化鈉注射液)及無菌水(例如無菌注射用水、具有對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯之抑菌注射用水或具有0.9%苯甲醇之抑菌注射用水)。化合物之粉末形式可藉由對化合物進行γ照射或藉由凍乾化合物溶液來獲得，之後粉末可在室溫或低於室溫下儲存(例如在密封小瓶中)直至其復原。復原IV溶液中之化合物之濃度可例如在約0.1 mg/mL至約20 mg/mL範圍內。
當前所揭示之主題的方法可用於治療此等病況，因為該等方法抑制病況之發作、增長或擴散，引起病況消退，治癒病況，或以其他方式改善罹患病況或處於罹患病況之風險下之個體的總體健康狀況。因此，根據當前所揭示之主題，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及其文法變化形式以及片語「治療方法」意欲涵蓋任何所需的治療性干預，包括但不限於用於治療個體之現有感染的方法，及用於預防(亦即防止)諸如已暴露於如本文所揭示之微生物或預期會暴露於如本文所揭示之微生物之個體感染的方法。
可藉由本發明化合物治療之感染可由多種微生物引起，包括真菌、藻類、原蟲、細菌及病毒。在一些實施例中，感染為細菌感染。可藉由本發明之方法治療之例示性微生物感染包括但不限於由以下中之一或多者引起的感染：金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(
Enterococcus faecalis)、炭疽芽孢桿菌(
Bacillus anthracis)、鏈球菌屬(
Streptococcus)物種(例如化膿性鏈球菌(
Streptococcus pyogenes)及肺炎鏈球菌(
Streptococcus pneumoniae))、大腸桿菌(
Escherichia coli)、綠膿桿菌(
Pseudomonas aeruginosa)、洋蔥伯克氏菌(
Burkholderia cepacia)、變形桿菌屬(
Proteus)物種(例如奇異變形桿菌(
Proteus mirabilis)及普通變形桿菌(
Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯氏桿菌(
Klebsiella pneumoniae)、鮑氏不動桿菌(
Acinetobacter baumannii)、嗜麥芽窄食單胞菌(
Strenotrophomonas maltophillia)、結核分枝桿菌、牛分枝桿菌(
Mycobacterium bovis)、結核病複合體之其他分枝桿菌及非結核分枝桿菌，包括潰瘍分枝桿菌。
在某些實施例中，感染為革蘭氏陽性細菌之感染。在一些實施例中，感染係選自分枝桿菌感染、炭疽芽孢桿菌感染、糞腸球菌感染及肺炎鏈球菌感染。
在一些實施例中，預防性投與式I、IA或IB化合物以預防或降低以下中之一者之發病率：(a)處於感染風險下之個體的結核分枝桿菌感染；(b)結核分枝桿菌感染復發；及(c)其組合。在一些實施例中，投與式I、IA或IB化合物以治療現有結核分枝桿菌感染。在一些實施例中，投與式I、IA或IB化合物以治療結核分枝桿菌之多重耐藥性菌株(亦即對兩種或更多種先前已知之抗結核藥物，諸如異菸肼、乙胺丁醇、利福平、康黴素、卷麴黴素、利奈唑胺及鏈黴素具有耐受性之菌株)之感染。在一些實施例中，式(I)化合物對結核分枝桿菌之最低抑制濃度(MIC)為25 μg/mL或更低。在一些實施例中，投與式I、IA或IB化合物以治療結核分枝桿菌之多重耐藥性菌株之感染。
因此，當前所揭示之主題的方法可用於治療結核病，因為該等方法抑制TB感染之發作、增長或擴散，引起TB感染之消退，治癒TB感染，或以其他方式改善罹患結核病或處於結核病風險下之個體的總體健康狀況。
罹患結核分枝桿菌或其他結核相關感染之個體可經由多種技術來確定，例如痰塗片、胸部X射線、結核菌素皮膚測試(亦即Mantoux測試或PPD測試)及/或其他臨床症狀之存在(例如胸痛、咳血、發熱、盜汗、食慾不振、疲勞等)。必要時，細菌RNA、DNA或蛋白質可自咸信罹患TB之個體分離且經由此項技術中已知的方法進行分析，且與細菌RNA、DNA或蛋白質之已知核酸或胺基酸序列進行比較。
在一些實施例中，式I、IA或IB化合物對結核分枝桿菌之最低抑制濃度(MIC)為25 μg/mL或更低。MIC可經由此項技術中已知的方法測定，如Hurdle等人, 2008,
J. Antimicrob. Chemother.62:1037-1045中所述。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包含向個體投與額外治療化合物。在一些實施例中，本發明化合物在一或多種額外治療化合物之前、之後或同時向個體投與。在一些實施例中，額外治療化合物為抗生素。在一些實施例中，額外治療化合物為抗結核治療劑。在一些實施例中，額外治療化合物選自由以下組成之群：異菸肼、乙胺丁醇、利福平、康黴素、卷麴黴素、利奈唑胺及鏈黴素。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種額外治療劑。此類一或多種額外治療劑之實例為抗結核劑，其包括但不限於阿米卡星、胺基水楊酸、卷麴黴素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異菸醯胺、異菸肼、康黴素、吡𠯤甲醯胺、利福黴素(諸如利福平、利福噴丁(rifapentine)及利福布汀(rifabutin))、鏈黴素、克拉黴素、阿奇黴素(azithromycin)、㗁唑啶酮及氟喹諾酮(fluoroquinolone) (諸如氧氟沙星、環丙沙星、莫西沙星及加替沙星)。此類化學療法係由治療醫師使用較佳藥物組合之判斷來確定。用於治療非耐藥性結核分枝桿菌感染之「一線」化學治療劑包括異菸肼、利福平、乙胺丁醇、鏈黴素及吡𠯤甲醯胺。用於治療對一或多種「一線」藥物表現出耐藥性之結核分枝桿菌感染的「二線」化學治療劑包括氧氟沙星、環丙沙星、乙硫異菸醯胺、胺基水楊酸、環絲胺酸、阿米卡星、康黴素及卷麴黴素。除前述以外，存在許多自臨床研究中出現的新的抗結核治療劑，其亦可作為一或多種額外治療劑與式I、IA或IB化合物組合使用，包括但不限於TMC-207、OPC-67683、PA-824、LL-3858及SQ-109。
因此，可與式I、IA或IB化合物組合之其他抗生素為例如利福平；異菸肼；吡𠯤甲醯胺；阿米卡星；乙硫異菸醯胺；莫西沙星；乙胺丁醇；鏈黴素；對胺基水楊酸；環絲胺酸；卷麴黴素；康黴素；硫乙醯唑；喹啉酮/氟喹諾酮，諸如氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星(sparfloxacin)；大環內酯(macrolide)，諸如克拉黴素、氯法齊明、阿莫西林與克拉維酸；利福黴素；利福布汀；利福噴丁。
在另一態樣中，一或多種額外治療劑為例如可用於治療哺乳動物之結核病的藥劑、治療性疫苗、抗細菌劑、抗病毒劑；用於治療HIV/AIDS之抗生素及/或藥劑。此類治療劑之實例包括異菸肼(INH)、乙胺丁醇、利福平、吡𠯤甲醯胺、鏈黴素、卷麴黴素、環丙沙星及氯法齊明。
在一個態樣中，一或多種額外治療劑為治療性疫苗。因此，式I、IA或IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與針對分枝桿菌感染之疫苗接種，尤其針對結核分枝桿菌感染之疫苗接種結合投與。現有的針對分枝桿菌感染之疫苗包括卡介苗(BCG)。當前處於開發中的用於治療、預防或改善分枝桿菌感染之疫苗包括：以重組方式表現額外抗原、細胞介素及其他旨在提高功效或安全性之藥劑的經修飾之BCG菌株；表現比BCG更類似於結核分枝桿菌之抗原組合的減毒分枝桿菌；及次單位疫苗。次單位疫苗可以一或多種個別蛋白質抗原，或多種蛋白質抗原(其中任一者可視情況有佐劑)之一或多種融合物的形式投與，或以編碼一或多種個別蛋白質抗原，或編碼多種蛋白質抗原之一或多種融合物之多核苷酸的形式投與，諸如在多核苷酸在表現載體中投與的情況下。次單位疫苗之實例包括但不限於：M72，一種衍生自抗原Mtb32a及Mtb39之融合蛋白；HyVac-1，一種衍生自抗原85b及ESAT-6之融合蛋白；HyVac-4，一種衍生自抗原85b及Tb10.4之融合蛋白；MVA85a，一種表現抗原85a之經修飾之痘瘡病毒Ankara；及Aeras-402，表現衍生自抗原85a、抗原85b及Tb10.4之融合蛋白的腺病毒35。
本文所採用之縮寫包括以下：
ACN = 乙腈；CBZ-Cl=氯甲酸苯甲酯；CDCl
3= 氘化氯仿；DCM = 二氯甲烷；DIAD=重氮二甲酸二異丙酯，DIEA= N,N-二異丙基乙胺；DMF = N,N-二甲基甲醯胺；DMSO = 二甲亞碸；Et = 乙基；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH=乙醇；GFP=綠色螢光蛋白；HATU= (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)，HET=雜環；H
2= 氫氣，HPLC = 高效能液相層析；LC-MS = 液相層析/質譜分析；LiHMDS = 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；Me = 甲基；MeOH = 甲醇；MIC = 最低抑制濃度；MW = 分子量；MS = 質譜分析；Mtb=結核分枝桿菌；Pd-C = 鈀/碳；RT = 室溫；TB=結核病；TEA =三乙胺；TFA = 三氟乙酸；THF = 四氫呋喃；及TBDMS=三級丁基二甲基矽烷基。
用於製造式 (I) 化合物之方法 ：式(I)化合物可根據以下反應方案及實例或其修改，使用易於獲得之起始物質、試劑及習知合成程序來製備。在此等反應中，亦可利用本身為一般熟習此項技術者已知但未更詳細地提及之變化形式。根據以下反應方案及實例，替代合成路徑及類似結構對於熟習有機合成技術者將為顯而易見的。
一些式(I)化合物為具有假不對稱中心之異構體，此類假不對稱中心由緊靠假不對稱中心之星號(*)標記。
實例 中間物 1 
3-(4- 溴苯基 ) 磺醯基 -1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 步驟 A ： 3-(4- 溴苯基 ) 硫基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯將3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，14.8 mmol)添加至4-溴苯硫酚(2.8 g，14.8 mmol)及碳酸鉀(6.14 g，44.4 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至50℃且使其攪拌16小時。冷卻反應混合物且添加乙酸乙酯(80 mL)。用水(3×100 mL)及氯化鈉飽和水溶液(50 mL)洗滌所得混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz) δ 7.58 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 2 H), 4.47 (dd,
J= 8.0, 9.0 Hz, 2 H), 4.12 (tt,
J= 5.0, 7.5 Hz, 1 H), 4.00 (dd,
J= 5.5, 9.0 Hz, 2 H), 1.58 (s, 9 H)。
步驟 B ： 3-(4- 溴苯基 ) 磺醯基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯將過氧單硫酸鉀(20.7 g，33.7 mmol)於水(80 mL)中之溶液緩慢添加至3-(4-溴苯基)硫基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5.8 g，13.5 mmol)於無水甲醇(20 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌16小時。添加亞硫酸鈉飽和水溶液(100 mL)，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.80 - 7.69 (m, 4 H), 4.32 - 4.18 (m, 2 H), 4.06 (br t,
J= 8.8 Hz, 2 H), 4.00 - 3.87 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
步驟 C ： 3-(4- 溴苯基 ) 磺醯基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯在-78℃下在二氮氛圍下將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃中之溶液(1 M，6.91 mL，6.91 mmol)添加至3-(4-溴苯基)磺醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.5 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌混合物中，且使反應混合物攪拌30分鐘。添加碘代甲烷(0.432 mL，6.91 mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度，且使反應混合物攪拌16小時。添加氯化銨飽和水溶液(100 mL)，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 100:0至90:10梯度溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 289.9 [M-CO
2tBu+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.79 - 7.68 (m, 4 H), 4.45 (br d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 3.68 (br d,
J= 8.8 Hz, 2 H), 1.59 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。
步驟 D ： 3-(4- 溴苯基 ) 磺醯基 -1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷在-78℃下在二氮氛圍下將二異丁基氫化鋁於四氫呋喃中之溶液(1 M，10.25 mL，10.25 mmol)緩慢添加至3-(4-溴苯基)磺醯基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.6 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將反應混合物升溫至65℃且使其攪拌10小時。將反應混合物冷卻至-78℃，且將酒石酸鈉鉀飽和水溶液(100 mL)添加至反應混合物中。使所得混合物攪拌1小時且隨後用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 100:0至90:10梯度溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 305.8 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 4 H), 3.72 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 3.21 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H)。
中間物 2 
(5
R)-3-(4-
溴 -3- 氟 - 苯基 )-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑以與實例2中所述之(5
R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑相似之方式製備中間物2。MS:
m/
z= 324.8 [M+H]。
中間物 3 
3-{ 二氟 [4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1,3- 二甲基氮雜環丁烷 步驟 A ： 3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯將1,1'-羰基二咪唑(5.44 g，33.5 mmol)添加至1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(5.0 g，24.9 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之混合物中，且使反應混合物攪拌1.5小時。添加
N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.37 g，34.5 mmol)於乙腈(90 mL)及三乙胺(5.06 mL，36.3 mmol)中之混合物，且使反應混合物攪拌1天。減壓濃縮反應混合物。將水(75 mL)添加至殘餘物中，且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取所得混合物。用檸檬酸水溶液(5%，2×50 mL)、水(2×40 mL)及氯化鈉飽和水溶液(2×40 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 4.12 (br d,
J= 7.2 Hz, 2 H), 4.09 - 3.99 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.64 - 3.57 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H)。
步驟 B ： 3-(4- 溴苯甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯在-78℃下將正丁基鋰(14.7 mL，36.8 mmol)添加至1, 4-二溴苯(8.69 g，36.8 mmol)於四氫呋喃(36 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至-25℃且使其攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃且添加3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(6 g，24.56 mmol)於四氫呋喃(36 mL)中之溶液，且將反應混合物升溫至-25℃且使其攪拌3小時。添加氯化銨飽和水溶液(70 mL)，且用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(2×40 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 94:6溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.67 - 7.61 (m, 2 H), 4.27 - 4.16 (m, 4 H), 4.12 (t,
J= 7.2 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
步驟 C ： 3-(4- 溴苯甲醯基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯在-78℃下在二氮氛圍下將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，4.41 mL，4.41 mmol)添加至3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.9 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌1小時。添加碘甲烷(0.368 mL，5.88 mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2小時。添加氯化銨飽和水溶液(20 mL)，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(2×20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1.44 (s, 9 H), 1.73 (s, 3 H), 3.87 (br d,
J= 8.8 Hz, 2 H), 4.41 (d,
J= 8.8 Hz, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 4 H)。
步驟 D ： 3-[(4- 溴苯基 )( 二氟 ) 甲基 ]-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(2.65 mL，14.4 mmol)添加至3-(4-溴苯甲醯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(510 mg，1.44 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌3天。將反應混合物倒入碳酸氫鈉之低溫飽和水溶液(20 mL)中，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得混合物。用氯化銨飽和水溶液(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 93:7溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz) δ 1.29 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 3.52 (br d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 4.26 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 7.30 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 7.58 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H)。
步驟 E ： 3-[(4- 溴苯基 )( 二氟 ) 甲基 ]-1,3- 二甲基氮雜環丁烷在-78℃下將二異丁基氫化鋁於四氫呋喃中之溶液(1 M，3.40 mL，3.4 mmol)添加至3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(320 mg，0.851 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中。將反應混合物升溫至65℃且使其攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加酒石酸鈉鉀飽和水溶液(20 mL)且使所得混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物，且用氯化鈉飽和水溶液(1×20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 292.0 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz) δ 1.19 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 3 H), 2.99 (br d,
J= 7.6 Hz, 2 H), 3.31 (d,
J= 7.6 Hz, 2 H), 7.13 - 7.16 (m, 2 H), 7.43 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H)。
步驟 F ： 3-{ 二氟 [4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1,3- 二甲基氮雜環丁烷在二氮氛圍下將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (50.4 mg，0.069 mmol)添加至3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-1,3-二甲基氮雜環丁烷(200 mg，0.689 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(210 mg，0.827 mmol)及乙酸鉀(135 mg，1.379 mmol)於經脫氧之1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至100℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 338.1 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 1.29 (s, 3 H), 1.36 (s, 12 H), 2.41 (s, 3 H), 3.20 (br d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 3.50 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 7.84 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H)。
中間物 4 
[4-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 磺醯基 ) 苯基 ] 
酸 步驟 A ： 3-(4- 溴苯 -1- 磺醯基 ) 氮雜環丁烷將三氟乙酸(3.0 mL，38.9 mmol)添加至3-(4-溴苯基)磺醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(描述於中間物1中) (2.0 g，5.32 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌16小時。緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液以將pH調節至約8，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.76 - 7.68 (m, 4 H), 4.19 - 4.06 (m, 3 H), 3.81 - 3.69 (m, 2 H)。
步驟 B ： 3-(4- 溴苯 -1- 磺醯基 )-1- 甲基氮雜環丁烷將多聚甲醛(2.12 g，23.5 mmol)、乙酸(0.539 mL，9.42 mmol)及硫酸鎂(150 mg)添加至3-(4-溴苯-1-磺醯基)氮雜環丁烷(1.3 g，4.71 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.99 g，14.1 mmol)，且將反應混合物升溫至50℃且使其攪拌16小時。緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)以將pH調節至約7，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至75:25溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 291.9 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 76-7.67 (m, 4H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。
步驟 C ： [4-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 磺醯基 ) 苯基 ] 酸將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (76 mg，0.10 mmol)添加至3-(4-溴苯-1-磺醯基)-1-甲基氮雜環丁烷(300 mg，1.03 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(263 mg，1.03 mmol)及乙酸鉀(203 mg，2.07 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物中。用二氮使反應混合物脫氧。將反應混合物升溫至100℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾，用二氯甲烷(30 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:甲醇- 100:0至50:50溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 255.9 [M+H]。
1H NMR (CD
3OD, 400 MHz) δ 7.87 - 7.71 (m, 2 H), 7.65 - 7.59 (m, 2 H), 4.15 - 4.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.45 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H)。
中間物 5 
1-[(5
R)-3-(4-
溴 -3- 氟苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲胺以與實例4中所述之1-[(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲胺相似之方式製備中間物5。MS:
m/
z= 272.8 [M+H]。
中間物 6 
3-(7- 溴 [1,2,4] 三唑并 [4,3-
a]
吡啶 -3- 基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 步驟 A ： 3-[2-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 肼羰基 ]-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯在0℃下將三乙胺(3.41 mL，24.5 mmol)及氯甲酸乙酯(1.53 mL，15.9 mmol)添加至1-(三級丁氧基羰基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(2.63 g，12.2 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌30分鐘。添加4-溴-2-肼基吡啶(2.3 g，12.23 mmol)，且將反應混合物升溫至10℃且使其攪拌16小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至80:20溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 386.9 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz) δ 8.47 (br s, 1 H), 7.94 (d,
J= 5.5 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.95 - 6.91 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.26 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 3.71 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H)。
步驟 B ： 3-(7- 溴 [1,2,4] 三唑并 [4,3-
a]
吡啶 -3- 基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯在0℃下將六氯乙烷(4.09 g，17.29 mmol)添加至3-[2-(4-溴吡啶-2-基)肼羰基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.7 g，8.64 mmol)、三苯膦(4.53 g，17.3 mmol)及三乙胺(4.82 mL，34.6 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至10℃且使其攪拌2小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至100:0溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 368.6 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.40 (d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.32 (br d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 4.43 (br d,
J= 8.8 Hz, 2 H), 4.09 (br s, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。
實例 1 
4-[2,6- 二氟 -4-[(5
R)-5-(
三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 - 噻烷 1,1- 二氧化物 步驟 A ： 4- 溴 -3,5- 二氟 - 苯甲醛肟在環境溫度下用惰性氮氣氛圍吹掃且維持1 L 3頸圓底燒瓶，且裝入乙醇(250 mL)、水(250 mL)及4-溴-3,5-二氟苯甲醛(52 g，235 mmol)。逐份添加羥胺鹽酸鹽(24.5 g，353 mmol)，且使反應混合物攪拌12小時。用水(1L)稀釋反應混合物且使其攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體且減壓乾燥，得到標題化合物。
步驟 B ： 4- 溴 -3,5- 二氟 -
N-
羥基 - 亞胺苄基氯在0℃下用惰性氮氣氛圍吹掃且維持2 L 3頸圓底燒瓶。將DMF (750 mL)、4-溴-3,5-二氟-苯甲醛肟(48 g，203 mmol)及
N-氯丁二醯亞胺(40.7 g，305 mmol)依序添加至燒瓶中。使反應混合物升溫至環境溫度，且隨後攪拌反應混合物4小時。用水(1.5 L)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×1 L)萃取所得混合物。用水(2×1 L)及氯化鈉飽和水溶液(3×1 L)洗滌所得混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟 C ： [(5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟 - 苯基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲醇在0℃下用惰性氮氣氛圍吹掃且維持2 L 3頸圓底燒瓶。將氯仿(750 mL)、丙-2-烯-1-醇(10.4 g，179 mmol)及二乙基鋅(214 mL，214 mmol)於氯仿(750 mL)中之溶液依序添加至燒瓶中，且使反應混合物攪拌10分鐘。添加L-(+)-酒石酸二異丙酯(8.3 g，35 mmol)，且使反應混合物攪拌1小時。將4-溴-3,5-二氟-
N-羥基-亞胺苄基氯(48 g，177 mmol)添加至反應混合物中，且使反應混合物攪拌3小時。添加氯化銨飽和水溶液(200 mL)，且用水(500 mL)稀釋所得混合物。用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取所得混合物，且合併有機層。用氯化鈉飽和水溶液(1×1 L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 95:5至83:17梯度溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 291.9 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.58 - 7.49 (m, 2 H), 5.05 (t,
J= 5.6 Hz, 1 H), 4.80 (ddt,
J= 12.0, 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.56 (ddd,
J= 10.9, 4.9, 3.5 Hz, 1 H), 3.56 - 3.42 (m, 1 H), 3.44 - 3.33 (m, 1 H), 3.21 (dd,
J= 17.2, 7.9 Hz, 1 H)。
步驟 D ：甲磺酸 [(5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟 - 苯基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲酯在0℃下將甲磺醯氯(1.73 mL，22.3 mmol)添加至[(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲醇(5 g，17 mmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(7.47 mL，42.8 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2小時。添加水(50 mL)，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(200 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 371.8 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.55 (d,
J= 7.6 Hz, 2 H), 5.16 - 5.00 (m, 1 H), 4.43 - 4.26 (m, 2 H), 3.56 (dd,
J= 11.2, 17.5 Hz, 1 H), 3.30 - 3.17 (m, 4 H)。
步驟 E ： (5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-3-(4- 溴 -3,5- 二氟 - 苯基 )-4,5- 二氫異㗁唑在環境溫度下將疊氮化鈉(1.63 g，25.1 mmol)添加至甲磺酸[(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲酯(6.2 g，16.8 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌15小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)中，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×50 mL)及氯化鈉飽和水溶液(2×100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 317.0 [M+H]。
步驟 F ： (5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟 - 苯基 )-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑在環境溫度下將雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(8.5 mL，84 mmol)添加至(5
R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑(5.3 g，16.7 mmol)於無水1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至100℃且使其攪拌12小時。冷卻反應混合物且減壓濃縮。藉由矽膠層析，用石油醚:乙酸乙酯- 100:0至40:60梯度溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 344.9 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 500 MHz) δ 8.20 - 8.12 (m, 1 H), 7.75 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.50 (m, 2 H), 5.31 - 5.17 (m, 1 H), 4.74 - 4.60 (m, 2 H), 3.61 (dd,
J= 10.9, 17.5 Hz, 1 H), 3.34 - 3.27 (m, 1 H)。
步驟 G ： 4-[2,6- 二氟 -4-[(5R)-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ] 苯基 ]-1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 醇在-78℃下在二氮氛圍下將異丙基氯化鎂鋰於四氫呋喃中之溶液(1.3 M，53.8 mL，69.9 mmol)逐滴添加至(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(16 g，46.6 mmol)及1,1-二氧噻烷-4-酮(7.60 g，51.3 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至環境溫度且使其攪拌2小時。添加氯化銨飽和水溶液(300 mL)，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至0:100溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 395.1 [M-H
2O+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.13 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.73 (d,
J= 1.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.26 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 5.25 - 5.17 (m, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 2 H), 3.57 (dd,
J= 11.0, 17.6 Hz, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 3.04 (br d,
J= 11.7 Hz, 2 H), 2.61 (br t,
J= 13.3 Hz, 2 H), 2.34 (br d,
J= 12.9 Hz, 2 H)。
步驟 H ： 4-[2,6- 二氟 -4-[(5
R)-5-(
三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ] 苯基 ]-4- 氟 - 噻烷 1,1- 二氧化物在0℃下將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(3.86 mL，21.0 mmol)添加至4-[2,6-二氟-4-[(5
R)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基]苯基]-1,1-二側氧基-噻烷-4-醇(6.4 g，14 mmol)於二氯甲烷(850 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌2小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)，且減壓濃縮所得混合物以移除二氯甲烷。過濾所得混合物，且收集沈澱物。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含10 mM碳酸銨之水- 20:80至50:50溶離來純化沈澱物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 415.0 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.41 (d,
J= 13.0 Hz, 2 H), 5.25 - 5.21 (m, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 2 H), 3.59 - 3.55 (m, 1 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 3.27 - 3.19 (m, 3 H), 2.81 - 2.66 (m, 4 H)。
實例2
N -[[(5
R)-3-[3,5-
二氟 -4-(4- 氟 -1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 基 ) 苯基 ]-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯 步驟 A ： 4-[4-[(5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 醇在-78℃下在二氮氛圍下向(5
R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑(描述於實例1中) (1160 mg，3.66 mmol)及1,1-二氧噻烷-4-酮(542 mg，3.66 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加異丙基氯化鎂鋰於四氫呋喃中之溶液(1.3 M，4.22 mL，5.49 mmol)，且使反應混合物攪拌1小時。將反應混合物升溫至環境溫度且使其攪拌16小時。添加水(30 mL)，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.37 - 7.33 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 5.00 - 4.94 (m, 1 H), 3.58 - 3.57(m, 1 H), 3.49 - 3.48 (m, 2 H), 3.46 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.18 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H) 2.62 - 2.58 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (m, 2 H)。
步驟 B ： 4-[4-[(5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ]-4- 氟 - 噻烷 1,1- 二氧化物在0℃下將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.072 mL，0.388 mmol)添加至4-[4-[(5
R)-5-(疊氮基甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-1,1-二側氧基-噻烷-4-醇(100 mg，0.259 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。使反應物升溫至環境溫度且使其攪拌3小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)，且用二氯甲烷(3×30 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.48 - 7.45 (m, 2 H), 5.02 - 4.96 (m, 1 H), 3.50 - 3.48 (m, 1 H), 3.47 - 3.45 (m, 2 H), 3.38 - 3.35 (m, 2 H), 3.22 - 3.20 (m, 3 H), 2.68 - 2.65(m, 4 H)。
步驟 C ： [(5
R)-3-[3,5-
二氟 -4-(4- 氟 -1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 基 ) 苯基 ]-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲胺將三苯膦(105 mg，0.402 mmol)添加至4-[4-[(5
R)-5-(疊氮基甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-4-氟-噻烷1,1-二氧化物(130 mg，0.335 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌3小時。冷卻反應混合物且減壓濃縮。用乙酸乙酯:石油醚之混合物(1:1，2×5 mL)洗滌殘餘物，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 4.74 - 4.73 (m, 1 H), 3.47 - 3.37 (m, 4 H), 3.26 - 3.20 (m, 4 H), 2.82 - 2.65 (m, 4 H)。
步驟 D ： N -[[(5
R)-3-[3,5-
二氟 -4-(4- 氟 -1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 基 ) 苯基 ]-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯在0℃下將
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(0.159 mL，0.911 mmol)添加至[(5
R)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二側氧基-噻烷-4-基)苯基]-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲胺(110 mg，0.304 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌10分鐘。添加氯甲酸甲酯(0.026 mL，0.334 mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(3 mL)，且減壓濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含10mM碳酸銨之水- 25:75至55:45溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 421.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.44 - 7.41 (m, 2 H), 4.81 - 4.79 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.46 - 3.42 (m, 3 H), 3.20 - 3.15 (m, 5 H), 2.82 - 2.78 (m, 2 H), 2.72 - 2.66 (m, 2 H)。
實例3
(5
R)-3-[4-[4-(1,3-
二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 磺醯基苯基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 步驟 A ： [2- 氟 -4-[(5R)-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 ] 苯基 ] 酸將乙酸鉀(26.3 g，268 mmol，3.0 equiv)、雙(頻哪醇根基)二硼(45.3 g，178 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(6.52 g，8.92 mmol)添加至(5
R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(中間物2) (29 g，89 mmol)於1,4-二㗁烷(580 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至80℃且使其攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物。將水(500 mL)及二氯甲烷(500 mL)添加至反應混合物中。用氫氧化鈉水溶液(4 M)將所得混合物之pH調節至9至10之pH，且使混合物攪拌3小時。分離各層，藉由添加鹽酸水溶液(6 M)將水層調節至pH 3至4，且過濾混合物。收集沈澱物且減壓乾燥，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
步驟 B ： (5
R)-3-[3-
氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ]-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑將4 Å分子篩(19.0 g)及2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(9.3 g，79 mmol)添加至[2-氟-4-[(5R)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑-3-基]苯基]酸(19 g，65.5 mmol)於甲苯(380 mL)中之溶液中，且將反應混合物升溫至105℃且使其攪拌5小時。冷卻反應混合物且過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 373 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.81 - 7.67 (m, 3 H), 7.33 - 7.24 (m,
J= 7.8 Hz, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 4.69 (t,
J= 4.8 Hz, 2 H), 3.48 (dd,
J= 17.1, 10.7 Hz, 1H), 3.20 (dd,
J= 17.1, 7.2 Hz, 1 H), 1.36 (s, 12 H), 1.25 (d,
J= 7.5 Hz, 1 H)。
步驟 C ： (5
R)-3-[4-[4-(1,3-
二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 磺醯基苯基 ]-3- 氟 - 苯基 ]-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑將氯(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.297 g，0.378 mmol)添加至3-(4-溴苯基)磺醯基-1,3-二甲基-氮雜環丁烷(中間物1，2.3 g，7.56 mmol)、(5
R)-3-[3-氟-4-(4,s4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(3.38 g，9.07 mmol)及磷酸三鉀水溶液(2 M，7.56 mL，15.1 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之攪拌混合物中。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:甲醇- 100:0至90:10溶離來純化殘餘物。合併產物溶離份且減壓濃縮。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含10mM碳酸銨之水- 20:80至50:50溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 470.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.17 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 8.02 - 7.95 (m, 2 H), 7.90 (d,
J= 7.2 Hz, 2 H), 7.78 - 7.71 (m, 2 H), 7.62 (d,
J= 9.6 Hz, 2 H), 5.28 - 5.20 (m, 1 H), 4.74 - 4.65 (m, 2 H), 3.71 - 3.58 (m, 3 H), 3.39 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 (d,
J= 8.4 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H)。
實例4
N -[[(5
R)-3-[4-(1,1-
二側氧基 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-3,5- 二氟 - 苯基 ]-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯 步驟 A ： 1-[(5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲胺將三苯膦(1.01 g，3.85 mmol)添加至(5
R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑(描述於實例1中) (940 mg，2.96 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌4小時。冷卻反應混合物且減壓濃縮。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至0:100，之後二氯甲烷:甲醇- 90:10溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 292.9 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz) δ 7.59 - 7.50 (m, 1 H), 7.26 (t,
J= 3.5 Hz, 3 H), 4.90 - 4.81 (m, 1 H), 3.31 (dd,
J= 11.0, 16.5 Hz, 1 H), 3.13 (dd,
J= 8.0, 16.5 Hz, 1 H), 3.04 (dd,
J= 4.0, 13.5 Hz, 1 H), 2.89 (dd,
J= 6.0, 13.5 Hz, 1 H)。
步驟 B ： {[(5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸甲酯在0℃下將
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(0.893 mL，5.15 mmol)及氯甲酸甲酯(0.160 mL，2.06 mmol)添加至1-[(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲胺(500 mg，1.72 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物中，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)，且用二氯甲烷(2×10 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(20 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 350.9 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.24 (s, 2 H), 4.93 (br s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 - 3.41 (m, 2 H), 3.34 (dd,
J= 10.6, 16.4 Hz, 1 H), 3.09 (br dd,
J= 7.6, 16.0 Hz, 1 H)。
步驟 C ： N -[[(5
R)-3-[4-(1,1-
二側氧基 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-3,5- 二氟 - 苯基 ]-4,5- 二氫異㗁唑 -5- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯將氯(2-二環已基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (33.0 mg，0.046 mmol)添加至{[(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}胺基甲酸甲酯(200 mg，0.458 mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(248 mg，1.83 mmol)及碳酸銫(448 mg，1.38 mmol)於三級戊醇(5 mL)中之混合物中。將反應混合物升溫至120℃且使其攪拌1小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有10 mM碳酸銨之水- 20:80至50:50溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 404.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.35 (s, 3 H), 4.74 (br dd,
J= 6.8, 11.2 Hz, 1 H), 3.56 (br s, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.40 (dd,
J= 10.6, 17.2 Hz, 1 H), 3.23 (br s, 4 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H)。
實例5
4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-1λ
6-
硫代嗎啉 -1,1- 二酮將硫代嗎啉1,1-二氧化物(126 g，933 mmol)、甲磺酸[(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (22.1 g，23.3 mmol及碳酸銫(228 g，699 mmol)添加至(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(描述於實例1中) (16 g，46.6 mmol)及1,1-二氧噻烷-4-酮(80.0 g，233 mmol)於三級戊醇(2.40 L)中之溶液中。將反應混合物升溫至120℃且使其攪拌18小時。冷卻反應混合物且倒入水(2.0 L)中，且用乙酸乙酯(2×2.0 L)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(1×1.0 L)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含0.2%甲酸之水-22:78至52:48溶離來純化殘餘物。合併產物溶離份且減壓濃縮。藉由對掌性超臨界流體層析，使用Chiralpak AD管柱且用55%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)在CO
2中溶離來拆分殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 398.0 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.30 - 7.34 (d,
J= 16.0 Hz, 2 H), 5.16 - 5.20 (m, 1 H), 4.63 - 4.65(m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 6 H), 3.22 - 3.33 (m, 6 H)。
實例6
4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1λ
6-
噻烷 -1- 酮 步驟 A ： 4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 ) 噻烷 -4- 醇在-78℃下在二氮氛圍下將異丙基氯化鎂鋰於四氫呋喃中之溶液(1.3 M，31.9 mL，41.5 mmol)添加至(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(描述於實例1中) (9.5 g，27.7 mmol)及二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(3.54 g，30.5 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之混合物中，且使反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至環境溫度且使其攪拌16小時。添加氯化銨飽和水溶液(100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(1×100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:乙酸乙酯- 100:0至95:5溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 403.1 [M+Na]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.75 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.70 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 2 H), 5.25 - 5.13 (m, 1 H), 4.70 (dd,
J= 1.6, 4.0 Hz, 2 H), 3.47 - 3.15 (m, 4 H), 2.68 (t,
J= 6.4 Hz, 1 H), 2.53 - 2.34 (m, 4 H), 2.32 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 (br d,
J= 15.6 Hz, 2 H)。
步驟 B ： 1-({(5
R)-3-[3,5-
二氟 -4-(4- 氟噻烷 -4- 基 ) 苯基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 } 甲基 )-1
H-1,2,3-
三唑在0℃下將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(4.07 mL，22.1 mmol)添加至4-(2,6-二氟-4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)噻烷-4-醇(4.2 g，11.04 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)，且減壓濃縮所得混合物。過濾殘餘物且用水(20 mL)洗滌沈澱物。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:乙酸乙酯- 97:3至95:5溶離來純化沈澱物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 363.1 [M-F]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.82 - 7.64 (m, 2 H), 7.08 (d,
J= 10.2 Hz, 2 H), 5.27 - 5.15 (m, 1 H), 4.76 - 4.61 (m, 2 H), 3.42 (dd,
J= 11.2, 17.2 Hz, 1 H), 3.28 - 3.10 (m, 3 H), 2.62 - 2.25 (m, 6 H)。
步驟 C ： 4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-4- 氟 -1- 亞胺基 -1λ
6-
噻烷 -1- 酮將(二(乙醯氧)碘基)苯(5.47 g，17.0 mmol)及胺基甲酸銨(2.12 g，27.2 mmol)添加至1-({(5
R)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟噻烷-4-基)苯基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1
H-1,2,3-三唑(2.6 g，6.80 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中，使反應混合物攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物且過濾殘餘物。用水(50 mL)洗滌沈澱物且減壓乾燥，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 414.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.17 - 8.08 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.39 (dd,
J= 2.2, 11.2 Hz, 2 H), 5.35 - 5.11 (m, 1 H), 4.76 - 4.46 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 3.77 - 3.72 (m, 1 H), 3.71 - 3.35 (m, 2 H), 3.30 - 3.00 (m, 4 H), 2.89 - 2.60 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H)。
步驟 D ： 4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1λ
6-
噻烷 -1- 酮在0℃下在二氮氛圍下將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，0.580 g，14.5 mmol)添加至4-(2,6-二氟-4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-4-氟-1-亞胺基-1λ
6-噻烷-1-酮(2.0 g，4.8 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌20分鐘。添加碘甲烷(0.904 mL，14.51 mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3小時。添加氯化銨飽和水溶液(50 mL)，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(1×50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有10 mM碳酸銨之水- 20:80至50:50溶離來純化殘餘物。合併產物溶離份且減壓濃縮。藉由對掌性超臨界流體層析，使用Chiralpak AD管柱且用55%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)在CO
2中溶離來進一步分離殘餘物，得到標題化合物(第二溶離異構體)及其異構體(第一溶離異構體)。MS:
m/
z= 428.2 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.16 - 8.09 (m, 1 H), 7.72 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.38 (d,
J= 10.6 Hz, 2 H), 5.28 - 5.15 (m, 1 H), 4.72 - 4.58 (m, 2 H), 3.57 (dd,
J= 11.2, 17.6 Hz, 1 H), 3.43 - 3.34 (m, 2 H), 3.43 - 3.33 (m, 1 H), 3.30 - 3.19 (m, 3 H), 2.79 - 2.53 (m, 6 H), 2.79 - 2.53 (m, 1 H), 2.06 (s, 1 H)。
實例7
4-(2,6- 二氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1λ
6-
噻烷 -1- 酮如實例6，步驟D中所述，在對掌性超臨界流體層析之後，得到第一溶離異構體。MS:
m/
z= 428.2 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.12 (d,
J= 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.39 (d,
J= 10.6 Hz, 2 H), 5.30 - 5.14 (m, 1 H), 4.72 - 4.57 (m, 2 H), 3.57 (dd,
J= 11.2, 17.2 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 4 H), 3.23 - 3.07 (m, 2 H), 2.82 - 2.58 (m, 6 H)。
實例8
{[(5
R)-3-{3,5-
二氟 -4-[4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1- 側氧基 -1λ
6-
噻烷 -4- 基 ] 苯基 }-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸甲酯 步驟 A ： 4-{4-[(5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟苯基 } 噻烷 -4- 醇在-78℃下在二氮氛圍下將異丙基氯化鎂鋰於四氫呋喃中之溶液(1.3 M，6.55 mL，8.51 mmol)添加至(5
R)-5-(疊氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氫異㗁唑(描述於實例1中) (1.8 g，5.68 mmol)及二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮(1.055 g，9.08 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，且添加氯化銨飽和水溶液。用二氯甲烷(2×100 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(1×100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至80:20溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 355.0 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.23 - 7.16 (m, 2 H), 4.99 - 4.93 (m, 1 H), 3.58 (dd,
J= 4.3, 13.2 Hz, 1 H), 3.47 - 3.25 (m, 4 H), 3.16 (dd,
J= 7.0, 16.8 Hz, 1 H), 2.72 (t,
J= 6.8 Hz, 1 H), 2.52 - 2.39 (m, 4 H), 2.29 (br d,
J= 12.8 Hz, 2 H)。
步驟 B ： (5
R)-3-(4-
溴 -3,5- 二氟 - 苯基 )-5-( 三唑 -1- 基甲基 )-4,5- 二氫異㗁唑在0℃下將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(1.56 mL，8.47 mmol)添加至4-{4-[(5
R)-5-(疊氮基甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}噻烷-4-醇(1.5 g，4.23 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌4小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得混合物。減壓濃縮合併之有機層，藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至50:50溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.42 (d,
J= 11.2 Hz, 2 H), 4.98 (tdd,
J= 3.5, 7.1, 13.2 Hz, 1 H), 3.65 - 3.39 (m, 3 H), 3.20 (dd,
J= 7.0, 17.6 Hz, 1 H), 3.00 (br t,
J= 12.7 Hz, 2 H), 2.57 (br d,
J= 14.4 Hz, 2 H), 2.46 - 2.38 (m, 3 H), 2.46 - 2.24 (m, 1 H)。
步驟 C ： 4-{4-[(5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟苯基 }-4- 氟 -1- 亞胺基 -1λ
6-
噻烷 -1- 酮將(二(乙醯氧)碘基)苯(1.81 g，5.61 mmol)及胺基甲酸銨(701 mg，8.98 mmol)添加至(5
R)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(800 mg，2.25 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中。使反應混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，且添加碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得混合物，且減壓濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.45 (dd,
J= 1.5, 11.2 Hz, 2 H), 4.99 (dt,
J= 6.6, 10.4 Hz, 1 H), 4.08 - 3.71 (m, 1 H), 3.68 - 3.57 (m, 1 H), 3.55 - 3.43 (m, 2 H), 3.32 - 3.16 (m, 3 H), 3.15 - 2.96 (m, 2 H), 2.87 - 2.63 (m, 2 H), 2.55 (br d,
J= 5.6 Hz, 2 H)。
步驟 D ： 4-{4-[(5
R)-5-(
疊氮基甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟苯基 }-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1λ
6-
噻烷 -1- 酮在0℃下在二氮氛圍下將氫化鈉(於油中之60%分散液，279 mg，6.97 mmol)添加至4-{4-[(5
R)-5-(疊氮基甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-亞胺基-1λ
6-噻烷-1-酮(900 mg，2.32 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌2分鐘。添加碘甲烷(0.436 mL，6.97 mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。添加氯化銨飽和水溶液(10 mL)，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用氯化鈉飽和水溶液(1×10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。MS:
m/
z= 402.0 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 7.46 (br dd,
J= 6.5, 11.0 Hz, 2 H), 5.08 - 4.93 (m, 1 H), 3.62 (br dd,
J= 3.0, 13.5 Hz, 1 H), 3.55 - 3.46 (m, 2 H), 3.34 - 3.26 (m, 2 H), 3.22 (ddd,
J= 2.7, 7.1, 17.5 Hz, 2 H), 2.79 - 2.73 (m, 1 H), 2.69 (d,
J= 18.5 Hz, 3 H), 2.64 - 2.55 (m, 2 H), 0.90 - 0.59 (m, 2 H)。
步驟 E ： 4-{4-[(5
R)-5-(
胺甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-2,6- 二氟苯基 }-4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1λ
6-
噻烷 -1- 酮將三苯膦(737 mg，2.81 mmol)及水(0.422 mL，23.4 mmol)添加至4-{4-[(5
R)-5-(疊氮基甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1λ
6-噻烷-1-酮(940 mg，2.34 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中。將反應混合物升溫至70℃且攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物且用乙酸乙酯及石油醚(1:1，4×20 mL)洗滌殘餘物，得到呈足夠純度之標題化合物，供用於下一步驟。
1H NMR (DMSO-
d 6, 500 MHz) δ 7.40 (dd,
J= 6.4, 10.5 Hz, 2 H), 4.81 - 4.64 (m, 1 H), 3.38 - 3.35 (m, 2 H), 3.31 - 3.25 (m, 3 H), 3.25 - 3.18 (m, 2 H), 2.75 - 2.68 (m, 4 H), 2.66 (s, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 2 H)。
步驟 F ： {[(5
R)-3-{3,5-
二氟 -4-[4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1- 側氧基 -1λ
6-
噻烷 -4- 基 ] 苯基 }-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸甲酯在0℃下將
N-乙基-
N-異丙基丙-2-胺(0.461 mL，2.64 mmol)添加至4-{4-[(5
R)-5-(胺甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1λ
6-噻烷-1-酮(330 mg，0.879 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌10分鐘。添加氯甲酸甲酯(0.082 mL，1.06 mmol)，且將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(2 mL)，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有10 mM碳酸銨之水- 22:78至52:48溶離來純化殘餘物。合併產物溶離份且減壓濃縮。藉由對掌性超臨界流體層析，使用Chiralpak AD管柱且用30%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)在CO
2中溶離來進一步分離殘餘物，得到標題化合物(第二溶離異構體)及其異構體(第一溶離異構體)。MS:
m/
z= 434.2 [M+H]。
1H NMR (CD
3CN, 500 MHz) δ 7.30 (br d,
J= 11.0 Hz, 2 H), 5.77 (br s, 1 H), 4.90 - 4.80 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.43 - 3.30 (m, 3 H), 3.29 - 3.22 (m, 2 H), 3.19 - 3.05 (m, 3 H), 2.93 - 2.77 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.67 - 2.57 (m, 2 H)。
實例9
{[(5
R)-3-{3,5-
二氟 -4-[4- 氟 -1-( 甲基亞胺基 )-1- 側氧基 -1λ
6-
噻烷 -4- 基 ] 苯基 }-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸甲酯如實例8，步驟F中所述，在對掌性超臨界流體層析之後，得到第二溶離異構體。MS:
m/
z= 434.2 [M+H]。
1H NMR (CD
3CN, 500 MHz) δ 7.29 (d,
J= 11.0 Hz, 2 H), 5.75 (br s, 1 H), 4.84 (tdd,
J= 5.4, 7.3, 11.0 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.35 - 3.28 (m, 4 H), 3.27 - 3.20 (m, 2 H), 3.08 (dd,
J= 7.3, 17.0 Hz, 1 H), 2.82 - 2.66 (m, 5 H), 2.59 - 2.51 (m, 2 H)。
實例10
1-{[(5
R)-3-{4'-[(1,3-
二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 二氟 ) 甲基 ]-2- 氟 [1,1'- 聯苯 ]-4- 基 }-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 }-1
H-1,2,3-
三唑將磷酸三鉀(181 mg，0.854 mmol)、水(1.0 mL)及氯(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (11.2 mg，0.014 mmol)添加至(5
R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(中間物2) (93 mg，0.285 mmol)及3-{二氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基}-1,3-二甲基氮雜環丁烷(中間物3) (160 mg，0.285 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中，用二氮使反應混合物脫氧。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有10 mM碳酸銨之水- 37:63至67:33溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 456.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 1.25 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.02 (br d,
J= 7.2 Hz, 2 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 2 H), 3.63 (dd,
J= 17.4, 11.2 Hz, 1 H), 4.58 - 4.73 (m, 2 H), 5.20 (td,
J= 11.1, 6.4 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 4 H), 7.63 - 7.74 (m, 4 H), 8.15 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H)。
實例11
N -({(5
R)-3-[2-
氟 -4'-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 磺醯基 )[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 } 甲基 ) 甲磺醯胺 步驟 A ： N -{[(5
R)-3-(4-
溴 -3- 氟苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 ] 甲基 } 甲磺醯胺在0℃下將甲磺醯氯(0.15 mL，1.92 mmol)添加至1-[(5
R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲胺(中間物5) (500 mg，1.83 mmol)及
N,N-二異丙基乙胺(0.640 mL，3.66 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，且使反應混合物攪拌2小時。將反應混合物升溫至環境溫度且用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)及鹽酸水溶液(1 M，30 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之石油醚:乙酸乙酯- 100:0至45:5 5溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 350.9 [M+H]。
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 7.60 (dd,
J= 7.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd,
J= 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.29 (d,
J= 8.4 Hz, 1 H), 5.01 - 4.92 (m, 1 H), 4.76 (br t,
J= 6.0 Hz, 1 H), 3.53 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.26 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H)。
步驟 B ： N -({(5
R)-3-[2-
氟 -4'-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 磺醯基 )[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -5- 基 } 甲基 ) 甲磺醯胺將[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (10.3 mg，0.014 mmol)添加至[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)苯基]酸(中間物4) (180 mg，0.141 mmol)、
N-{[(5
R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}甲磺醯胺(74.3 mg，0.212 mmol)及磷酸三鉀(299 mg，1.41 mmol)於四氫呋喃(3 mL)及水(0.117 mL)中之混合物中，且將反應混合物用二氮脫氧。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:甲醇- 100:0至90:10溶離來純化殘餘物。合併產物溶離份且減壓濃縮。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有0.1%三氟乙酸之水- 20:80至40:60溶離來進一步純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 481.9 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 500 MHz) δ 8.09 (d,
J= 8.5 Hz, 2 H), 7.96 (d,
J= 7.5 Hz, 2 H), 7.75 (t,
J= 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.36 (t,
J= 6.5 Hz, 1 H), 4.92 - 4.85 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.40 (br s, 4 H), 3.57 (br dd,
J= 10.5, 17 Hz, 1 H), 3.31 - 3.27 (m, 1 H), 3.23 - 3.18 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 3 H), 2.89 (s, 3 H)。
實例12
7-(2- 氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-3-(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )[1,2,4] 三唑并 [4,3-
a]
吡啶 步驟 A ： 3-[7-(2- 氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )[1,2,4] 三唑并 [4,3-
a]
吡啶 -3- 基 ]-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯將氯(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (10.7 mg，0.014 mmol)添加至3-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶-3-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(中間物6) (100 mg，0.272 smmol)、(5
R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑(中間物2) (122 mg，0.327 mmol)及磷酸三鉀水溶液(2 M，0.272 mL，0.545 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之混合物中，且將反應混合物用二氮脫氧。將反應混合物升溫至70℃且使其攪拌2小時。冷卻反應混合物，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析，用一定梯度之二氯甲烷:甲醇- 100:0至90:10溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 533.2 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 400 MHz) δ 8.38 (d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.67 - 7.56 (m, 2 H), 7.20 (br d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 5.22 (br dd,
J= 4.8, 10.4 Hz, 1 H), 4.75 - 4.61 (m, 2 H), 4.48 (br d,
J= 7.2 Hz, 2 H), 4.11 (br s, 2 H), 3.64 (dd,
J= 11.2, 17.2 Hz, 1 H), 3.37 (br s, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.37 (s, 9 H)。
步驟 B ： 7-(2- 氟 -4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 } 苯基 )-3-(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )[1,2,4] 三唑并 [4,3-
a]
吡啶在15℃下向含有3-[7-(2-氟-4-{(5
R)-5-[(1
H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶-3-基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.225 mmol)之容器中添加鹽酸於甲醇中之溶液(3 M，2 mL)，且使反應混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC，用一定梯度之乙腈:含有0.04%氫氧化銨及10 mM碳酸銨之水- 10:90至40:60溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS:
m/
z= 433.1 [M+H]。
1H NMR (DMSO-
d 6, 500 MHz) δ 8.61 (d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 8.13 (d,
J= 1.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (t,
J= 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (d,
J= 0.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.52 (m, 2 H), 7.17 (br d,
J= 7.2 Hz, 1 H), 5.25 - 5.14 (m, 1 H), 4.72 - 4.58 (m, 2 H), 4.00 (d,
J= 8.0 Hz, 2 H), 3.67 (d,
J= 8.0 Hz, 2 H), 3.64 - 3.56 (m, 1 H), 3.35 - 3.33 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H)。
使用以上實例中所述之方法，取代適當的反應物及/或試劑製得以下化合物。
| 實例 | 結構 | 名稱 | MS (M+H +) |
| 13 |  | [(5 R)-3-[3-氟-4-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基苯基]苯基]-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲醇 | 404.9 |
| 14 |  | N-[[(5 R)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基苯基]-3-氟-苯基]-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲基]胺基甲酸甲酯 | 476.2 |
| 15 |  | (5 R)-3-[4-[4-[二氟-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)甲基]苯基]-3-氟-苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑 | 460.2 |
| 16 |  | (5 R)-3-[3,5-二氟-4-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氫異㗁唑 | 396.2 |
| 17 |  | N-[[(5 R)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基苯基]-3-氟-苯基]-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲基]胺基甲酸環丙酯 | 502.3 |
| 18 |  | N-[[(5 R)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)磺醯基苯基]-3-氟-苯基]-4,5-二氫異㗁唑-5-基]甲基]乙醯胺 | 460.2 |
| 19 |  | N-({(5 R)-3-[2-氟-4'-(甲磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)甲磺醯胺 | 427.1 |
| 20 |  | 胺基甲酸{(5 R)-3-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲酯 | 341.0 |
| 21 |  | {(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲醇 | 419.4 |
| 22 |  | 1-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2,6-二氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 488.5 |
| 23 |  | 1-({(5 R)-3-[2-氟-4'-(3-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 456.1 |
| 24 |  | 5-(2,6-二氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-2-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)吡啶 | 489.2 |
| 25 |  | 1-{[(5 R)-3-{2-氟-4'-[3-(氟甲基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基][1,1'-聯苯]-4-基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}-1 H-1,2,3-三唑 | 488.1 |
| 26 |  | 1-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2,3-二氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 488.2 |
| 27 |  | N-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺 | 500.2 |
| 28 |  | N-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺 | 512.1 |
| 29 |  | N-{[(5 R)-3-{3,5-二氟-4-[4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-側氧基-1λ 6-噻烷-4-基]苯基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}乙醯胺 | 418.1 |
| 30 |  | N-{[(5 R)-3-{3,5-二氟-4-[4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-側氧基-1λ 6-噻烷-4-基]苯基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}乙醯胺 | 418.1 |
| 31 |  | 4-(2,6-二氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-1-(甲基亞胺基)-1λ 6-硫代嗎啉-1-酮 | 411.2 |
| 32 |  | 1-({(5 R)-3-[2-氟-4'-(1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 456.1 |
| 33 |  | N-({(5 R)-3-[2,6-二氟-4'-(1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)甲磺醯胺 | 500.1 |
| 34 |  | 1-{[(5 R)-3-{2,6-二氟-4'-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基][1,1'-聯苯]-4-基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲基}-1 H-1,2,3-三唑 | 426.1 |
| 35 |  | [(5 R)-3-{2-氟-4'-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基][1,1'-聯苯]-4-基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基]甲醇 | 357.2 |
| 36 |  | 1-({(5 R)-3-[2,6-二氟-4'-(1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 474.1 |
| 37 |  | 3-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(2-氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | 419.1 |
| 38 |  | 4-(2,6-二氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-4-氟-1-亞胺基-1λ 6-噻烷-1-酮 | 414.0 |
| 39 |  | 4-(2,6-二氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-4-氟-1-亞胺基-1λ 6-噻烷-1-酮 | 414.0 |
| 40 |  | 4-{2,6-二氟-4-[(5 R)-5-{[4-(羥甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]苯基}-4-氟-1λ 6-噻烷-1,1-二酮 | 445.0 |
| 41 |  | {(5 R)-3-[2,6-二氟-4'-(1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲醇 | 423.0 |
| 42 |  | {(5 R)-3-[2-氟-4'-(3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲醇 | 423.4 |
| 43 |  | 1-({(5 R)-3-[4'-(3-乙基-1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 484.5 |
| 44 |  | 1-({(5 R)-3-[2-氟-4'-(3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 474.5 |
| 45 |  | 1-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基吡咯啶-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)-1 H-1,2,3-三唑 | 484.2 |
| 46 |  | 3-(2'-氟-4'-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}[1,1'-聯苯]-4-磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈 | 467.1 |
| 47 |  | 4-{2,6-二氟-4-[(5 R)-5-(羥甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]苯基}-4-氟-1λ 6-噻烷-1,1-二酮 | 364.0 |
| 48 |  | 4-氟-4-(2-氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-1λ 6-噻烷-1,1-二酮 | 397.0 |
| 49 |  | N-({(5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)環丙烷甲醯胺 | 486.2 |
| 50 |  | ({(5 R)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二側氧基-1λ 6-噻烷-4-基)苯基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)胺基甲酸環丙酯 | 447.1 |
| 51 |  | 3-(3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-7-(2-氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | 451.0 |
| 52 |  | 3-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)-7-(2-氟-4-{(5 R)-5-[(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶 | 437.2 |
| 53 |  | N-({(5 R)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二側氧基-1λ 6-噻烷-4-基)苯基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)甲磺醯胺 | 441.1 |
| 54 |  | 4-(2,6-二氟-4-{(5 R)-5-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基}苯基)-4-氟-1λ 6-噻烷-1,1-二酮 | 429.0 |
| 55 |  | ({(5 R)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二側氧基-1λ 6-噻烷-4-基)苯基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-基}甲基)胺基甲酸乙酯 | 435.1 |
| 56 |  | (5 R)-3-[4'-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-磺醯基)-2-氟[1,1'-聯苯]-4-基]-4,5-二氫-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 | 432.0 |
生物學分析
結核分枝桿菌 (
Mtb)
生長分析在pH 6.8下，在兩種活體內相關碳源，亦即葡萄糖及膽固醇上評定對結核分枝桿菌(Mtb)生長之抑制。對於葡萄糖作為碳源，培養基係由補充4 g/L葡萄糖、0.08 g/L NaCl、5 g/L BSA部分V及0.05%泰洛沙泊(tyloxapol)之Middlebrook 7H9培養液組成。對於膽固醇作為碳源，培養基係由補充97 mg/L膽固醇、0.08 g/L NaCl、5 g/L BSA部分V及0.05%泰洛沙泊之Middlebrook 7H9培養液組成。在篩選之前，由表現綠色螢光蛋白之
Mtb(
Mtb-GFP；H37Rv pMSP12::GFP)於補充牛血清白蛋白及泰洛沙泊之Middlebrook 7H9-培養液基質中之相關碳源上進行預先適應生長。將細菌以每孔24 µL體積約2×10
4個活躍生長的細胞分配至384孔微量滴定盤中。微量滴定盤預先分配有0.2 µL化合物、二甲亞碸(陰性對照)或利福平(25 µM；陽性對照)。將細胞暴露於50 μM至0.049 μM之化合物之2倍連續稀釋液。在一些實驗中，以較低濃度測試化合物。在7天生長期後，藉由使用分光光度計量測螢光來評估生長抑制。在陰性對照孔中，細胞在讀數時仍活躍地生長。抑制95%細菌生長所需之測試化合物之最低濃度定義為MITC95。所有研究均在BSL3設施中進行。
粒線體蛋白質合成分析在HepG2細胞中藉由比較氧化性磷酸化酶複合體之兩個次單元，亦即複合體IV之次單元I (COX-I)及複合體II之70 kDa次單元(SDH-A)之含量來評定粒線體蛋白質合成之抑制。COX-I係由粒線體DNA編碼且SDH-A係由細胞核DNA編碼。將HepG2細胞以8,000個細胞/孔接種於96孔膠原蛋白塗佈盤中，且暴露於100 μM至6.25 μM之化合物之2倍連續稀釋液。在使用如由製造商所描述之套組(ab110217 MitoBiogenesis In Cell ELISA Kit, Abcam, Cambridge, MA)評定蛋白質含量之前，將微量滴定盤培育約5個複製週期(4天)。粒線體蛋白質合成之抑制性係以COX-1與SDH-A含量之比率表示。
| 實例 | Mtb Cho MITC95_µM | Mtb Glu MITC95_µM | MPS IC50_µM |
| 1 | 1.2 | 1.2 | 93 |
| 2 | 1.6 | 1.6 | ＞100 |
| 3 | 0.14 | 0.12 | 6.2 |
| 4 | 3.12 | 3.12 | ＞100 |
| 5 | 3.12 | 3.12 | |
| 6 | 1.56 | 1.56 | ＞100 |
| 7 | 2.34 | 2.73 | ＞100 |
| 8 | 3.12 | 3.12 | ＞100 |
| 9 | 2.34 | 2.73 | ＞100 |
| 10 | 0.19 | 0.19 | 22 |
| 11 | 1.17 | 0.975 | ＞100 |
| 12 | 0.78 | 0.78 | ＞100 |
| 13 | 1.2 | 1.0 | 24 |
| 14 | 0.12 | 0.12 | 42 |
| 15 | 0.055 | 0.035 | 4.3 |
| 16 | 0.59 | 0.39 | 5.4 |
| 17 | 0.39 | 0.39 | |
| 18 | 0.39 | 0.39 | 13 |
| 19 | 9.38 | 6.25 | ＞100 |
| 20 | 0.19 | 0.39 | 7.2 |
| 21 | 1.56 | 1.56 | ＞100 |
| 22 | 0.49 | 0.29 | 25 |
| 23 | 0.78 | 1.56 | 16 |
| 24 | 3.12 | 3.12 | 76 |
| 25 | 0.09 | 0.19 | 2.5 |
| 26 | 0.39 | 0.39 | 28 |
| 27 | 0.78 | 0.78 | 37 |
| 28 | 0.78 | 1.56 | 62 |
| 29 | 1.56 | 1.56 | ＞100 |
| 30 | 1.56 | 1.56 | ＞100 |
| 31 | 5.47 | 4.69 | ＞100 |
| 32 | 0.09 | 0.065 | 0.77 |
| 33 | 1.66 | 1.56 | ＞100 |
| 34 | 0.09 | 0.09 | 2.6 |
| 35 | 3.12 | 3.12 | ＞50 |
| 36 | 0.39 | 0.39 | 5.9 |
| 37 | 1.56 | 0.78 | 65 |
| 38 | 1.56 | 0.78 | 44 |
| 39 | 1.56 | 0.78 | ＞100 |
| 40 | 1.56 | 1.56 | ＞100 |
| 41 | 2.34 | 1.56 | ＞100 |
| 42 | 0.78 | 0.78 | 64 |
| 43 | 0.19 | 0.19 | 4.1 |
| 44 | 0.12 | 0.09 | 1.4 |
| 45 | 0.39 | 0.19 | 4.0 |
| 46 | 0.78 | 1.56 | 20 |
| 47 | 6.25 | 6.25 | ＞100 |
| 48 | 6.25 | 6.25 | ＞100 |
| 49 | 0.17 | 0.15 | 51 |
| 50 | 3.12 | 3.12 | ＞100 |
| 51 | 0.09 | 0.09 | 1.4 |
| 52 | 0.78 | 0.78 | 27 |
| 53 | 6.25 | 6.25 | ＞100 |
| 54 | 1.17 | 0.78 | 45 |
| 55 | 3.12 | 3.12 | ＞100 |
| 56 | 6.25 | 13 | ＞100 |
| 利奈唑胺 | 3.14 | 4.58 | 8 |
Claims (24)
- 一種式I化合物或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物， 其中 R 1為-CH 2N(R 2) 2、-CH 2NR 2COR 3、-CH 2NR 2COOR 3、-CH 2NR 2CON(R 2) 2、-CH 2NR 2CONR 2N(R 2) 2、-CH 2NR 2SO 2R 3、- CON(R 2) 2、-C=NOR 3、-CH 2OR 4、-CH 2NR 2R 4、-CH 2R 6或-CH 2OC(O)N(R 2) 2； R 2在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基及C 3-C 6環烷基組成之群，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、4或5員雜環烷基或C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基、該4或5員雜環烷基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、CN、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； R 4為H或5或6員雜環，該5或6員雜環視情況經R 5取代； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 6烷基、該C 3-C 6烯基或該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； R 6為H、C 1-C 6烷基或5員雜環，其中該5員雜環視情況經至多兩個R 7取代； R 7在每次出現時為H、鹵素、側氧基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 6烷基及該C 3-C 6環烷基可視情況經一至四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； E為6員芳基或5或6員雜芳基，該5或6員雜芳基含有1至3個獨立地選自由S、O及N組成之群的雜原子，其中該芳基及該雜芳基視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2NH 2、-CH 2NHCOCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-O-(C 1-C 6)烷基、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基； A為視情況經至多四個R 8取代之雜環，或視情況經至多四個R 8取代之芳基； R 8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、=O、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2、=N(R2)及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、=O、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2取代；及 R 9在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群。
- 如請求項1之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R 1為-CH 2NR 2COR 3、-CH 2OR 4、-CH 2NR 2SO 2R 3、CH 2NR 2COOR 3、-CH 2OC(O)N(R 2) 2、-CH 2N(R 2) 2或-CH 2R 6； R 2為H； R 3為甲基、乙基、雙環[1.1.1]戊烷或環丙基，其中該環丙基未經取代或經甲基取代； R 4為H；及 R 6為。
- 如請求項1之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R 1為-CH 2NR 2COR 3、-CH 2OR 4、CH 2NR 2COOR 3或-CH 2R 6； R 2為H； R 3為甲基或環丙基； R 4為H；及 R 6為。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中E為經一或兩個氟取代基取代之苯基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為：其中R 8表示至多四個視情況存在之環碳取代基，其中R 8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、CN、SO 2CH 3、
。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為：其中R 8表示至多四個視情況存在之環碳取代基，其中R 8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、=O、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、=O、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2取代； R 2在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基及C 3-C 6環烷基組成之群，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、4或5員雜環烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基、4或5員雜環烷基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、CN、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2；及 R 9在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為， 其中R 8表示至多四個視情況存在之環碳取代基，其中R 8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、=O、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、-O-雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、=O、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2取代； R 2在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基及C 3-C 6環烷基組成之群，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2； R 3為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、4或5員雜環烷基或C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 6烷基、該C 2-C 6烯基、該4或5員雜環烷基及該C 3-C 6環烷基可視情況經至多四個取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵基C 1-C 6烷基、CN、-OCH 3、-OH、-NH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2；及 R 9在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為：
； 其中 R 8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、=O、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷基雜環烷基、雜環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、=O、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2取代； R 10係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基組成之群，其中該C 1-C 6烷基及該C 3-C 6環烷基視情況經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、-OCH 3、-OH、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2； R 11係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烷基及C 3-C 6環烷基、-COR 9、-COOR 9、-CON(R 9) 2及-SO 2R 9； R 12在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2、4員雜環及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、4員雜環及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2取代； R 13係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯甲基、-OCF 3、-OCHF 2、-OR 3、-CN、-NO 2、-SR 3、-SF 5、-SCF 3、-SOR 3、-SO 2R 3、-S(=O)(=N)R 2、- N(R 2) 2、-NR 2COR 3、-SO 2N(R 2) 2、-NR 2SO 2R 3、-COOH、-COR 9、- COOR 3、- CON(R 2) 2及-C(R 9) 2N(R 2) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及苯甲基視情況經至多四個甲基、F、-OCH 3、-OH、NH 2、NHCH 3及N(CH 3) 2取代；及 W係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO 2及S(=O)(=NH)；及 且其中---表示雙鍵或單鍵。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R 8為-SO 2R 3且R 3獨立地選自由以下組成之群：H、CH 3、環丙基及其中該
可視情況經至多兩個獨立地選自由甲基、乙基、CN、氟甲基及氟組成之群的取代基取代。
- 如請求項1之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其具有下式：其中R 1為-CH 2NR 2COR 3、-CH 2OR 4、-CH 2NR 2SO 2R 3、CH 2NR 2COOR 3、-CH 2OC(O)N(R 2) 2、CH 2N(R 2) 2或-CH 2R 6； R 2為H； R 3為甲基、乙基、雙環[1.1.1]戊烷或環丙基，其中該環丙基係經甲基取代； R 4為H；及 R 6為：
。
- 如請求項9之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R 1為-CH 2NR 2COR 3，其中 R 2為H；及 R 3為甲基、乙基、雙環[1.1.1]戊烷或環丙基，其中該環丙基係經甲基取代。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為：。
- 如請求項10之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中A為：。
- 一種化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該化合物具有以下結構：
- 如請求項12之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該化合物具有以下結構：。
- 一種化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該化合物具有以下結構：
。
- 如請求項9之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中該化合物具有以下結構：。
- 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物，或其異構體或該化合物或其異構體之醫藥學上可接受之鹽或水合物，或如請求項18之醫藥組合物在製造用於治療細菌感染之藥劑中之用途。
- 如請求項19之用途，其中該細菌感染係由結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis)引起。
- 如請求項19或20之用途，其中該藥劑係用於經口、非經腸或局部投與。
- 如請求項19或20之用途，其中該結核分枝桿菌為耐藥性分支桿菌菌株。
- 如請求項19至22中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含第二治療劑或與第二治療劑組合用於治療結核分枝桿菌。
- 如請求項23之用途，其中該第二治療劑係選自由以下組成之群：乙胺丁醇(ethambutol)、吡𠯤甲醯胺(pyrazinamide)、異菸肼(isoniazid)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、康黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷麴黴素(capreomycin)、鏈黴素(streptomycin)、乙硫異菸醯胺(ethionamide)、丙硫異菸醯胺(prothionamide)、環絲胺酸(cycloserine)、特立齊酮(terididone)、對胺基水楊酸、氯法齊明(clofazimine)、克拉黴素(clarithromycin)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate)、硫乙醯唑(thiacetazone)、美羅培南-克拉維酸(meropenem-clavulanate)及硫利達井(thioridazine)。
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